DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER I. DESCRIPCION DE LA ENFERMEDAD Y CARACTERISTICAS CLINICAS. Distrofia Muscular de Duchenne. Es una miopatía hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, también llamada distrofia muscular pseudohipertrófica, se produce con una incidencia de 30 por cada 100000 varones nacidos vivos. La distrofia está presente al nacer pero se hace manifiesta entre los 3 y 4 años de edad. Se presenta un retraso en la adquisición de la marcha el 50 % de los casos, dificultad para caminar, correr y subir escalas, asimismo son frecuente las caídas y es dificultoso para el afectado el incorporarse del suelo, para lo cual el paciente usa la maniobra de Gowers que se puede ver en la figura 1 (se levanta apoyando las manos sobre los muslos como si trepara sobre sí mismo). Se aprecia una fuerte debilidad en la cintura pelviana y luego en la cintura escapular y músculos dístales de las extremidades, siendo ésta mayor en las piernas que en los brazos. Existe hipotonía e hiporreflexia osteotendínea, los reflejos patelares están abolidos manteniéndose normales los aquilianos hasta muy avanzada la enfermedad. Se observa una marcha con bamboleo de caderas, aumento de base de sustentación e hiperlordosis lumbar ("marcha anadina"), ocasionalmente en punta de pies. Se evidencia también pseudo hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente del vasto lateral del cuadriceps, glúteos y deltoides. El curso es siempre de un deterioro progresivo de la fuerza muscular y postración en silla de ruedas antes de los 13 años. Este deterioro puede adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quirúrgicas que determinen inmovilización o reposo prolongado. Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones, éstas últimas suelen aparecer como consecuencia de las incómodas posiciones que adoptan los afectados frente a los fuertes dolores que sufren. La mayoría de los pacientes fallece hacia los 20 años a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares. En muchos pacientes hay compromiso cardíaco, manifestado principalmente por alteraciones del electrocardiograma y compromiso de músculo liso que se manifiesta por trastornos gastrointestinales como dilatación gástrica aguda y retardo en el vaciamiento gástrico. También se aprecia retardo mental leve no progresivo [1,2,3]. Distrofia Muscular de Becker. Es una forma menos grave de la distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X, producida por defectos alélicos del mismo gen responsable de la Distrofia de Duchenne, aparece en 3 cada 100000 varones nacidos vivos. Este tipo de Distrofia presenta un patrón de debilidad muscular similar a la Distrofia de Duchenne, esto es, debilidad inicial en musculatura proximal de miembros y posterior generalización de la debilidad. La manifestación se puede apreciar entre los 5 y los 15 años de vida, aunque se han encontrado casos en que la enfermedad se presenta entre los 30 y los 40 años. El afectado de Distrofia de Becker puede caminar hasta pasados los 15 años, a diferencia del afectado de Distrofia de Duchenne que se ve postrado a los 12 años. Se observa deficiencia mental en una menor tasa que en la Distrofia de Duchenne e insuficiencia cardiaca.[1.2] II. BASES GENÉTICAS Patrón de herencia Las Distrofias Musculares de Duchenne y Becker (DMD y BMD respectivamente) o también llamadas Distrofias Musculares pseudohipertróficas progresivas del tipo Duchanne y Becker son ambas enfermedades letales recesivas ligadas al sexo, por lo que hay una mayor proporción de hombres afectados que mujeres. Los varones afectados no transmiten el carácter a sus hijos varones, pero tienen hijas portadoras (o pueden ser enfermas si la madre es portadora o enferma). Siguiendo este patrón, los varones enfermos son hijos de 1

madres portadoras en dos tercios de los casos, pero pueden ser enfermos aunque la madre no porte el gen de la enfermedad si el gen de la distrofina muta espontáneamente en el óvulo de la madre, o si lo hace en el desarrollo embrionario temprano del varón lo que ocurre en un tercio de los casos (regla de Haldane). Aunque esta ley se cumple en la mayoría de los casos, se determinó que hay una mayor proporción de mutaciones espontáneas en varones que mujeres enfermas [3,4,5]. Las mujeres por lo general son portadoras (heterocigotas) y no son afectadas, pero pueden trasmitirle el gen afectado a sus futuros hijos causándoles la enfermedad con una probabilidad del 50 %. Para que una mujer sea enferma debe ser homocigoto recesiva para el gen mutado lo que resulta de tener un padre enfermo y una madre enferma o portadora. Edad de aparición Los efectos de la DMD comienzan tempranamente en la niñez, pero generalmente no es pesquisada hasta que un familiar del enfermo detecta algún síntoma evidente como dificultades para caminar, correr o hablar lo que por lo general ocurre aproximadamente a los 3 años de edad, utilizan silla de ruedas desde los 12 y mueren cerca de los 20 años. La debilidad muscular en la BMD es evidenciada mas tardíamente en el desarrollo del paciente desde los 12 hasta los 20 o 30 años ya que es una forma más benigna de la enfermedad y la sobrevivencia frecuentemente alcanza una edad avanzada llegando a la cuarta o quinta década de edad [5 − 8]. Grados de expresividad y penetración La DMD y la BMD son ambas mutaciones del gen de la distrofina que afectan dicho gen en distinto grado provocando distintos niveles de expresividad de distrofia muscular, aunque no se ha encontrado una relación directa entre el grado de la lesión del gen y la severidad de la enfermedad. Esto repercute en fenotipos intermedios que afectan de distinta forma las funciones renales, nerviosas, del músculo esquelético, liso y cardíaco para ambas enfermedades. Por lo general la BMD no afecta al músculo liso ni a la función renal lo que podría explicar el menor grado de letalidad de ésta [1,6]. Citogenética y genes involucrados La DMD y la BMD son resultados de mutaciones en el gen DMD que codifica para la distrofina y que se encuentra en el locus Xp21,2. Aproximadamente dos tercios de las mutaciones en ambas formas son deleciones de uno o varios exones en el gen de la distrofina. Además no se ha encontrado una correlación clara entre la extensión de la deleción y la severidad del desorden [3,4]. En la Figura 2 se observa la posición del gen DMD (para distrofina) en el brazo corto del cromosoma X. En la figura 3 se muestran diferentes deleciones del gen de la distrofina. En la parte superior de la figura se muestran os exones amplificados . 3.−PATOGENESIS. La mutación en el gen de la distrofina provoca una ausencia de la proteína distrofina. Ella forma parte de un gran complejo de proteínas y glucoproteínas sarcolémicas. Si la deleción o duplicación implican un cambio en el marco de lectura se ocasionará una distrofia de Duchenne, mas grave que la distrofia de Becker, que se ocasiona cuando el marco de lectura no cambia y se sintetizan proteínas mas largas o cortas o en menor cantidad.[1,9] La distrofina se une a la F−actina (intracelular) en su N−terminal y al −distroglucano (transmembrana) en su C−terminal. El −distroglucano a su vez se asocia con la −laminina en la matriz extracelular, esta laminina interactúa con proteínas colágenas IV y VI [9]. 2

Otras proteínas se asocian con la distrofina, como por ejemplo el complejo de los sarcoglucanos, la caveolina−3 y la integrina (todos transmembrana). El complejo distrofina−glucoproteína aporta estabilidad al sarcolema, el déficit de alguno de sus componentes, en el caso de las distrofias de Duchenne y Becker la distrofina, ocasiona alteraciones en los demás componentes, como por ejemplo los sarcoglucanos y distroglucanos. La disrupción del complejo distrofina−glucoproteína debilita el sarcolema ocasionando desgarros en la membrana e iniciando una cadena de sucesos que terminan con la necrosis de las fibras musculares, las zonas antes ocupadas por las fibras muertas son rellenadas con tejido conectivo. El proceso recién comentado ocurre repetidamente en el paciente con distrofia, durante toda su vida.[9] 4. INCIDENCIA Y MANEJO Frecuencias Alélicas en distintas poblaciones. La frecuencia alélica de la distrofia muscular de Duchenne y Becker varia en distintas poblaciones siendo en algunas de 1 de cada 10.000 y en otras poblaciones de 3 de cada 3.300 [1,3]. Diagnostico Genético. El diagnóstico genético es posible con técnicas moleculares para al menos el 90% de las mujeres portadoras conocidas, con un mínimo del 95% de precisión. En el 60−70% de las familias en las que la mutación ocurre por delación o duplicación, la presencia o ausencia del defecto puede valorarse directamente con examen de DNA fetal mediante manchas Southern o análisis de reacción en cadena de polimerasa (PCR). En la mayor parte de las familias restantes en las que el defecto aún no se ha definido, los marcadores ligados permiten el diagnostico prenatal [2,9]. Detección de portadores. La identificación del estado de portador o no portador es posible en aproximadamente el 75% de las mujeres emparentadas con un niño afectado mediante el empleo de métodos de DNA y medición sérica de creatincinasa. En el 25% restante la detección de portador puede ser precisa debido a: 1) casos en los que la fase (la asignación de alelos normal y mutante a cada uno de los dos cromosomas X) no puede determinarse; 2) imposibilidad de obtención de muestras de miembros fundamentales de la familia y 3) transmisión del cromosoma X, en la que ha ocurrido recombinación entre los únicos marcadores disponibles [1]. Riesgo de herencia y Consejo genético. Ya que muchos casos de DMD y DMB (en teoría, más de una tercera parte del total) representan nuevas mutaciones génicas y otra tercera parte hijos de mujeres que portan mutaciones genéticas nuevas, no siempre son aplicables los riegos de recurrencia mendelianos simples que se observan en rasgos ligados al X menos graves, como la ceguera al color. En su lugar se combinan las probabilidades teóricas con los antecedentes reproductivos de una mujer para calcular su probabilidad de ser portadora. Considérese la familia en riesgo de distrofia muscular de Duchenne que se muestra en la figura (figura 5) [1]. Existen tres posibles explicaciones para este caso aislado de DMD, cada uno con estimaciones de riesgo notablemente diferentes para la familia [1]: 1.− La alteración de III−1 quizás sea el resultado de una mutación nueva. En este caso, si se ignora la 3

posibilidad de mosaicismo gonadal, ninguno de sus parientes mujeres se hallará en riesgo significativo de ser portadora. 2.− Su madres, II−1, es portadora, pero su alteración se produce por una mutación nueva. En este caso, su hija tiene un riesgo de ½ de ser portadora y su nieta (IV−1) tiene un riesgo de ¼. Sin embargo, ninguna de las otras mujeres emparentadas tendrá riesgo significativo. 3.− Su madre heredo un alelo mutante su madre (I−1), que también era portadora. En este caso, todas las mujeres emparentadas tienen un riesgo de ½ o ¼ de ser portadoras. Puede calcularse que la probabilidad previa de cada una de estas tres posibilidades es 1/3. Esto deriva de los principios mencionados o de la formula de Haldane para calcular la proporción de nuevos genes mutantes. Los riesgos previos para las mujeres de esta familia, que se obtuvieron mediante análisis de Bayes, se muestran en la figura 6. Estas estimaciones del riesgo pueden modificarse en gran medida cuando se dispone para el consejo genético de información adicional derivada de detección de portadores [1]. Si se dispone de una prueba de detección de portadores el resultado puede incluirse para proporcionar estimaciones más exactas del riesgo. Volviendo a la genealogía de la figura 1, supongamos que a la hermana (II−1) del niño afectado se le realiza una prueba de portadores, la determinación de creatincinasa sérica (CK), y se halla que presenta un valor normal CK normal. La experiencia ha mostrado que sólo alrededor de las dos terceras partes de los portadores obligados presentan valores aumentados de CK, y una tercera parte muestra valores normales de CK. La probabilidad final para III−2 puede revisarse ahora [1]: De esta nueva información de la prueba de portadores, el riesgo final de que III−2 sea portadora de DMD es de 1/7, y la probabilidad de que tenga un hijo afectado es de 1/28 (tabla 1). [1] BIBLIOGRAFIA • Thompson, M y otros; Genética en medicina, Editorial Masson, IV edición, 1996. pág 379−386. • Enfermedades Neuromusculares en niños. Dra. Karin Kleinsteuber, Dra. Claudia Castiglio en Revista Médica Clínica las Condes Vol. 14, No 2, Abril 2003. • Guía para el óptimo cuidado de chicos con distrofia muscular duchenne www.distrofia−mexico.org/infoguiadmd01.htm • Guía de curso práctico de genética, Instituto de ciencias biomédicas de la Facultad de Medicina de la U. de Chile. Herencia Particulada, Anexo de Actividad 4. pág 12. • Genes and Disease. National Institutes of Health. Publicación on line, Duchenne muscular dystrophy: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=gnd.section.161 • Muscular Dystrophy, Duchenne Type; DMD: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=310200 • Muscular Dystrophy, Becker Type; BMD: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=300376 • Your Genes, Your Health: http://ygyh.org/dmd/whatisit.htm • Harrison´s Priciples of Internal Medicine. Eugene Braunwald M.D., Anthony S. Fauci M.D., Dennis L. Kasper M.D., Stephen L. Hauser M.D., Dan L. Longo M.D., J. Larry Jameson M.D. McGraw−Hill Professional ;15th edition, 2001 La regla de Haldane predice que un tercio de los casos de una enfermedad letal recesiva ligada al sexo son consecuencia de una nueva mutación [6]. Figura 6 Figura 3 Figura 1: Maniobra de Gowers 4

Figura 2 => Figura 3 Figura 4 Figura 5 Tabla 1 •

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