TÍTULO DE LA TESIS: Análisis de las concentraciones de antibióticos y de las propiedades mecánicas del cemento con antibióticos. Ensayo clínico en artioplastias totales de rodilla híbridas. DOCTORANDO: Manuel Ángel Delgado Alaminos DIRECTORES DE TESIS: Dr. Nicolás Godoy Abad Dr. José Luis Martínez Montes Dr. Germán Martínez Montes PARTE DE LA INVESTIGACIÓN EN LA QUE HE PARTICIPADO: CARACTERIZACIÓN BIOMECÁNICA DEL CEMENTO ÓSEO Las propiedades exigidas a los materiales que puedan ser utilizados en cirugía son muy restrictivas debido a la complejidad mecánica y química de la situación final de los mismos. Siempre que cualquier material se introduce en el cuerpo humano se produce una situación de rechazo. Es por ello por lo que una de las propiedades esenciales de los mismos ha de ser la biocompatibilidad. Los productos que se forman a partir de reacciones con los fluidos corporales deben ser tolerados por los tejidos circundantes de tal manera que la función del tejido en condiciones normales no se vea afectada. El fluido corporal consiste en una disolución aireada a la temperatura del cuerpo que contiene aproximadamente un 1% en peso de NaCl junto a otras sales y compuestos orgánicos en concentraciones menores. Se trata por tanto de fluidos altamente corrosivos frente a los que el material utilizado, para las prótesis, elementos y cementos de unión debe presentar una adecuada durabilidad. Además de estas propiedades de biocompatibilidad y durabilidad dichos materiales, entre los que se encuentran los cementos óseos de distinta naturaleza, deben soportar fuerzas que se originan dentro del mismo cuerpo, tales como la gravedad; asimismo deben ser capaces de deben transmitir las fuerzas que se originan por la acción muscular como es el andar. Estas fuerzas son de naturaleza compleja y sus magnitudes, direcciones y velocidades de aplicación varían con el tiempo. Para cumplir con esta última exigencia en los pliegos de condiciones de utilización de los cementos óseos deben incluirse las características mecánicas, tales como el módulo de elasticidad, resistencia a compresión, resistencia a tracción, etc. La mayoría de los materiales utilizados actualmente en dispositivos médicos constituyen materias primas estándar que se usan no sólo en medicina sino en otras y muy variadas áreas de la producción industrial. De entre ellas es posible señalar unas diversas formulaciones básicas entre ellas poliméricas, metálicas y cerámicas.

2. LOS POLÍMEROS EN LAS APLICACIONES MÉDICAS. EL POLI (METACRILATO DE METILO) Los polímeros son materiales constituidos por grandes moléculas (macromoléculas) formadas por la unión entre sí de moléculas pequeñas llamadas monómeros. La unión de los monómeros puede dar lugar a cadenas lineales, a cadenas ramificadas o a redes.

Las distintas formas de asociación de los monómeros participa en la determinación de las propiedades del polímero y, por lo tanto, en su utilidad para diversas aplicaciones. Los principales polímeros empleados en aplicaciones médicas y farmacológicas son:

• • • • • • • • • • •

El polietileno de baja densidad LDPE (acrónimo de Low Density Poly Ethylene) 22%; El policloruro de vinilo (PVC) 20%; El poliestireno (PS) 20%; El polietileno de alta densidad HDPE, (acrónimo de High Density Poly Ethylene) en la que los monómeros de etileno están asociados en forma de cadenas lineales 12%; El polipropileno (PP) 10%; Los poliésteres termorrígidos 4%; Los poliuretanos (PU) 2%; Los acrílicos 2%; El nylon (poliacetato) 2%; Epoxis 1%; y Otros (poliacetales, celulósicos, poliésteres termoplásticos, policarbonatos, polisulfonas, siliconas, resinas urea-formaldehído) en un 5%.

El cemento óseo objeto de la presente investigación, de nombre comercial PALACOS, es un material que se presenta en dos componentes, uno sólido y otro líquido, cuya composición responde en más de 90% al metacrilato de metilo, cuya formulación puede verse en la figura Nº1 .

Figura SEQ Figura \* ARABIC 2 : Formulación del Poli Metacrilato

Las características básicas del poli metacrilato han sido perfectamente estudiadas a la fecha, siendo los valores medios esperables los recogidos en la tabla Nº 1 Nombre

Estado

Poli (metacrilato de metilo)

Amorfo

Densidad (g/cm3) 1.17 - 1.20

Módulo de Elasticidad (Mpa) 1700 -3240

Resistencia a Tracción (Mpa) 48 - 76

Elongación de Rotura (%) 2 - 10

Coef. Dilatación [(ºC)-1 x 10-6] 50 - 90

Tabla SEQ Tabla \* ARABIC 2: Propiedades estándar del Poli (metacrilato de metilo).

3.

LA ISO 5833:2002. IMPLANTS FOR SURGERY – ACRILIC RESIN CEMENTS

La utilización de cementos acrílicos en cirugía está perfectamente estandarizada por la International Standard Organitation (ISO), la cual, a través de su Comité Técnico ISO/TC 150, Implants for surgery, Subcomité SC 2, Materials, ha publicado la ISO 5833:2002, la cual reemplaza la ya existente ISO 5833:1992, la cual ha sido técnicamente revisada (téngase en cuenta que dada la naturaleza de los cementos acrílicos, diez años suponen un avance muy considerable en los métodos y características esperables de los mismos. Así mismo es importante hacer notar, y así lo hace la propia norma que los materiales y técnicas que en ella se recogen pueden estar, y de hecho lo están en la mayoría de los casos, sujetos a derechos de patentes). La instrucción ISO 5833:2002 presenta la siguiente estructura: Contenidos 1.

Alcance

2.

Terminología y definiciones

3.

Componente Líquido

4.

Componente Sólido

5.

Mezcla de líquido – sólido para su uso con jeringa

6.

Mezcla de líquido – sólido para su uso en pasta

7.

Cemento polimerizado

8.

Embalaje

9.

Etiquetado

Anexos A.

Determinación de la estabilidad del componente líquido

B.

Determinación del tiempo de fraguado de la mezcla líquido-polvo para su uso como pasta

C.

Determinación de la temperatura máxima y del tiempo de cambio de la mezcla líquido-polvo.

D.

Determinación de la intrusión de la mezcla líquido-polvo de cemento para su uso como pasta

E.

Determinación de la resistencia a compresión del cemento polimerizado.

F.

Determinación del módulo de elasticidad y la resistencia a flexión del cemento polimerizado

Desde el punto de vista de las propiedades mecánico- resistentes del cemento acrílico la Norma ISO 5833:2002 recoge como exigencias, tanto para su utilización mediante jeringas o como pasta moldeable, los valores que se recogen en la tabla 3.

Resistencia a Flexión > 50 MPa

Resistencia a Compresión > 70 MPa

Módulo de Elasticidad > 1800 MPa

Tabla SEQ Tabla \* ARABIC 4: Propiedades Mecánica - Resistentes exigidas por la ISO 5833:2002 (Anexo E y F)

Las comprobaciones y proceso de validación de de la operativa de trabajo en cuanto a las propiedades resistentes del cemento acrílico polimerizado objeto de la presente investigación se refieren exclusivamente al comportamiento elástico del mismo.

Ello supone asumir el diagrama tensión – deformación que se adjunta como figura adjunta.

Figura SEQ Figura \* ARABIC 4: Diagrama Tensión - Deformación.

4.

ESTUDIOS EXISTENTES

Existen multitud de estudios e investigaciones que analizan las propiedades mecánicas de los cementos acrílicos de poli (metacrilato de metilo), tanto sin ningún tipo de aditamento (antibióticos con funciones profilácticas) como con la adicción de estos en distintos porcentajes. Estas comprobaciones se refieren a unos estándares que no siempre corresponden con los procedimientos y operativos seguidos por los equipos médicos dedicados a la cirugía ortopédica y por tanto a la manipulación, preparación y aplicación de dichos cementos. Se considera por ello que pueden presentarse diferencias entre los resultados de dichos estudios, en los que las condiciones de trabajo corresponden a laboratorio frente a las ya reseñadas, perteneciendo al cuerpo de investigación de la presente tesis doctoral la validación de estos últimos procedimientos. Algunos de los resultados de los estudios realizados a nivel de laboratorio apuntan a que las modificaciones de las características mecánicas con la adición de antibióticos son realmente pequeñas. Ejemplo concreto de esto son el estudio realizado por Langlais, F y otros (1988) en el que se llega a la conclusión que la adición de gentamicina en una proporción de 1.2 gramos sobre un total de 66 gramos de mezcla supone una disminución del orden del 7% de la resistencia de compresión del material sin dicho aditamento. Otra investigación, realizada por Chohfi, M y otros (1998) en la que se añade vancomicina al cemento acrílico, concluye que la adición de dicho antibiótico en una proporción de 3 gramos de vancomicina por uu total de 66 gramos de muestra, puede suponer una pérdida de capacidad resistente de un 11% respecto al material original.

La multinacional francesa Groupe Lépine analizó la resistencia a compresión de los productos comerciales Palacos® R gentamicine y Palacos® R, siguiendo para ello los estándares recogidos en la ISO 5833:1992, llegando a los valores de 84 MPa y 81 MPa respectivamente. En el caso de los productos Cerafix® Genta (0.6g) y Cerafix® Genta (1.2g) los valores de resistencia a compresión obtenidos fueron de 103 MPa y 99.5 MPa respectivamente (valores medios de las resistencias obtenidas con un valor de p>0.05: test de Stundent).

120

103

100

84

99,5 Palacos® R

81

80

Palacos® R gentamicine

60

Cerafix® Genta (0.6g)

40 20

Cerafix® Genta (1,2g)

0

Compresión (Mpa)

Figura SEQ Figura \* ARABIC 5: Resistencia a compresión de cementos acrílicos según los estándares de la ISO 5833. Fuente: Elaboración propia a partir de Groupe Lépine(1998)

Existen incluso aplicaciones en las que añaden dos antibióticos a los cementos originales este es el caso de del Copal®, de esta manera la composición final incorpora 1 g de gentamicina y 1 g de clindamicina sobre el total del cemento. Los resultados obtenidos se pueden observar en la figura adjunta, en donde se comparan con las resistencias a tracción y compresión del Palacos® R gentamicine

68

Tracción (Mpa)

64 Palacos® R gentamicine 89

Compresión (Mpa)

Copal®

82 0

20

40

60

80

100

Figura SEQ Figura \* ARABIC 6: Valores de las Propiedades Mecánicas del Copal® y Palacos® con gentamicina

El número que sigue a cada uno de ellos representa la participación porcentual de este en el total de los polímeros que se usan como biomateriales. la resistencia se mide en unidades de fuerza por unidad de área, generalmente N/cm2. La tensión y la resistencia también pueden ser medidas en megapascales (MPa) o gigapascales (GPa). Resulta sencilla la conversión entre diferentes unidades, ya que 1 MPa = 100 N/cm2, 1 GPa = 100.000 N/cm2, y obviamente, 1 GPa = 1.000 MPa. En el sistema inglés las unidades serían las libras por pulgada cuadrada, o psi. Para convertir psi a N/cm2, el factor de conversión es 1 N/cm2 = 1.45 psi.

Esta Norma ISO está únicamente disponible en los idiomas inglés y francés. En cualquiera de los casos, las tolerancias, condiciones de trabajo, número y dimensiones de probetas a ensayar, validación estadística de los resultados y materiales y métodos a utilizar se recogen de forma explicita en la norma de aplicación. Los posibles análisis comparativos de estudios posteriores a la publicación de la Iso 5833 en el 1992 se harán en base a la misma, siendo más complejo cuando dichas investigaciones son anteriores a dicha fecal no estar definidos los criterios de ejecución de ensayos.

SITUACIÓN: SOBRESALIENTE CUM LAUDE – SEPTIEMBRE DE 2003