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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98102355.9 kFecha de presentaci´on: 10.07.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 867 178 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 30.09.1998

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54 T´ıtulo: Agonistas no alost´ ericos de gabaa para tratar trastornos del sue˜ no.

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72 Inventor/es: Lancel, Marike

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74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

30 Prioridad: 13.07.1995 DE 195 25 598

Max-Planck-Gesellschaft zur F¨ orderung der Wissenschaften e.V. Berlin, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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01.04.2002

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Agonistas no alost´ericos de GABAA para tratar trastornos del sue˜ no. Campo del invento Este invento se refiere al uso de agonistas no on de una alost´ericos de GABAA para la preparaci´ composici´ on farmac´eutica para el tratamiento de trastornos del sue˜ no. Antecedentes Los productos hipn´ oticos prescritos m´as frecuentemente para el tratamiento de los trastornos del sue˜ no son las benzodiazepinas cl´ asicas as´ı como compuestos como zolpidem y zopiclona. Estos compuestos acortan el sue˜ no en estado latente e incrementan el tiempo total de sue˜ no. El efecto farmacol´ogico de estos compuestos se supone que es debido a la modulaci´on del receptor GABAA (receptor a´cido γ-aminobut´ıricoA); sin embargo, ni incrementan la liberaci´on neuronal de GABA ni obstruyen la reabsorci´ on de GABA liberado. Tampoco tienen efecto agonista directo en GABAA . Por el contrario, reaccionan con sitios espec´ıficos de fijaci´ on que pertenecen a un complejo formado por receptores GABA, diversos receptores moduladores diferenciados, entre otros para benzodiazepinas, y un canal de iones cloruro, y de este modo se provoca que el receptor GABAA sufra un cambio alost´erico. Este cambio alost´erico influye en la eficacia de GABA para promover la apertura del canal de cloruro. Sin embargo, tales moduladores del receptor GABAA exhiben considerables efectos secundarios. Especialmente con el uso de benzodiazepinas, la tolerancia y la dependencia se desarrollan r´ apidamente y, tras su abandono, se produce insomnio de rebote, que se manifestar´ a como falta de descanso y somnipat´ıa. Adem´as, la calidad del sue˜ no inducido por dichos moduladores del receptor GABAA no es fisiol´ogica REMS (= sue˜ no con movimiento r´ apido de ojo), as´ı como las fases m´as profundas de no REMS (sue˜ no de onda lenta), se perturban. Por ejemplo, las benzodiazepinas y todos los otros productos hipn´ oticos comunes provocan el siguiente perfil de sue˜ no.

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1) Inhiben los REMS 2) Promueven los no REMS

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3) Disminuyen la actividad delta (0,5-4Hz) en el EEG en los no REMS mediante a) reducci´on de la tasa de crecimiento de la actividad delta al principio de los episodios de no REMS, y b) reducci´on de la actividad delta m´ axima durante los episodios de no REMS.

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En uno de dos estudios, Mendelson et al. (Life Sci. 47, (1990)99, 101; Life Sci. 53 (1993) 8187) encontraron que el muscimol, un an´ alogo de GABA y agonista selectivo de GABAA , causa una ligera reducci´on del sue˜ no en estado latente pero no influye en el sue˜ no como tal. Este descubrimiento dio como resultado la opini´on general de que los agonistas de GABA no benzodiazep´oicos 2

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est´an desprovistos de cualquier efecto cl´ınico beneficioso sobre los trastornos del sue˜ no. Adem´ as, es generalmente aceptado en este campo que si una sustancia tiene un efecto secundario sedante provoca una ligera reducci´ on en el sue˜ no en estado latente, esto no justificar´ a su clasificaci´on como producto hipn´ otico. En Pharmacol. Biochem. and Behaviour (1993), vol. 45, pp 881-887, Suzuki et al. investigaron el efecto de 3 mg/kg. de muscimol IP en diferentes razas endog´ amicas de ratas (Fischer 344, y Lewis) mediante medici´ on de la p´erdida y duraci´ on del reflejo de erguimiento. Los autores de este documento equiparan la duraci´ on de la p´erdida del reflejo de erguimiento a un efecto hipn´ otico (tiempo de sue˜ no). Sin embargo, est´ a bien establecido que el par´ametro de conducta “reflejo de erguimiento” no tiene relaci´on con el sue˜ no. En la rata, dosis muy altas de muscimol, como 3 mg/kg, se sabe que evocan crisis de ausencia. Es, de hecho, altamente probable que el efecto sedante percibido (“p´erdida del reflejo de erguimiento”) represente un estado patol´ ogico de una naturaleza epileptiforme (v´ease “Hypersynchronisation and Sedation Produced by GABA- Transaminase Inhibitors and picrotoxin: Does GABA Participate in Sleep Control?”, Waking and Sleeping (1979), 3: 245-254). En US-A-5,185,446, se describen derivados de cicloalquilinidazo-pirimidina que se describen como agonistas selectivos, antagonistas o agonistas inversos para los receptores cerebrales GABAa , y pueden usarse en la diagnosis y tratamiento de ansiedad, trastornos del sue˜ no y otros. Todos estos compuestos son, no obstante, moduladores alost´ericos del receptor GABAa . En Pharmacol. Biochem. and Behaviour (1988), vol. 29, pp 781-783, se describen los efectos hipn´ oticos de los moduladores alost´ericos del receptor GABAa . El objeto fundamental del presente invento es proporcionar un producto hipn´otico eficaz que no tenga efectos secundarios significativos y cause un perfil de sue˜ no que se corresponda esencialmente con el sue˜ no fisiol´ ogico. Exposici´ on del invento El presente invento proporciona el uso de GABAA no alost´erico frente a otro que usa THIP o tiagabina, para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de los trastornos del sue˜ no en un paciente con necesidad de ello donde el sue˜ no inducido tiene las caracter´ısticas del sue˜ no natural. Descripci´ on detallada del invento El presente invento se basa en el inesperado descubrimiento de que los agonistas de GABAA , muscimol y THIP (4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo (5,4-C) piridin-3-ol), tienen muchos efectos ventajosos sobre el sue˜ no. El perfil de actividad del sue˜ no inducido por muscimol y THIP puede resumirse de la siguiente forma: 1) La duraci´ on total de los no REMS y REMS se incrementa tras usar el muscimol y el THIP aumenta los no REMS. 2) Prolongaci´ on de los episodios de no REMS as´ı como de los episodios de REMS, lo que mantiene la continuidad del sue˜ no.

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3) La actividad del EEG- delta dentro de los no REMS se mejora; esto se consigue mediante a) el incremento de la tasa de crecimiento de la actividad delta al principio de cada episodio de no REMS, b) el incremento de la actividad delta m´axima durante los episodios de no REMS, y c) la prolongaci´on de los episodios de no REMS (v´ease 2). Todos los cambios anteriormente resumidos corresponden al perfil de sue˜ no observado con un incremento fisiol´ogico de la necesidad de sue˜ no, por ejemplo, despu´es de un largo periodo de vigilia. Esto indica que un agonista no alost´erico de GABAA , diferente de las benzodiazepinas y todos los dem´ as productos hipn´ oticos comunes, pueden inducir un sue˜ no con las caracter´ısticas del sue˜ no natural. Resultados similares a los observados usando el activador total de GABAA , muscimol, y el activador parcial de GABAA , THIP, podr´ıan conseguirse tambi´en mediante el uso de otros activadores no alost´ericos de GABAA , inhibidores de GABA transaminasa, como vigabatrina, e inhibidores de la reabsorci´ on de GABA, como tiagabina. De este modo, se encontr´o que la estimulaci´on farmacol´ogica del sitio de fijaci´ on de GABA del receptor GABAA , tanto directamente mediante la administraci´ on de un agonista de GABAA , o indirectamente mediante el incremento de la concentraci´on de GABA end´ ogeno por medio de un prof´ armaco de GABA, un inhibidor de reabsorci´ on de GABA o un inhibidor de GABA transaminasa, puede ser una considerable ventaja terap´eutica en el tratamiento de los trastornos del sue˜ no. As´ı, el invento se refiere al uso de una sustancia que, tanto directa como indirectamente, estimula el sitio de fijaci´ on de GABA en el receptor on de un medicamento GABAA para la preparaci´ para el tratamiento de los trastornos del sue˜ no. Las sustancias que estimulan el sitio de fijaci´ on de GABA del receptor GABAA se refieren aqu´ı como agonistas no alost´ericos de GABAA . Ejemplos de tales compuestos incluyen, en particular: Agonistas de GABAA que ejercen un efecto directo en los receptores GABAA , tales como muscimol, tiomuscimol, tio THIP, isoguvacina prof´ armacos de GABA, tales como progabide, e inhibidores de GABA transaminasa, tales como vigabatrina. Se prefiere especialmente el uso de agonistas parciales ya que no dan como resultado una r´ apida disminuci´ on de la sensibilidad del receptor GABAA . Debido a sus propiedades farmacol´ ogicas, las sustancias arriba mencionadas que tienen un efecto agonista no alost´erico, directo o indirecto, en el receptor GABAA , son, terap´euticamente beneficiosas en una amplia gama de trastornos del sue˜ no, incluyendo las dificultades para conciliar el sue˜ no, despertares nocturnos frecuentes, desvelos

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por la ma˜ nana temprano y/o insatisfacci´ on con la intensidad del sue˜ no. Los compuestos son particularmente adecuados para el tratamiento de pacientes ancianos. Al efectuar el tratamiento de un paciente afectado con un trastorno del sue˜ no, de acuerdo con el m´etodo del invento, el activador no alost´erico de GABAA puede formularse de una forma bien conocida en la t´ecnica, usando agentes auxiliares farmac´euticos comunes y, opcionalmente, en combinaci´ on con otras sustancias activas para formar preparados gal´enicos comunes, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, c´ apsulas, polvos, suspensiones, soluciones inyectables o supositorios. De acuerdo con la cuesti´ on expuesta del invento, los compuestos pueden administrarse en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en cantidades eficaces, incluyendo rutas orales y parenterales. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse de forma oral, subcut´anea, intramuscular, intravenosa, transd´ermica, intranasal, rectal, t´opica, y otros. La administraci´on oral es en general la preferida. Un experto en la t´ecnica de preparaci´ on de f´ ormulas puede seleccionar f´acilmente la forma y el modo de administraci´ on id´ oneo dependiendo de las caracter´ısticas particulares del compuesto seleccionado, la enfermedad a tratar, la fase de la enfermedad, y otras circunstancias de inter´es. Los compuestos pueden administrarse a solas o en forma de una composici´ on farmac´eutica en combinaci´ on con veh´ıculos o excipientes farmac´euticamente aceptables, cuya proporci´on y naturaleza se determina mediante la solubilidad y otras propiedades qu´ımicas del compuesto seleccionado, la ruta elegida de administraci´ on, y la pr´ actica farmac´eutica normalizada. Los compuestos del invento, si bien son efectivos por ellos mismos, pueden formularse y administrarse en la forma de sus sales de adici´ on de a´cidos farmac´euticamente aceptables por cuestiones de estabilidad, comodidad de cristalizaci´on, aumento de solubilidad y similares. La dosis a administrar depende de la edad y el peso del paciente as´ı como el grado y naturaleza del trastorno del sue˜ no. Preferiblemente, los un agonista no alost´ericos de GABAA usados seg´ el invento, se administran en dosis de 5 mg a 50 mg al d´ıa. La administraci´ on puede ser intravenosa o intramuscular. Sin embargo, se prefiere la administraci´on oral. Como se usa aqu´ı, el t´ermino “cantidad hipn´ oticamente eficaz” indica una cantidad suficiente para reducir el sue˜ no en estado latente, prolongar los REMS, prolongar los no REMS, prolongar el sue˜ no total o aumentar la actividad EEG delta durante el sue˜ no. Los siguientes ejemplos sirven para explicar el invento con mayor detalle. Estos ejemplos se entiende que son s´ olo ilustrativos y no est´ an destinados a limitar el alcance del presente invento de ninguna forma. Ejemplo 1 Despu´es de la administraci´on intraperitoneal del placebo (disoluci´ on salina libre de pir´ ogenos), o muscimol (0,2 y 0,4 mg/kg), se grabaron continuamente el EEG y el EMG as´ı como la tempe3

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ratura cerebral de las ratas adultas. El muscimol aumenta de forma dependiente de la dosis los no REMS y los REMS y prolonga los episodios de REMS y no REMS a partir del an´ alisis de los episodios de no REMS en el espectro de EEG, se hizo evidente que el muscimol, en particular en dosis altas, aumenta la activi-

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dad de EEG en todas las bandas de frecuencia, de manera m´ as potente, sin embargo a frecuencias inferiores (0,5 a 4 Hz), concepto que refleja la intensidad del sue˜ no. Los resultados correspondientes se obtuvieron tambi´en usando vigabatrina.

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REIVINDICACIONES 1. Uso de un agonista no alost´erico de GABAA distinto de THIP o tiagabina, para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica para el tratamiento de un trastorno del sue˜ no, “donde el sue˜ no inducido tiene las caracter´ısticas del sue˜ no natural”. 2. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde dicho agonista no alost´erico de GABAA ejerce un efecto directo en dicho receptor GABAA. 3. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 2, donde dicho agonista de GABAA es un agonista parcial. 4. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde dicho agonista de GABAA es un agonista indirecto de GABA. 5. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 4, donde dicho agonista no alost´erico de GABAA es un inhibidor de reabsorci´ on de GABA. 6. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 4, donde dicho agonista no alost´erico de GABAA es un inhibidor

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de GABA transaminasa. 7. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 4, donde dicho agonista de GABAA es un promedicamento de GABA. 8. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde dicho agonista no alost´erico de GABAA es muscimol, tiomuscimol, tioTHIP o isoguvacina. 9. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 7, donde dicho agonista no alost´erico de GABAA es progabida. 10. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, para el tratamiento de un paciente anciano. 11. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde dicho trastorno del sue˜ no es la dificultad de conciliar el sue˜ no. 12. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde dicho trastorno del sue˜ no es el despertar nocturno frecuente. 13. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde la cantidad de activador administrado es 5 a 50 mg por d´ıa.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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