Bogotá, 4 de marzo de 2016

Doctor FERNANDO RAMIREZ CAMPOS Director de Medicamentos y tecnologías en salud (E) MINSALUD

Referencia: Radicado N° 201624000135661de fecha: 03/02/2016 Asunto: Concepto técnico – científico sobre pruebas NAT en donaciones de Sangre De acuerdo a la solicitud realizada por su despacho nos permitimos dar el concepto referente al tema.

METODOLOGÍA: Luego de socializar la solicitud a todos los asociados, recibimos aportes de diferentes lugares del país que posteriormente fueron analizados y compilados en el presente documento, verificando que todos tuvieran los soportes científicos con gran nivel de evidencia.

CONTEXTO HISTÓRICO: Desde 1993 la Food and Drug Administration (FDA) considera necesario utilizar pruebas de amplificación de ácidos nucleicos, más conocidas como NAT por sus siglas en inglés: Nucleic Acid Amplification testing, en el tamizaje de donantes en los Bancos de Sangre debido a casos de infección por HIV en pacientes que recibieron inmunoglobulina intravenosa humana. En 1999 se implementa en EE.UU. y Canadá los métodos de detección de ácidos nucleicos (nucleic acid testing, NAT) para el virus de la hepatitis C (VHC) y el VIH-1 en los bancos de sangre (bajo programas de investigación propuestos por la FDA), con el propósito de reducir al mínimo el período ventana de detección de la infección por ambos virus y evitar posibles transmisiones por parte de donantes que se encuentren en período de seroconversión. Sin embargo, una de las razones principales que impulsó el desarrollo y la implantación de los NAT en bancos de sangre de EE.UU. fue el requerimiento, a partir del 1 de julio de 1999, por parte de la Unión Europea, de que todo plasma introducido en Europa con fines comerciales debía estar analizado para la detección de ARN del VHC. En 2009 la OMS describe que además del tamizaje serológico para VHB, VHC y VIH para antígenos o anticuerpos se pueden realizar pruebas de ácidos nucleicos para estos virus (“Recommendations: Screening Donated Blood for TransfusionTransmisibles Infection”). Las ventajas de dichas pruebas dirigidas específicamente a las secuencias nucleicas virales es la detección directa del RNA o DNA viral reduciendo el período de ventana de la infección hasta un 42% para Hepatitis B (de 59 a 34 días); 50% para el virus de la inmunodeficiencia humana-HIV (de 22 a 11 días) y para HCV (de 70 a 23 días)(Busch M, Dodd R. NAT and blood safety: What is the paradigm? Transfusion2000;40:1157-60. Gallarda J, Dragon E. Blood screening by nucleic acid amplification technology: Current issues, future challenges. Mol Diagn 2000; 5:11-22). Para otros autores la disminución de este periodo de ventana es el siguiente:

(Busch et al. Transfusion.2005;45(2):254-264). Si secompara la detección entre las actuales pruebas serológicas, las pruebas NAT en minipooles de 6 o las pruebas NAT individuales es la siguiente: VIRUS

Pruebas serológicas

NAT MP

NAT ID

(Minipool)

(Individual)

VIH (incluye p24)

16 días

10 días

7 días

VHC

70 días

9 días

7 días

VHB

59 días

49 días

38 días

(Kleinman and Busch. Transfusion. 2006;36:S23-S29). La reducción de la ventana inmunológica con las pruebas NAT ha sido absolutamente relevante en hepatitis C, la cualen nuestro medio tiene relativa baja prevalencia, y en el caso del HIV la reducción del tiempo de ventana inmunológica que está en 14 días para las pruebas combinadas de detección de antígeno y anticuerpos, ha llegado a 10- 11 días con NAT en mini pool, pero la diferencia radical está en pruebas individuales que acortan la ventana inmunológica a 7 días.

CONTEXTO INTERNACIONAL Y NACIONAL DE LAS PRUEBAS NAT DE BANCO DE SANGRE

En países donde esta implementado las pruebas NAT se presenta el siguiente riesgo residual por millón de donaciones (SS: serological screening) Riesgo residual estimado por millón de

HBV

HCV

HIV

donaciones Screening serológico (SS)

10.81

7.31

0.98

SS y NAT en minipool

8.98

0.94

0.61

SS y NAT individual

6.96

0.73

0.43

(Vox Sanguinis 2004; 86: 28 – 40).

Y para unidades transfundidas calculado por millón de unidades de glóbulos rojos transfundidos: Virus

Sin NAT

NAT en minipool

NAT individual

HIV

0.75 (1:1.300.000)

0.52 (1:1.900.000)

0.33 (1:3.000.000)

HCV

4.3 (1:230.000)

0.61 (1:1.600.000)

0.43 (1:2.300.000)

HBV

5.5 (1:180.000)

4.8 (1:210.000)

2.4 (1:410.000)

(Transfusion Medicine 2002; 12: 243 – 253).

En el año 2012, se realizó una medición sobre la implementación de pruebasNAT en 33 países de los 5 continentes: 1 de África, 9 de Asia, 2 de Oceanía,18 de Europa y 3 de América. La información fue recogida hasta el año 2008,abarcando

un período de 10 años y correspondiendo aproximadamente a 300millones de donaciones estudiadas para HIV-1 y HCV y 100 millones dedonaciones para HBV. Un compilado de la información de todos los paísesparticipantes muestra un total de 244 donaciones positivas para HIV solamentepor NAT sobre un total de 272.520.696 donaciones estudiadas, dando unarelación de 0,9 HIV positivos en 1.000.000 de donaciones, sólo por NAT. De igual manera,se encontraron 680 positivas sólo por NAT para HCV en un total de303.196.074 (2,24 HCV positivos en 1.000.000) y 1884 para HBV en 114.286.214donaciones (16,48 HBV positivos en 1.000.000).(Profesor invitado: BERNARDO CAMACHO, MD,MSc.Director Científico Banco de Sangre, Tejidos y Células Hemocentro. Distrital, Secretaría de Salud

de

Bogotá

[email protected].

DESARROLLO

EN

LA

IMPLEMENTACIÓN DEPRUEBAS NAT PARA LA SEGURIDADSANGUÍNEA EN LATINOAMÉRICA).

En Colombia el Hemocentro Distrital de La Secretaría de Salud de Bogotá, es el único banco de sangre que cuenta con pruebas NAT desde el año 2006. En aproximadamente 390.000 donaciones se han detectado 3 donantes en periodo de ventana para hepatitis B, ninguno para Hepatitis C y tampoco para HIV. Estas pruebas se han realizado en minipooles o mezclas de 6 muestras. Con esta información podemos calcular un riesgo residual de: VHB:7.69 por millón de donaciones. VHC: 0 por millón de donaciones HIV:0 por millón de donaciones

Tomando la experiencia de la Cruz Roja Ecuatoriana, quien ha realizado este proceso desde el año 2011, el costo adicional aproximado de implementar la tecnología es de U$ 20 por donante, con pruebas realizada en minipooles de 6 donantes. Aunque en Colombia no conocemos el costo exacto por prueba por donante, calculamos que este valor puede estar entre 12 a 15 dólares. Con un

número de aproximado de 800.000 donantes al año, el costo de la implementación de estas pruebas seria de 12 millones de dólares al año, para detectar, en periodo de ventana, 5 donantes para VHB, y probablemente ninguno para HIV o HCV. Si extrapolamos los datos de riesgo residual en la literatura mencionada antes, podríamos esperar un escenario de un 1 donante para HIV y 6 para HCV como el panorama más pesimista en ese número de donantes año.

Los estudios de costo efectividad frente a la realización de las pruebas NAT son diversos por lo que mencionaremos algunos resultados y conclusiones de los mismos. 1. NAT en minipooles evitaría un estimado de 37, 128 y 8 casos de infección por VHB, VHC y VIH, respectivamente en los Estados Unidos y

se

salvarían 53 años adicionales de vida y 102 ajustados a la calidad de años de vida adicionales (QUALYs) en comparación con los de Detección Serológica (DS) a un costo neto de US$ 154 millones. DS + minipools NAT - p24 en comparación con los de detección serológica, solo dio lugar a una relación de índice de incremento

de US $ 1. 5 millones por

QUALYs

(rango en el análisis de sensibilidad $ 1. 0 -2 .1 millón por QUALYs ganado) para los Estados Unidos. Conclusiones de este estudio:La costo –efectividad de la adición de detección NAT se encuentra fuera del rango típico para la mayoría de las intervenciones en el cuidado de la salud. (D.A. Marshall, S.H. Kleinman, J.B.Wong, J. P. AuBuchon, D. T. Grima, N. A. Kulin, M. C. Weinstein; Cost-effectiveness of nucleic acid test screening of volunteer blood donations for hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency virus in the United State; Vox Sang. 2004 Jan; 86(1):28-40).

2. En los Países Bajos, la relación del índice de incremento de la costeefectividad (ICER) con el triple NAT en minipooles en 5,20 millones de

Euros, ajustado por calidad de vida año ( QUALYs) y 4,65 millones Euros / QUALYs para las pruebas de manera individual. Conclusiones de este estudio: Los índices de Costo – Efectividad resultantes son muy altos, especialmente en comparación con otras intervenciones sanitarias. Sin embargo, estas pruebas de detección se implementan en los Países Bajos y en otros lugares. Las personas responsables de las políticas deberían reflexionar más explícita sobre la aceptabilidad de los costos y los efectos cada vez que se implementan las pruebas adicionales a la detección de sangre. (Borkent-Raven BA(1), Janssen MP, van der Poel CL, Bonsel GJ, van Hout BA; Cost-effectiveness

of

additional

blood

screening

tests

in

the

Netherlands;Transfusion. 2012 Mar;52(3):478-88). 3. En estudios realizados en otros países, en dos de ellos, a pesar de que poseen metodologías y fuentes diferentes, concluyen que el análisis NAT no es costo-efectivo al ser comparado con los niveles de referencia de US$50.000 y US$100.000/QALY que se toman como referencia en la literatura. Conclusiones: Según Jackson et al, para lograr un nivel de costoefectividad de US$50.000/QALY, los costos de implementación de los análisis NAT deberían ser reducidos a niveles menores de US$1/donación. (Jackson BR, Bush MP, Stramer SL, AuBuchon JP. The cost-effectiviness of NAT for HIV, HCV, and HBV in whole-blood donations. Transfusion 43:721-9, 2003).

OTRAS IMPLICACIONES DE SU IMPLEMENTACION a. De acuerdo a las estadísticas del INS en su reporte de 2014 existen en el país 83 bancos de sangre y 441 servicios transfusionales, 9 departamentos no cuentan con Banco de Sangre y existen departamentos con demanda satisfecha apenas del 40% y 55% como es el caso de los departamentos de Guainía y Huila respectivamente. Estas cifras se dan por muchas variables

pero la principal es por la falta de donantes de existe y las dinámicas del sector que hacen que prime el bien económico sobre la naturaleza de la sangre como un bien público, es por esto que de cara a la implementación de pruebas NAT incurriríamos en dos agravantes a las cifras anteriormente descritas: aumento en el tiempo y liberación de las unidades entre 18 y 36 horas y en la disminución de las plaquetas que son un componente tan sensible ya que se estaría disminuyendo su vida útil entre un 30 y 40%. (1.5- 2 días).

b. Actualmente tenemos unos excelentes reactivos de última generación en el screening serológico y tamizamos el 100% de la sangre captada, lo que disminuye el riesgo de ventana. Sin embargo, la implementación de NAT obligaría hacer importantes adecuaciones en la infraestructura y adquisición de equipo, insumos propios para esta tecnología, además de aumentar el recurso humano e invertir en su formación y entrenamiento en biología molecular, costos que deben sumarse a los ya expuestos. c. Dadas las circunstancias geográficas propias del país en donde la fácil movilidad de hemocomponentes es limitada, sólo bancos de sangre de alto volumen de colecta estarían en capacidad de montar estas pruebas diariamente, y se haría muy complejo que otros bancos de sangre remitieran sus muestras para que un sistema centralizado pudiera realizarlas, agravando aún más la disponibilidad de hemocomponentes.Sin embargo, la centralización de muestras en algunos Bancos de referencia podría disminuir los costos de esta tecnología, aunque dicha centralización afectaría directamente la disponibilidad en especial de plaquetas.

No hay que olvidar que para mejorar la seguridad transfusional la Organización Mundial de la Salud recomienda en primera instancia:

a) El aumento de donantes voluntarios habituales y altruistas. Esto incluye mejorar la selección de donantes, circunstancia crítica en nuestro país en donde el modelo privado reinante dificulta la correcta implementación de este filtro natural, el cual se favorece con la normatividad poco clara, con niveles de vigilancia y control precarios dadas las pocas herramientas con que cuentan al momento de auditar estos procesos. b) La implementación de un adecuado interrogatorio de los donantes para identificar posibles conductas de riesgo. Recomendación que no se cumple y no se monitoriza adecuadamente. c)

El análisis de las unidades donadas con los métodos de laboratorio más

sensibles. Punto en donde Colombia es líder en la región ya que maneja alta tecnología y cobertura del 100%. d) Manejo de la autoexclusión. Herramienta mal manejada por los modelos reinantes, en especial los de carácter privado. e) Incorporación de sistemas de control de calidad robustos de los procesos. Además, se debe incentivar la donación habitual de sangre a través de programas de donación asumidos por el Ministerio y/o la coordinación de bancos de sangre en todo el territorio colombiano, a la par con el fortalecimiento de programas de prevención para reducir la incidencia de las infecciones prevenibles como el caso de la hepatitis B.

CONCLUSIONES Las pruebas NAT en el la detección de infecciones virales en donantes en período de ventana inmunológica para VIH, HBV y HCV han demostrado la efectividad en descartar la sangre negativa serológicamente y positiva con NAT, en porcentajes variables en distintos países. Aparentemente la variabilidad en la positividad en NAT y en la negatividad en pruebas serológicas (período de ventana) en la población de donantes puede

estar influida por factores como la captación en zonas de mayor o menor riesgo, en la misma selección del donante, en la autoexclusión confidencial del donante y otros factores sociales de cada región. Para una implementación de la prueba NAT en la Red de Bancos de Sangre en Colombia es importante conocer la estimación de “riesgo residual” de transmisión de enfermedades infecciosas por transfusión de sangre, o en otras palabras, el riesgo de donación en periodo de ventana por donantes que aún no han seroconvertido utilizando el método de estimación de riesgo de Schreiber. (Schreiber GB, Bush MP, Kleinman SH, Korelitz JJ. The risk of transfusión-transmited viral infections. The Retrovirus Epidemiology Donor Study. N Engl J Med 334:1685-90, 1996). Este riesgo residual depende en gran medida del ejercicio proveniente de la adecuada selección de donantes y el criterio claro para diferir temporal o permanentemente uno de ellos antes de la donación, dejando de lado conceptos económicos o de influencia negativa que ejercen los directivos cuando dan más importancia a la cantidad que a la calidad, práctica o desviación frecuente en ejercicios privados. Por tal razón, en países como Colombia con un modelo de salud esencialmente privado, tiene más valor las recomendaciones de la OMS sobre la selección del donante, su fidelización, la posibilidad de la autoexclusión, todos ellos con más valor incluso que estrategias de detección temprana como las pruebas NAT. Los múltiples estudios, algunos incluidos en esta reseña, demuestran que en diferentes países el costo – beneficio no ha demostrado desviar la balanza hacia su implementación, incluso recomiendan invertir este gran nivel de recursos a otras estrategias de más impacto en salud pública. En Colombia estas recomendaciones parecen ceñirse a nuestra realidad cuando se analiza la experiencia del hemocentro pues luego de tamizar 390.000 donaciones, sólo se han encontrado 3 VHB en ventana. Como decíamos antes, si asumimos que el valor de la prueba por donante es de 12 dólares, estos tres donantes en ventana

han costado US$4.320.000, cifra que está acorde a las recomendaciones internacionales sobre su pobre impacto en salud pública. Es importante resaltar que los costos de implementación del NAT no se limitan a la adquisición de los kits comerciales sino que también implican una reestructuración física y organizativa de los laboratorios de los Bancos de Sangre. Se requiere la adquisición o alquiler (comodato) de equipos, entrenamiento y capacitación del personal encargado del proceso. Así mismo se debe considerar otro aspecto que implica cambios en el horario de trabajo dadas las características propias de los montajes, lo que modifica la rutina de entrega de productos sanguíneos con atraso en la liberación de las bolsas de sangre y en especial de plaquetas. Como no es posible que todos los Bancos de Sangre de Colombia implementen el NAT, habría que diseñar una logística para centralizar en algunos la tecnología NAT y estudiar la forma de enviar muestras y recibir resultados en el menor tiempo posible y en forma segura. Esto implicaría potenciales pérdidas por mal manejo de las muestras y afecta directamente la disponibilidad de hemocomponentes como son las plaquetas. Por último, no hay que olvidar que hay otras tecnologías que pueden tener otra relación costo – beneficio y que pueden ser de más fácil implementación, como es la inactivación viral.

Participaron en este concepto:

JUNTA DIRECTIVA ACOBASMET 2014-2016 MARCO ANTONIO PÁEZ C. JOHANA VARGAS. JUAN GABRIEL CUBILLOS.

RED NACIONAL BANCOS DE SANGRE CRUZ ROJA COLOMBIANA JUAN GABRIEL CUBILLOS B. MIGUEL A. ESCOBAR. JUAN CAMILO OLARTE.

ARLOS ARTURO VALLEJO RÍOS Jefe Bancos de Sangre y Tejidos Hospital Universitario de San Vicente Fundación Medellín.

CARMENZA MACIA MEJIA Director Banco de Sangre Valle de Lili.

TERESITA LOPERA S Md. Jefe Banco de Sangre Clinica Medellin

ESTEBAN ECHAVARRÍA Banco de Sangre clínica de las américas.

BANCO DE SANGRE HIGUERA ESCALANTE

TERESITA URIBE PUCHE Director Banco de Sangre ESE San Jerónimo.

PATRICIA SALGADO ROSALES Director Banco de Sangre H.U. Sincelejo

NOHORA CRISTANCHO DUMAR Banco de Sangre de Córdoba.

BEATRIZ BITAR ARUACHAN Director Banco de Sangre ESE San Juan de Sahagún.

RODRIGO VILLAVECES SANTOS Director Banco de Sangre Santa María.