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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

A61K 35/78 A61K 7/48 A61P 43/00

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95110463.7 kFecha de presentaci´on: 05.07.1995 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 692 250 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 17.01.1996

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54 T´ıtulo: Formulaciones que contienen escul´ osido y uso de las mismas en los campos farmac´ eutico y

cosm´ etico.

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73 Titular/es: INDENA S.p.A.

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72 Inventor/es: Bombardelli, Ezio;

30 Prioridad: 12.07.1994 IT MI941446

Via Ripamonti, 99 20141 Milano, IT

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.12.2002

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 177 593 T3

16.12.2002

Aviso:

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Cristoni, Aldo y Morazzoni, Paolo

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Formulaciones que contienen escul´osido y uso de las mismas en los campos farmac´eutico y cosm´etico. La presente intenci´on se refiere a formulaciones que contienen escul´osido solo o en combinaci´on con estimuladores de la adenilato ciclasa, tales como forskolina o diterpenos de Salvia miltiorrhiza y/o inhibidores de fosfodiesterasa tales como flavonas dim´ericas de esqueleto de apigenina, para el uso t´ opico en el tratamiento de celulitis o inest´eticos relacionados con el dep´osito de grasa superflua. A los productos mencionados anteriormente se les puede adicionar cafe´ına, teofilina, pentoxifilina. La invenci´ on tambi´en se refiere a al uso de escul´osido solo o en combinaci´ on con estimuladores de la adenilato ciclasa, tales como forskolina o diterpenos de Salvia miltiorrhiza y/o inhibidores de la fosfodiesterasa tales como flavonas dim´ericas de esqueleto de apigenina para la preparaci´on de las formulaciones anteriormente citadas. Los documentos FR-A-2583640 y DE-A-1939008 describen composiciones farmac´euticas para la administraci´on oral o parenteral que contienen extractos de Aesculus hippocastanum combinados con extractos de Gingko biloba y la teofilina respectivamente. Las mencionadas composiciones son u ´ tiles para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central. El documento GB - 20922445 describe composiciones t´opicas para el tratamiento de celulitis que contienen una saponina que contienen extractos, un extracto de Arnica montana y un extracto de nueces de Cola. El documento E. Bombardelli, Fitoterapia, vol aginas 483-511, revisa el uso LXVII, n◦ 6, 1996, p´ de escul´osido, principalmente por v´ıa oral, para el tratamiento de enfermedades del sistema venoso perif´erico. Escul´osido es una cumarina glucosilada extra´ıda del pericarpio del fruto y de la corteza de Aesculus hippocastanum, y tal producto se ha utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento de estados patol´ogicos relacionados con una permeabilidad da˜ nada y fragilidad capilar y a´ un se usa para la administraci´ on t´ opica o sist´emica en el tratamiento de vasculopat´ıas de ´estasis venoso, hemorroides y como un descongestionante en oftalmolog´ıa. Sorprendentemente, se ha encontrado que, cuando formulaciones que contienen escul´osido solo o en combinaci´on con compuestos que tienen actividad estimuladora de la adenilato ciclasa o actividad antifosfodiesterasa, y opcionalmente tambi´en otros agentes lipof´ılicos tales como cafe´ına, teofilina, pentoxifilina, se administran a la zona afectada con trastornos debidos a deficiencia venosa cr´onica, tales como celulitis, o sobre dep´ ositos de grasa superflua tales como los aspectos antiest´eticos que siguen a una dieta forzada, ocurre una marcada disminuci´ on en la patolog´ıa gracias a la mejora de la microcirculaci´on regional debido al escul´ osido y al efecto lipol´ıtico de los otros componentes. Las administraciones se realizan durante tiempos que van desde unos pocos d´ıas a algunos meses, normalmente tres me2

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ses, dependiendo de la gravedad de la patolog´ıa o el antiest´etico. Se pueden utilizar escul´ osido solo o en combinaci´ on con agentes de antifosfodiesterasa o agentes estimuladores de la adenilato ciclasa en el envejecimiento temprano de la piel, particularmente en la piel de cara y cuello, paniculopat´ıas como la celulitis d´ermica-hipod´ermica y estr´ıas (striae distensae); adem´ as el aporte sangu´ıneo mayor tambi´en act´ ua de manera favorable sobre piel no lampi˜ na, tal como el cuero cabelludo, y es u ´ til en el tratamiento de alopecias primitivas y secundarias. En los campos de la cosm´etica, los principales usos de los productos objeto de la presente invenci´on se refieren al envejecimiento de la piel y la celulitis, los cuales afectan a un alto porcentaje de la poblaci´ on en los pa´ıses industrializados. En la celulitis de los muslos debida a una insuficiencia venosa cr´ onica, se trat´o un grupo de 20 sujetos desde el ´area trocanteriana hasta el tobillo durante tres meses con una formulaci´ on comprendida por un 1,5 % de escul´ osido, un 0,3 % de extracto de Salvia miltiorrhiza (este extracto constituido por un 15 % de tanshinona A2), un 0,4 % de flavonas dim´ericas de Ginkgo biloba (preparadas de acuerdo con la patente Indena EP 0360556) y un 0,2 % de teofilina. En estos sujetos, los par´ ametros observados cambiaron dram´ aticamente, como indican los datos mostrados en la figura 1. En otra prueba, se trat´ o un grupo de 20 sujetos atacados por paniculopat´ıa fibroscler´otica del a´rea trocanteriana con un dep´ osito de grasa superflua durante 2 meses, con una formulaci´ on constituida por un 1,5 % de escul´ osido, un 0,3 % de extracto de Salvia miltiorrhiza y un 1 % de pentoxifilina. El par´ ametro de control principal fue la reducci´ on del dep´ osito de grasa superflua, por consiguiente, se midi´o el di´ ametro del a´rea trocanteriana; sorprendentemente el mencionado di´ ametro disminuy´o 2,6 ± 0,2 cm. Se llevaron a cabo varias pruebas adicionales cambiando la composici´on y las proporciones de los componentes o la naturaleza de los componentes, para el tratamiento de las patolog´ıas y antiest´eticos anteriormente mencionados. Las formulaciones de acuerdo con la invenci´ on contienen, adem´ as de los principios activos mencionados anteriormente, los veh´ıculos habituales, aditivos, preservantes y similares conocidos en la t´ecnica farmac´eutica, tales como aquellos descritos en los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplo 1 Gel constituido por escul´ osido, extracto de Salvia miltiorrhiza, y flavonas dim´ericas de Ginkgo biloba 100 g de gel contienen: Extracto de Salvia miltiorrhiza 0,30 g Escul´osido 1,50 g Flavonas dim´ericas de Ginkgo biloba 0,50 g Aceite de ricino hidrogenado 40(OE) (Cremophor RH40 - BASF) 1,00 g Propilenglicol 1,50 g Preservantes (Hidroxietil celulosa) 0,10 g

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(Natrosol 250 HHX - Aqualon) 3,00 g Agua purificada c.s. hasta 100 g Ejemplo 2 Gel fluido alcoh´olico constituido por extracto de Salvia miltiorrhiza y cafe´ına 100 g de gel contienen Extracto de Salvia miltiorrhiza 0,25 g Escul´osido 1,50 g Cafe´ına 0,50 g Aceite de ricino hidrogenado 40(OE) (Cremophor RH40 - BASF) 5,00 g Propilenglicol 3,00 g Carb´ omero 940 (Carbopol 980 - Goodrich) 1,00 g Etanol 45,00 g Fosfatidilcolina (Phospholipon 90Natterman) 0,70 g Gliceryl 6 (OE) Caprilato/Caprinato (Softigen 767) 15,00 g Preservantes 0,40 g Butilhidroxitolueno 0,05 g α-tocoferol 0,20 g ´ Acido asc´orbico 0,30 g Dimeticona copoliol (SF 1188 - General Electric) 2,00 g Soluci´ on de trietanolamina al 10 % 5,00 g Agua depurada c.s. hasta 100 g Ejemplo 3 Crema constituida por escul´ osido, extracto de Salvia miltiorrhiza y extracto de nuez de Cola tritado con alcaloides similares a la cafe´ına 100 g de crema contienen: Extracto de Salvia miltiorrhiza Escul´ osido Extracto seco de nuez de Cola (un 14 % de alcaloides totales)

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Aceite de ricino hidrogenado 40(OE) (Cremophor RH40 - BASF) 2,00 Propilenglicol 2,00 Carb´ omero 940 (Carbopol 980 - Goodrich) 0,50 Acrilatos / pol´ımero reticulado de Alquil C10−30 -Acrilato (Carbopol 1382 - Goodrich) 0,50 Etanol 15,00 Preservantes 0,40 Palmitato de cetilo (Cutina CP - Henkel) 8,00 Poliisopreno (Syntesqual - Vevy) 5,00 Polisorbato 80 (Tween 80 - ICI Americans) 2,00 α-tocoferol 0,20 Palmitato de ascorbilo 0,10 Lanolina hidrogenada (Lanocerina - Esperis) 5,00 Dimeticona 350 cps (Tegiloxan 350 - Tego) 0,50 Soluci´ on de NaOH al 10 % 2,40 Agua depurada c.s. hasta 100

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Ejemplo 4 Loci´ on constituida por escul´ osido y teofilina 100 ml de loci´ on contienen: Escul´osido 1,00 g Teofilina 0,50 g Butilhidroxitolueno 0,10 g c.s. hasta 100 ml Alcohol et´ılico de 50◦ Ejemplo 5 Emulsi´ on gelificada constituida por escul´ osido 100 g de emulsi´ on gelificada contienen: Escul´osido 1,00 g Miristato de isopropilo 5,00 g Preservantes 0,40 g Perfume 0,10 g 3,00 g Poliacrilamida, C13−14 Isoparafina y alcohol laur´ılico 7(OE) (Sepigel 305 - Seppic) 3,00 g Agua depurada c. s. hasta 100 g

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REIVINDICACIONES 1. Formulaciones farmac´euticas y/o cosm´eticas para el uso t´opico, que contienen como principios activos escul´osido combinado con estimuladores de adenilato ciclasa y/o inhibidores de fosfodiesterasa y/o agentes lipol´ıticos. 2. Formulaciones farmac´euticas y/o cosm´eticas de acuerdo con la reivindicaci´on 1, que contienen forskolina o diterpenos de Salvia milthiorrhiza o mezclas de los mismos como estimuladores de adenilato ciclasa. 3. Formulaciones farmac´euticas y/o cosm´eticas de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, que contienen flavonas dim´ericas de esqueleto de apigenina como inhibidores de fosfodiesterasa. 4. Formulaciones farmac´euticas y/o cosm´eticas de acuerdo con la reivindicaci´on 3, en las que las flavonas se seleccionan entre flavonas

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dim´ericas de Ginkgo biloba y amentoflavona. 5. Formulaciones farmac´euticas y/o cosm´eticas de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, que contienen cafe´ına, teofilina, pentoxifilina o mezclas de los mismos como los agentes lipol´ıticos. 6. Formulaciones farmac´euticas y/o cosm´eticas de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, para el tratamiento de vasculopat´ıas perif´ericas relacionadas con la microcirculaci´on perif´erica da˜ nada, de celulitis y aspectos antiest´eticos relacionados con un dep´ osito de grasa superflua. 7. El uso de escul´ osido solo o en combinaci´on con estimuladores de adenilato ciclasa y/o inhibidores de fosfodiesterasa y/o agentes lipol´ıticos para la preparaci´ on de un medicamento de uso t´ opico, para el tratamiento de celulitis y aspectos antiest´eticos relacionados con un dep´osito de grasa superflua.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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