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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 159 539 kInt. Cl. : A61K 31/385

11 N´ umero de publicaci´on: 7

51

˜ ESPANA

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 94120045.3 kFecha de presentaci´on: 17.12.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 659 408 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.06.1995

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Utilizaci´ on de ´ acido R-(+)-alfa-lipoico, ´ acido R-(-)-dihidrolipoico y metabolitos para el

tratamiento de la diabetes mellitus y sus efectos secundarios.

k

73 Titular/es: ASTA Medica Aktiengesellschaft

k

72 Inventor/es: Wessel, Klaus;

30 Prioridad: 21.12.1993 DE 43 43 593

An der Pikardie 10 01277 Dresden, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.10.2001

k

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 159 539 T3

16.10.2001

Aviso:

k k

Borbe, Harald; Ulrich, Heinz; Hettche, Helmut; Bisswanger, Hans; Packer, L. y Klip, Amira

k

74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 159 539 T3 DESCRIPCION Utilizaci´on de a´cido R-(+)-alfa-lipoico, ´acido R-(-)-dihidrolipoico y metabolitos para el tratamiento de la diabetes mellitus y sus efectos secundarios. 5

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La invenci´on se refiere a medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo I y II y sus complicaciones tard´ıas y efectos secundarios, as´ı como para el tratamiento de la resistencia subcl´ınica a la insulina y sus complicaciones tard´ıas y efectos secundarios, y su fabricaci´on. El a´cido R-(+)-α-lipoico es el enanti´omero fisiol´ogicamente presente del ´acido 1,2-ditio-ciclopentan-3val´erico. El a´cido R-(+)-α-lipoico es una coenzima de dehidrogenasas del a´cido α-cet´onico (piruvatodehidrogenasa, α-cetoglutaratodehidrogenasa y otras) ubicable en el reino vegetal y animal y act´ ua en un punto clave del metabolismo del az´ ucar y en el metabolismo energ´etico de las c´elulas. En su funci´ on como sistema redox intramolecular, se oxida (´acido α-lipoico) y se reduce (´ acido dihidrolipoico) respectivamente. Como mezcla 50/50 de a´cido R-(+)-α-lipoico y a´cido S-(-)-α-lipoico, se utiliza el racemato para el tratamiento de las polineuropat´ıas diab´eticas y alcoh´ olicas, para el tratamiento de la intoxicaci´on con amanitas y de las enfermedades hep´aticas alcoh´olicas y cr´onicas. Es sabido que los enanti´ omeros del ´acido α-lipoico se distinguen por distintas propiedades farmacol´ogicas, por ejemplo respecto a la acci´on antiinflamatoria y analg´esica (patente EP-A 427 247).

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40

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50

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Adem´ as, en la literatura se describe que el ´acido R,S-(+,-)-α-lipoico tiene un efecto de disminuci´ on del az´ ucar sangu´ıneo en el modelo animal de la diabetes inducida por aloxana. Queda por saber si este efecto se produce por influencia de la secreci´on de insulina o directamente por la activaci´on de la piruvatodehidrogenasa (Natraj C.V. et al., J. Biosci. Vol. 6(1), 37-46 (1984)). En experimentos con animales, las anomal´ıas del metabolismo que aparecen en la diabetes, tales como hiperglucemia, cetonemia, cetonuria de glic´ ogeno reducido en los tejidos y s´ıntesis de ´acidos grasos disminuida en el h´ıgado, se corrigen mediante la administraci´on de a´cido lipoico (S.S. Wagh, C.V. Natraj et al., J. Biosci. Vol. 11, 59-74 (1987)). Adem´ as, es sabido que el estr´es oxidante ejerce una funci´ on favorecedora de las complicaciones tard´ıas de la diabetes y una terapia antioxidante adyuvante (con ´acido tioct´anico) puede conducir a la regresi´on de las complicaciones diab´eticas tard´ıas (W. Kaheler y otros, Innere Medizin 48, (1993) 223-232) Mediante experimentos in vitro con ´acido tioct´anico (material de la firma Calbiochem (Racemat)) se ha comprobado que ´este aumenta la absorci´on de glucosa por los m´ usculos. Estudios cronol´ogicos mostraron que, en oposici´ on al efecto estimulante de la insulina sobre la absorci´ on de glucosa, el efecto del ´acido tioct´anico en diafragmas de rata in vitro s´olo puede reconocerse tras una incubaci´ on prolongada. Seg´ un Haugaard, el mecanismo de acci´ on del a´cido tioct´anico no parece ser igual al de la insulina. Su efecto es aditivo al de la insulina (N. y E.S. Haugaard, Biochim. Biophys. Acta 222, (1970) 583-586). Pero en este punto de la literatura, tampoco se encuentra una afirmaci´ on sobre una acci´on diferenciada del a´cido R-tioct´anico o S-tioct´anico. La diabetes mellitus es una enfermedad que presenta un d´eficit de insulina o una resistencia a la acci´on de la insulina (insulinorresistencia descompensada). Como consecuencia, incluso en el caso de insulinorresistencia todav´ıa compensada, (acci´on disminuida de la insulina o diabetes tipo II cl´ınicamente manifiesta) aparecen numerosos trastornos del metabolismo, especialmente del metabolismo de los hidratos de carbono y del de las grasas. Estos trastornos, en una evoluci´ on a largo plazo, pueden conducir al coma y a la muerte. En la formaci´ on de los efectos secundarios y las complicaciones tard´ıas (por ejemplo cataratas, neuropat´ıas, nefropat´ıas) est´an implicados tanto la insulinorresistencia como el nivel elevado de az´ ucar sangu´ıneo y el metabolismo de las grasas alterado. El nivel elevado de az´ ucar sangu´ıneo puede tratarse por substituci´ on con insulina y -en los casos suaves- mediante antidiab´eticos orales. La insulinorresistencia en s´ı misma no dispone hasta hoy de ninguna posibilidad de intervenci´ on terap´eutica conocida. Un trastorno b´ asico que aparece en la diabetes y en la insulinorresistencia es la absorci´on de glucosa de las c´elulas musculares. Por ello es importante, especialmente en el marco de la insulinorresistencia, tratar la absorci´on de glucosa de un modo distinto a la administraci´on de insulina y de f´ armacos estimulantes de la producci´ on de insulina, y utilizar mecanismos independientes de estos (H¨ aring H.U., Mehnert H. 2

ES 2 159 539 T3 Diabetologica 36, 176-182, 1993).

5

La metabolizaci´on necesaria despu´es de la absorci´on celular de glucosa, en el marco del metabolismo energ´etico mitocondrial es otra etapa necesaria, especialmente en el caso de utilizaci´on defectuosa de la glucosa en el marco de la insulinorresistencia. Una enzima clave es la piruvatodehidrogenasa. Los diab´eticos muestran un fuerte glicolizaci´ on y oxidaci´ on de las prote´ınas, con las correspondientes consecuencias negativas para los pacientes (Makita Z. et al., Science 258, 651-653, 1992).

10

El descubrimiento de que espec´ıficamente el ´acido R-(+)-α-lipoico resulta adecuado para el tratamiento de la diabetes mellitus y de la insulinorresistencia, mientras que el ´acido S-(-)-α-lipoico pr´ acticamente no es utilizable para ello, es algo nuevo y para los especialistas algo totalmente inesperado e impredecible. Investigaciones propias mostraron que, sorprendentemente, en el ensayo con animales la enzima clave piruvatodehidrogenasa se inhib´ıa con ´acido S-(-)-α-lipoico.

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La invenci´on se plantea el problema de preparar medicamentos para el tratamiento de la insulinorresistencia compensada y descompensada y de las enfermedades y efectos secundarios asociadas con ella, y de la diabetes mellitus y sus efectos secundarios y complicaciones tard´ıas. Se favorece la absorci´ on de az´ ucar sangu´ıneo en los tejidos. Esto tiene una relevancia cl´ınica en los trastornos patol´ ogicos de la regulaci´on de la graduaci´ on del az´ ucar sangu´ıneo, como en el caso de la diabetes mellitus del tipo I y II y en los trastornos de la sensibilidad del tejido a la insulina (insulinorresistencia). Esto tambi´en se aplica en la monoterapia y en la combinaci´ on con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus y de la insulinorresistencia, por ejemplo antidiab´eticos orales y especialmente insulina. El objetivo de la terapia tambi´en puede ser un ahorro de la insulina y otros antidiab´eticos administrados con fines terap´euticos, as´ı como una reducci´ on del nivel de insulina end´ ogena patol´ogicamente alto. Adem´ as, el tratamiento de las enfermedades fundamentales tambi´en puede influir en las complicaciones tard´ıas y los efectos secundarios de la diabetes mellitus y de la insulinorresistencia. Sorprendentemente, se encontr´ o que preferentemente el a´cido R-(+)-α-lipoico se muestra adecuado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo I y II y sus efectos secundarios y complicaciones tard´ıas, as´ı como para el tratamiento de la insulinorresistencia subcl´ınica y cl´ınicamente manifiesta, y sus efectos secundarios. Ejemplos farmacol´ ogicos

35

1. Reactividad de la piruvatodehidrogenasa despu´es de la administraci´ on de dosis cr´ onicas en diferentes tejidos de ratas diab´eticas espont´ aneas. Resultados 40

Tendencia despu´es de dosis doble: disminuci´ on mediante ´acido S-(-)-α-lipoico, aumento mediante ´acido R-(+)-α-lipoico. Descripci´ on del ensayo 45

50

Ratas diab´eticas espont´aneas (BB-Wol BB, firma Moellegard, Dinamarca, n = 10/grupo), despu´es de la manifestaci´on de la diabetes, fueron sometidas diariamente durante siete d´ıas a la aplicaci´on en la vena del rabo de 0,3 ml de a´cido R-(+)-α-lipoico y a´cido S-(-)-α-lipoico respectivamente neutro 0,12 M (equivalente a 50 mg/kg de peso corporal). A un grupo de control se le administr´ o suero fisiol´ogico salino. Al cabo de siete d´ıas se sacrificaron los animales La reactividad de la piruvatodehidrogenasa se determin´ o a partir del m´ usculo card´ıaco. El tejido se homogeneiz´ o. Medici´ on de la reactividad de la piruvatodehidrogenasa

55

60

Principio del an´ alisis: Piruvato + NAD+ + CoA → Acetil-CoA + CO2 + NADH + H+ Se midi´ o la extinci´on de la coenzima reducida en 399 cubetas con un detector Shimadzu UV 210 a oplin R. Ph. D. Thesis, University of T¨ ubingen, FRG, 37◦C. El aislamiento del complejo enzim´atico (K¨ 1988; Stanley C.J., Perham R.N. Biochem. J. 191, 147-154, 1980) y de la muestra de ensayo de enzima (Lowry O.H. et al., J. Biol. Chem. 256, 815-822, 1951) se realizaron en la forma descrita. La medici´on prote´ınica se realiz´o seg´ un Lowry (Bashan N. et al. Am. J. Physiol. m262 (Cell Physiol. 31): C682-690, 1922) 3

ES 2 159 539 T3

2. Absorci´ on de la glucosa en las c´elulas musculares bajo insulina (clip) Resultados 5

Absorci´ on de glucosa En comparaci´on con el enanti´ omero S, el enanti´ omero R (2,5 mM) estimula la absorci´on de glucosa en m´as del factor 2, mientras que a igual concentraci´on el enanti´ omero S muestra una efectividad menor. 10

Absorci´ on de glucosa en las c´elulas musculares

15

Tiempo de incubaci´ on (min.)

Absorci´on de glucosa Control (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa R (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa S (pmol/mg x min)

15

15,1 ± 0,4

16,7 ± 0,6

16,3 ± 0,3

30

12,1 ± 0

15,9 ± 0,9

14,8 ± 0,7

60

16,5 ± 0,4

26,1 ± 0,9

21,6 ± 0,4

120

15,7 ± 0,6

27,0 ± 0,4

20,5 ± 0,8

20

25

Absorci´ on de glucosa en las c´elulas musculares en combinaci´ on con insulina (200 nM) a ´cido R-(+)-αlipoico (2,5 mM) 30

35

40

45

Tiempo de incubaci´ on (min.)

Absorci´on de glucosa Control (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa ´acido R-(+)-α-lipoico (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa Insulina (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa Insulina + ´acido R-(+)-α-lipoico (pmol/mg x min)

15

20,0 ± 0,9

23,2 ± 0,5

24,7 ± 0.9

25,1 ± 0,6

30

18,1 ± 0,6

21,1 ± 0,4

21,6 ± 0,4

21,1 ± 0,2

60

18,0 ± 0,6

25,7 ± 0,5

23,7 ± 0,5

26,2 ± 0,7

El efecto del enanti´ omero R es comparable al de la insulina (200 nM), pero no es aditivo. Al contrario que el a´cido R-(+)-α-lipoico, el enanti´ omero S disminuye el efecto de la insulina. Absorci´ on de glucosa de las c´elulas musculares en combinaci´ on con insulina (200 nM) a ´cido S-(-)-α-lipoico (2,5 mM)

50

55

60

Tiempo de incubaci´ on (min.)

Absorci´on de glucosa Control (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa ´acido S-(-)-α-lipoico (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa Insulina (pmol/mg x min)

Absorci´on de glucosa Insulina + ´acido S-(-)-α-lipoico (pmol/mg x min)

15

14,5 ± 0,3

14,8 ± 0,4

17,7 ± 0,3

16,0 ± 0,4

30

13,8 ± 0,5

13,3 ± 0,4

16,3 ± 0,5

15,7 ± 0,3

60

15,6 ± 0,5

16,0 ± 0,2

22,3 ± 0,5

19,8 ± 1,1

4

ES 2 159 539 T3 Descripci´ on del ensayo

5

10

Las c´elulas del tejido muscular (Miotubos L6) se colocaron y diferenciaron en 24 placas agujereadas. Despu´es de la incubaci´on con las substancias de prueba, se realiz´ o una muestra de ensayo de la absorci´ on nadi´ o insulina en una concentraci´ on de 200 nM de hexosa (3 H-2-desoxiglucosa, 10 µM, 10 minutos). Se a˜ y los enati´ omeros del ´acido α-lipoico en una concentraci´on de 2,5 mM. Despu´es de lavar las c´elulas y efectuar una lisis celular con NaOH, se midi´o la radioactividad absorbida en un Counter. Paralelamente se realizaron preparaciones de ensayo con Citochalasina-B para determinar la traslocaci´ on de glucosa dependiente de los transportadores de glucosa. Los resultados pueden expresarse en pmol/min x mg de prote´ına. Los ensayos se realizaron de forma correspondiente a la met´ odica descrita (Koivisto U.-M. et al., J. Biol. Chem. 266, 2615-2621, 1991). 4. Influencia en la traslocaci´ on de los transportadores de glucosa

15

20

25

Resultados El a´cido R-(+)-α-lipoico estimula la traslocaci´on de los transportadores de glucosa (Glut 1 y GLUT 4) del citosol a la membrana plasm´atica, lo cual equivale a una activaci´on. El a´cido S-(-)-α-lipoico no tiene ning´ un efecto inhibidor y parece reducir la concentraci´on total de transportadores de glucosa en la c´elula (GLUT4). Una traslocaci´ on de los transportadores de glucosa corresponde a una activaci´ on de los m´as importantes mecanismos celulares de absorci´on de glucosa. La insulina tambi´en estimula la traslocaci´on de los transportadores de glucosa. Influencia de los enanti´ omeros del ´acido α-lipoico (2,5 mM) sobre la traslocaci´on de transportadores de glucosa GLUT1 en miotubos L6 Tratamiento

30

35

40

45

Membrana plasm´ atica (unidades relativas)

Fracci´on microsom´atica ligera (unidades relativas)

1,00

1,00

R-(+)-lipoato

1,56 ± 0,25

0,46 ± 0,06

S-(-)-lipoato

0,93 ± 0,37

0,38 ± 0,09

Insulina

1,07 ± 0,14

0,68 ± 0,10

Controles

Influencia de los enanti´ omeros del ´acido α-lipoico (2,5 mM) en la traslocaci´ on de transportadores de glucosa GLUT4 en miotubos L6 Membrana plasm´ atica (unidades relativas)

Fracci´on microsom´atica ligera (unidades relativas)

1,00

1,00

R-(+)-lipoato

1,40 ± 0,08

0,59 ± 0,04

S-(-)-lipoato

0,84 ± 0,37

0,71 ± 0,11

Insulina

1,38 ± 0,09

0,75 ± 0,11

Tratamiento Controles

50

55

Descripci´ on del ensayo

60

Se retiraron miotubos L6 en cortezas de 15 cm (n = 4-5) y se incubaron durante una hora con lipoato 2,5 mM em MEM con glucosa 5 mM y suero vacuno fetal al 2 %. Las c´elulas se desprendieron, se homoon HEPES con geneizaron y se regeneraron en fracciones (4◦ C). La regeneraci´on tuvo lugar en un tamp´ adici´on de inhibidor de proteasa definido. Las fracciones celulares se obtuvieron en 6 etapas de centrifugado definidas. Las fracciones se a˜ nadieron a un gel de poliacrilamida al 10 % para el an´ alisis Western 5

ES 2 159 539 T3 Blot. Los transportadores de glucosa se determinaron cn anticuerpos anti-GLUT1 y anti-GLUT4 utilizando prote´ına A etiquetada con yodo y detecci´ on autorradiogr´ afica. 5. Influencia sobre la concentraci´ on celular de los transportadores de glucosa 5

Resultados

10

Al cabo de 4 horas de incubaci´ on, el ´acido R-(+)-α-lipoico aumenta la concentraci´on celular de transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT 4. El ´acido S-(-)-α-lipoico no tiene ninguna influencia o disminuye respectivamente la concentraci´on celular. Influencia de los enanti´ omeros del ´acido lipoico (2,5 mM), al cabo de 4 horas de incubaci´ on, sobre la concentraci´on de transportadores de glucosa en miotubos L6.

15

GLUT1 (unidades arbitrarias)

GLUT4 (unidades arbitrarias)

1,00

1,00

R-(+)-lipoato

1,81 ± 0,01

1,55 ± 0,24

S-(-)-lipoato

1,08 ± 0,01

0,79 ± 0,47

Tratamiento Controles 20

25

Descripci´ on del ensayo

30

Se incubaron miotubos L6 durante 4 horas con enanti´ oneros del a´cido lipoico 2,5 mM en medio MEM cpn suero de ternera fetal al 2 % y glucosa 5 mM. La identificaci´ on de los transportadores de glucosa se realiz´ o en la forma anteriormente descrita. La fracci´ on membranosa se obtuvo despu´es de un solo centrifugado a 210.000 g. 6. Da˜ nos tisulares condicionados por la diabetes

35

40

Resultados En un modelo animal de diabetes (diabetes inducida por estreptozotocina) se constat´ o sorprendentemente que el ´ acido R-tioct´anico corrige numerosos par´ ametros patol´ ogicamente alterados (hemoglobina glicosilada, oxidaci´ on prote´ınica), mientras que el enanti´ omero S mostr´ o una acci´ on entre peque˜ na y nula. Adem´as, tambi´en sorprendi´ o que la mortalidad del grupo de animales era m´ as alta en el grupo expuesto al enanti´ omero S, mientras que en el grupo con el enanti´ omero R disminuy´o respecto a los controles. Hemoglobina glicosilada

45

% de hemoglobina glicosilada

Grupo de ensayo 50

Controles

9,7 ± 1,5 (n = 8)

Dieta de ´acido R-tioct´anico

8,4 ± 1,3 (n = 11)

Dieta de ´acido S-tioct´anico

10,7 ± 2,1 (n = 6)

55

60

6

ES 2 159 539 T3 Formaci´ on de carbonilo prote´ınico en el cristalino y en el h´ıgado

5

10

Cristalino nmol de carbonilo/mg de prote´ına

H´ıgado ( % de los controles) carbonilo/mg de prote´ına

Controles

0,513 ± 0,015 (n = 3)

100 ± 8,9 ( n = 6)

Dieta de ´acido R-tioct´anico

0,429 ± 0,063 (n = 3)

73,2 ± 17,8 (n = 6)

Dieta de ´acido S-tioct´anico

0,554 ± 0,022 (n = 3)

90,3 ± 10,7 (n = 6)

Grupo de ensayo

Ratas fallecidas del grupo de las rats tratadas con estreptozotocina 15

Grupo de ensayo

% de casos de fallecimiento

Controles

33,3

Dieta de ´acido R-tioct´anico

8,3

Dieta de ´acido S-tioct´anico

50,0

20

25

Descripci´ on del ensayo Se administraron oralmente con la comida a Ratas Wistar hembra (n = 3-6/grupo) en grupos separados durante 14 semanas, enanti´ omeros del ´acido tioct´anico (1,65 g/kg de comida). 30

En la octava semana se indujo en los animales una diabetes por estreptozotocina. Seis semanas despu´es de la inducci´on de la diabetes se sacrificaron los animales supervivientes. Se retiraron tejidos y se analizaron. 35

40

Por consiguiente, el a´cido R-(+)-α-lipoico puede aplicarse como medicamento eficaz, altamente espec´ıfico, para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I y II y en los trastornos de la sensibilidad tisular a la insulina (insulinorresistencia), as´ı como de las efectos secundarios y complicaciones tard´ıas. Adem´as, el a´cido R-(+)-α-lipoico puede utilizarse en enfermedades con contenido reducido de transportadores de glucosa o trastornos de la traslocaci´ on de los transportadores de glucosa, como por ejemplo deficiencia cong´enita o hereditaria de transportadores de glucosa. Tambi´en pueden utilizarse el ´acido R-(+)dihidrolipoico, los metabolitos, como por ejemplo los ´acidos bisnorlipoico y tetranorlipoico, as´ı como sus sales, ´esteres y amidas.

45

Como indicaciones para la utilizaci´ on de medicamentos que contengan las substancias citadas, se consideran, por ejemplo, las siguientes: - Diabetes mellitus tipo I y II.

50

- Insulinorresistencia subcl´ınica y cl´ınica manifiesta y sus efectos secundarios (insulinorresistencia compensada y descompensada). - Cataratas - Polineuropat´ıa

55

- Nefropat´ıas - Deficiencia de transportadores de glucosa.

60

La fabricaci´ on del a´cido R-(+)-α-lipoico, del ´acido R-(-)-dihidrolipoico o de sus metabolitos (por ejemplo a´cido bisnorlipoico o tetranorlipoico) y sus sales, ´esteres y amidas se realiza de forma ya conocida (ver por ejemplo el documento DE-OS 41 37 773).

7

ES 2 159 539 T3 La invenci´on se plantea la utilizaci´ on de medicamentos que contienen a´cido R-(+)-α-lipoico, a´cido R(-)-dihidrolipoico o´pticamente puros o sus metabolitos y sus sales, ´esteres o amidas, para el tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente. 5

Ejemplos gal´enicos Las cantidades en peso indicadas en la memoria descriptiva se refieren respectivamente al is´omero o´pticamente puro, no a las sales. Si se utilizan sales, ´esteres o amidas deber´an ajustarse los datos sobre pesos correspondientemente a los pesos moleculares.

10

15

20

La fabricaci´ on de las sales se realiza de forma ya conocida (v´ease tambi´en la patente EP-A 901213405). Las preparaciones farmac´euticas contienen generalmente de 5 mg a 3 g de los compuestos utilizados seg´ un la invenci´on como dosis individual. El nivel activo alcanzado en el cuerpo al cabo de varias dosis debe situarse entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal. La administraci´ on se realiza en forma de comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos para disolver en la boca, p´ıldoras, c´apsulas, granulados, grageas, comprimidos efervescentes, polvos efervescentes, soluciones bebibles, presentaciones l´ıquidas para aplicaci´on parenteral as´ı como aerosoles. Las soluciones bebibles y las presentaciones l´ıquidas para aplicaci´on parenteral pueden ser soluciones alcoh´olicas y acuosas, suspensiones y emulsiones. Son formas preferidas de utilizaci´ on, por ejemplo, comprimidos que contienen entre 10 mg y 2 g de substancia activa, as´ı como soluciones que contienen entre 1 mg y 200 mg/ml de l´ıquido de substancia activa. Como dosis individual de la substancia activa deben citarse, por ejemplo:

25

a. Presentaciones orales: 10 mg - 3 g b. Presentaciones parenterales (intravenosa o intramuscular): 10 mg - 12 g 30

c. Inhaladores: 10 mg - 2 g Las dosis a) a c) pueden administrarse por ejemplo de 1 a 6 veces diarias o como infusi´ on permanente. Ejemplos de realizaci´ on

35

Ejemplo 1 Comprimidos con 100 mg de ´acido R-(+)-α-lipoico 40

250 g de ´acido R-(+)-α-lipoico se trituran de forma homog´enea con 750 g de celulosa microcristalina. Despu´es de tamizar la mezcla, se a˜ naden mezclando 250 g de almid´ on (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g de lactosa, 15 g de estearato de magnesio y 2,5 g de di´oxido de sicilio con alto grado de dispersi´on, y la mezcla se comprime formando comprimidos de 800,0 mg de peso.

45

Un comprimido contiene 100 mg de ´acido R-(+)-α-lipoico. Los comprimidos tambi´en pueden proveerse, por el procedimiento habitual, de una pel´ıcula de recubrimiento soluble o permeable con los jugos g´astricos. Ejemplo 2

50

Ampollas con 250 mg de ´acido R-(+)-α-lipoico como sal de trometamol en 10 ml

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250 g de a´cido R-(+)-α-lipoico se disuelven bajo agitaci´ on junto con 352,3 g de trometamol (2amino-2(hidroximetil)-1-3-propanodiol) en una mezcla de 9 litros de agua para inyecci´ on y 200 g de 1,2-propilenglicol. La soluci´ on se lleva hasta 10 litros con agua para inyecci´ on y a continuaci´ on se filtra a trav´es de un filtro de membrana de un ancho de poro de 0,2 µm con prefiltro de fibra de vidrio. El filtrado se introduce en condiciones as´epticas en fracciones de 10 ml en ampollas de 10 ml. Una ampolla contiene 250 mg de a´cido R-(+)-α-lipoico en forma de sal de trometamol en 10 ml de soluci´on inyectable.

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ES 2 159 539 T3 Ejemplo 3 Ampollas con 250 mg de ´acido R-(-)-dihidrolipoico en soluci´ on inyectable de 10 ml 5

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60 mg de trometamol y 1 g de a´cido etilendiamintetrac´etico, sal dis´odica se disuelven en 1,8 litros de agua para inyecci´on. La soluci´ on se gasea con nitr´ogeno durante 30 minutos. Bajo posterior gaseado con nitr´ ogeno se disuelven en la mezcla 2 g de disulfito s´ odico y a continuaci´ on 50 g de a´cido R-(-)dihidrolipoico. La soluci´ on se lleva a un volumen de 2 litros con agua para inyecci´on, que previamente se gase´o con nitr´ ogeno. Despu´es de mezclarla cuidadosamente, la soluci´on se filtra a trav´es de un filtro de membrana de un ancho de poro de 0,2 µm y el filtrado se introduce en condiciones as´epticas y bajo pre y postgaseado con nitr´ ogeno en ampollas de 10 ml, llen´ andolas completamente. Una ampolla contiene 250 mg de ´acido R-(-)-dihidrolipoico en forma de sal de trometamol en 10 ml de soluci´ on.

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ES 2 159 539 T3 REIVINDICACIONES

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1. Utilizaci´on de a´cido R-(+)-α-lipoico y a´cido R-(-)-dihidrolipoico o los metabolitos, as´ı como sus sales, ´esteres o amidas para la fabricaci´ on de medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo I. 2. Utilizaci´on de a´cido R-(+)-α-lipoico y a´cido R-(-)-dihidrolipoico o los metabolitos, as´ı como sus sales, ´esteres o amidas para la fabricaci´ on de medicamentos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo II.

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3. Utilizaci´on de a´cido R-(+)-α-lipoico y a´cido R-(-)-dihidrolipoico o los metabolitos, as´ı como sus sales, ´esteres o amidas para la fabricaci´ on de medicamentos para el tratamiento de la insulinorresistencia compensada y descompensada. 4. Utilizaci´on de a´cido R-(+)-α-lipoico y a´cido R-(-)-dihidrolipoico o los metabolitos, as´ı como sus sales, ´esteres o amidas para la fabricaci´ on de medicamentos para el tratamiento de enfermedades con funci´ on limitada o concentraci´ on reducida de transportadores de glucosa. 5. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que se utiliza otro antidiab´etico.

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6. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 5, en la que el otro antidiab´etico es insulina. 7. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que como aditivo o estabilizador o substancia auxiliar se utiliza por lo menos una substancia del grupo vitamina E, vitamina C, NADH, NADPH y ubiquinona.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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