ÁCIDO ACETILSALICÍLICO STADA COMPRIMIDOS GASTRORRESISTENTES EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Ácido Acetilsalicílico STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Adiro®, de Química Farmaceutica Bayer S.L.. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Ácido Acetilsalicílico STADA comprimidos gastrorresistentes EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos gastrorresistentes EFG, es un Medicamento Genérico autorizado por la Agencia Española de Medicamentos en julio de 2012, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). Para concluir la bioequivalencia de Ácido Acetilsalicílico STADA frente al innovador, se realizaron dos estudios, uno a dosis única en ayunas(1) y otro a dosis única tras ingestión de alimentos(1). Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de la Unidad de Ensayos Clínicos del Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y de la Unidad de Investigación Clínica de la Clínica Universidad de Navarra, respectivamente, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los estudios se llevaron a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario La Paz y del Comité Ético de Investigación Clínica de Navarra (CEIC), respectivamente. Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Estudio a dosis única en ayunas: Nº de voluntarios sanos: 22 voluntarios sanos Tipo de estudio: Abierto, aleatorio, cruzado ,2 tratamientos, 2 secuencias y 2 periodos Medicamento de referencia: Adiro® 100 mg comprimidos (Química Farmaceutica Bayer S.L., España) Medicamento del ensayo: Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos EFG Dosis y vía de administración: Administración única de un comprimido del medicamento de ensayo y del medicamento de referencia por vía oral. Período de lavado: 7 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 24 horas Nº de muestras por voluntario: 19 muestras por periodo

Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: Nº de voluntarios sanos: 33 voluntarios sanos para la determinación de ácido acetilsalicílico (AAS) Nº de voluntarios sanos: 36 voluntarios sanos para la determinación de ácido salicílico (AS) Tipo de estudio: Abierto, cruzado (2 secuencias y 2 periodos) y aleatorio Medicamento de referencia: Adiro® 100 mg comprimidos (Química Farmaceutica Bayer S.L., España) Medicamento del ensayo: Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos EFG Dosis y vía de administración: Administración única de un comprimido del medicamento de ensayo y del medicamento de referencia por vía oral. Período de lavado: 7 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 24 horas Nº de muestras por voluntario: 19 muestras por periodo

RESULTADOS 1.

Análisis farmacocinético:

El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis en plasma del ácido acetilsalicílico para el estudio a dosis única en ayunas y del ácido acetilsalicílico y ácido salicílico a dosis única tras ingestión de alimentos, al tratarse del metabolito activo. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC0-∞, AUC0-t y Cmáx). La determinación de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones de la Universidad Autonoma de Madrid para el estudio a dosis única en ayunas y Clínica Universidad de Navarra para el estudio a dosis única tras ingestión de alimentos, respectivamente, utilizándose una metódica analítica validada de HPLC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1, 2 y 3 como media aritmética ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas AAS (n=22) Medicamento Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos EFG Adiro® 100 mg comprimidos

AUC0-∞ (ng·h/ml)

AUC0-t (ng·h/ml)

Cmáx (ng/ml)

1086,54 ± 327,59

1090,39 ± 343,48

892,03 ± 303,51

1118,20 ± 307.98

1102,69 ± 351,54

915,86 ± 328,85

Tabla 2 y 3. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos AAS (n=33) AUC0-∞ (ng·h/ml)

AUC0-t (ng·h/ml)

852.20 ± 300.66

872.84 ± 319.15

623.57 ± 281.85

828.57 ± 274.49

825.22 ± 283.19

628.87 ± 265.85

Medicamento Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos EFG

AUC0-∞ (ng·h/ml)

AUC0-t (ng·h/ml)

17,297.23 ± 4939.55 14,832.35 ± 5734.95

3,619.70 ± 888.92

Adiro® 100 mg comprimidos

16,831.39 ± 4,687.68 13,933.99 ± 4208.27

3,434.88 ± 658.74

Medicamento Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos EFG Adiro® 100 mg comprimidos

Cmáx (ng/ml)

AS (n=36) Cmáx (ng/ml)

En la Figura 1, 2 y 3 se muestran, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de ácido acetilsalicílico, para el estudio a dosis única en ayunas y de ácido acetilsalicílico y de ácido salicílico para el estudio a dosis única tras ingestión de alimentos, para la formulación de referencia (Adiro® 100 mg comprimidos) y la de ensayo (Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos EFG), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de 100 mg de ácido acetilsalicílico. Figura 1. Estudio a dosis única en ayunas AAS (n=22)

Figura 2 y 3. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos AAS (n=33)

AS (n=36)

2.

Análisis estadístico:

El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-∞, AUC0-t y Cmáx de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4, 5 y 6: Tabla 4. Estudio a dosis única en ayunas AAS (n=22) Parámetros

Intervalo aceptado %

Intervalo obtenido %

Ln(AUC0-∞) Ln(AUC0-t) Ln(Cmáx)

80-125  80-125 80-125

94.78 (85.28 – 105.34) 98.62 (88.85 - 109.46) 99.31 (88.70 - 111.20)

Tabla 5 y 6. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos AAS (n=33) Parámetros

Intervalo aceptado %

Intervalo obtenido %

Ln(AUC0-∞) Ln(AUC0-t) Ln(Cmáx)

80-125 80-125 80-125

101,6453 (89,6266 - 115,2757) 104,5547 (92,1428 – 118,6386) 98,3092 (82,1522 - 117,6438)

Parámetros

Intervalo aceptado %

Intervalo obtenido %

Ln(AUC0-∞) Ln(AUC0-t) Ln(Cmáx)

80-125 80-125 80-125

101.12 (97.40- 104.97) 104.31 (96.79- 112.41) 103.85 (93.96- 114.79)

AS (n=36)

CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Ácido Acetilsalicílico STADA 100 mg comprimidos gastrorresistentes con película EFG frente a Adiro® 100 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Ácido Acetilsalicílico STADA comprimidos gastrorresistentes con película EFG y Adiro® comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

Referencias: (1)

“A randomised crossover clinical trial on the bioavailability of two formulations of acetylsalicylic acid 100 mg tablets after administration of a single dose to healthy volunteers and linearity evaluation of 150, 160,250 and 300 mg”. “Relative bioavailability of two different formulations of acetylsalicylic acid, 100 mg, tablets, after oral administration to 36 healthy volunteers under fed conditions”. Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro.

(2)

Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

Glosario: AUC0-:

Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. AUC0-t: Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. Cmáx: Concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. HPLC-MS/MS: Detección por Cromatografía Líquida de alta resolución/ espectrometría de masa. IC: Intervalo de confianza.