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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 219 555

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A61K 31/19 A61K 31/195

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 01960466 .9

86 Fecha de presentación: 05.07.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1296662

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.04.2003

54 Título: Sistema terapéutico dérmico que contiene ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico o ácido [O-(2,6-dicloroani

lino)-fenil]-acético. 30 Prioridad: 05.07.2000 DE 100 32 537

73 Titular/es: LABTEC GESELLSCHAFT FÜR

TECHNOLOGISCHE FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG mbH. Raiffeisenstrasse 3A 40764 Langenfeld, DE 45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.12.2004

72 Inventor/es: Cordes, Günter y

Vollmer, Ulrike

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Roeb Díaz-Álvarez, María

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01.12.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 219 555 T3 DESCRIPCIÓN Sistema terapéutico dérmico que contiene ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico o ácido [O-(2,6-dicloroanilino)-fenil]-acético. 5

El objeto de la presente solicitud se refiere a un sistema terapéutico dérmico con una capa de recubrimiento, una matriz adhesiva con un contenido de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico o ácido [o-(2,6-dicloroanilino)-fenil]-acético, o uno de sus derivados habituales en farmacia, como principio activo, y con una capa protectora retirable, caracterizado por una matriz adhesiva, 10

(a) que puede obtenerse mediante copolimerización por radicales de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y ácido acrílico como únicos monómeros, o 15

(b) en la que el copolímero de acrilatos está compuesto por unidades que proceden exclusivamente de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y ácido acrílico, como monómeros, estando la matriz adhesiva exenta de aceleradores de la penetración.

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El sistema según (a) puede obtenerse con una relación de ácido acrílico:acrilato de metilo de aproximadamente 1:4 y una relación de ácido acrílico:acrilato de 2-etilhexilo de 1:9 a 1:10 (respectivamente basadas en moles o en peso), y el sistema según (b) está caracterizado por unidades procedentes de ácido acrílico y unidades procedentes de acrilato de metilo en la relación de 1:4, y por unidades procedentes de ácido acrílico y de acrilato de 2-etilhexilo en la relación de 1:9 a 1:10, respectivamente basadas en moles o en peso. El ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico ya fue patentado como sustancia en 1968. Desde entonces demostró ser sumamente apropiado en la terapia de ataques agudos de artritis, inclusive de gota, de artritis crónica, en particular, artritis reumatoide (poliartritis crónica), así como Spondilitis ankylosans (Morbus Bechterew) y otras dolencias inflamatorias-reumáticas de la columna vertebral, estados de irritación en enfermedades degenerativas de las articulaciones y de la columna vertebral (artrosis y espondiloartrosis), reumatismo de partes blandas, hinchazones o inflamaciones dolorosas, después de lesiones u operaciones, así como en otros estados dolorosos no reumáticos y dismenorrea. Ya que debido a la administración oral de esta clase de sustancias, y también de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico, se presentan frecuentemente como efectos secundarios úlceras de estómago y de intestino, molestias gastrointestinales como náuseas, vómitos, pirosis, dolores de estómago, sensación de plenitud, estreñimiento o diarrea y a una gran parte de las indicaciones es accesible un tratamiento tópico, en particular, en estados de irritación en enfermedades degenerativas de las articulaciones y de la columna vertebral (artrosis y espondiloartrosis), reumatismo de partes blandas, hinchazones o inflamaciones dolorosas, después de lesiones y operaciones, la sustancia también se aplica en formulaciones tópicas como cremas, pomadas, geles, aerosoles, etc. Para ello, el ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico liberado de la formulación penetra a través de la barrera dérmica para acumularse en el tejido de parte blanda inflamado debido al medio ácido condicionado por la inflamación, y actuar allí con efecto tópico en la región dolorosa e inflamada de esa parte del cuerpo. La penetración de sustancias medicamentosas a través de la piel está determinada ampliamente por las propiedades fisicoquímicas de la sustancia. Aquí esencialmente desempeñan un papel el coeficiente de distribución octanol/agua, así como el tamaño de las moléculas (Potts RO, Guy RH en: Gumy R, Teubner A: Dermal and transdermal drug delivery, Wiss. Verlagsges. Stuttgart (1993)). Como estos parámetros no son influenciables sin modificaciones de moléculas, esencialmente sólo hay dos posibilidades para aumentar la tasa de penetración:

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1: Facilitar la difusión por la adición de aceleradores de la penetración o la aplicación de tensión eléctrica (iontoforesis) 50

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2. Aumentar la concentración de la sustancia medicamentosa, fundamentalmente también por encima del límite de solubilidad (sobresaturación). Como aceleradores de la penetración, entre otros, se usan ácidos grasos, alcoholes grasos, alcoholes monohidroxílicos y polihidroxílicos, laurocaprama y tensioactivos. Sin embargo, muchas de estas sustancias actúan mediante una perturbación de la función de barrera de la piel y por ello en mayor o menor grado deben clasificarse como sustancias irritantes de la piel. Sin embargo, muchos de estos sistemas están descritos en patentes (véanse los documentos DE 19830649, WO 96229988, etc.). El documento WO-A-99 16434 da a conocer un sistema terapéutico transdérmico, que contiene el principio activo diclofenac, y que comprende una capa recubrimiento, una capa de matriz de Durotak® 87-2852, que contiene el principio activo, y una capa protectora; además está contenido un acelerador de la permeación. El documento EP-A-0887075 da a conocer un sistema terapéutico transdérmico que contiene una matriz adhesiva de Durotak® 87-2852, sin la adición de un acelerador de la permeación, para el principio activo selegilina.

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El uso de sistemas en los que está el principio activo en forma sobresaturada es más tolerable. Habitualmente, el flujo máximo de una sustancia a través de la piel está limitado por su solubilidad en el estrato córneo (Stratum corneum), que representa la barrera máxima contra la penetración. Esta concentración de saturación entonces se presentará cuando el principio activo en el vehículo, por ejemplo, en la matriz del sistema transdérmico, también se 2

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encuentre en una concentración que corresponde a la solubilidad en el vehículo. Una posibilidad para aumentar más esta llamada actividad termodinámica máxima consiste en adicionar en el procesamiento la sustancia medicamentosa en una concentración que supere la solubilidad en el vehículo. Esto, por ejemplo, es posible mediante la adición en el procesamiento de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico en copolímeros de acrilatos (documento DE 19843027). Pero el ajuste de la sobresaturación debe efectuarse con tal sensibilidad que las sobresaturaciones sean lo más altas posibles pero también tan estables como sea necesario, porque, como se sabe, los sistemas sobresaturados son meta-estables y en el almacenamiento pasan al estado de saturación mediante recristalización. Esto entonces tiene la desventaja de que estos sistemas por la cristalización conducen a reclamos acerca del producto a causa de un aspecto deficiente, así como de una adherencia insuficiente. También es necesario un contacto íntimo entre el sistema dérmico y la piel, para lograr que llegue una proporción eficaz del ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico al intervalo diana del tejido de parte blanda inflamado. Se halló entonces que la adición en el procesamiento de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico en forma del enantiómero puro o del racemato, y en una concentración de 0,1-30% en peso, particularmente, de 15-25% en peso, en cada caso respecto al peso de la matriz adhesiva, en un copolímero de acrilatos muy especial, se obtiene tanto una sobresaturación tan estable que se llega a un producto eficaz sin tener que adicionar aceleradores de la penetración, como una adherencia óptima sobre la piel, que es tal, que habiendo un contacto íntimo entre el sistema dérmico y la barrera externa de la piel, de cualquier manera está dada una capacidad de ser retirado a lo largo de varios días hasta un máximo de una semana, sin que se produzcan sensación de dolor ni irritaciones de la piel. De esta manera, la adhesividad del sistema dérmico según la invención alcanza una capacidad de ser portado durante un tiempo notablemente mayor que, por ejemplo, los productos que se encuentran en el mercado, que contienen preparaciones acuosas del tipo de cataplasma o de un vendaje de pasta, y está esencialmente en un contacto más prolongado que las formulaciones tópicas tradicionales, como cremas, geles o aerosol, que pueden eliminarse por el contacto con agua o con la vestimenta. Se examinaron varios copolímeros de acrilatos basados en disolventes, como los suministra, por ejemplo, la empresa National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Países Bajos, bajo el nombre comercial Durotak, en relación con sus propiedades de adherencia. La siguiente tabla refleja la composición del copolímero.

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Como se puede ver, las propiedades de soporte sólo se logran por el uso de un adhesivo basado en acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de metilo y ácido acrílico, por ejemplo, por Durotak 2852, lo que es sorprendente. Hay modificaciones pequeñas de este adhesivo de la empresa National Starch & Chemical (Durotak 387-2287, 387-2353), logrando, sin embargo, el adhesivo Durotak 87-2852, mencionado anteriormente, el mejor resultado. Aquí se trata de interacciones especiales desconocidas entre el principio activo y el copolímero de acrilatos.

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Además, en las propiedades de soporte, el portador o la capa de recubrimiento de la matriz, desempeña un papel importante. Como el sistema dérmico debe aplicarse sobre articulaciones, es necesaria una gran flexibilidad. Diversos materiales fueron sometidos a un examen que se extendía desde vellones (“no tejidos”), espumas, láminas, hasta tejidos. También era importante para la tolerabilidad, que el portador usado presentara una buena permeabilidad al vapor de agua. Demostró ser óptimo un tejido elástico en dirección longitudinal y transversal de poliéster, que se puede obtener de color blanco o de color piel (empresa Karl Otto Braun, Alemania). Como lámina protectora puede usarse una lámina de poliéster siliconada, conocida por el experto, por ejemplo, Hostaphan RN 100 de Diafoil, Hoechst, Alemania, easy/easy, que no debe ser demasiado delgada (al menos 36 µm de grosor de capa, preferentemente, 100 µm de grosor de capa), para poder manipular bien en el paciente aún un sistema tan grande, de 70 a 140 cm2 , preferentemente, de 90 cm2 . Los sistemas terapéuticos dérmicos según la invención, preferentemente, están constituidos de tal manera que están compuestos por una capa de recubrimiento impermeable al principio activo, una capa adhesiva que contiene el principio activo, adherida a la capa de recubrimiento, y una capa protectora retirable. Esta forma más sencilla de sistema terapéutico dérmico puede fabricarse de la manera bien conocida por el experto, mezclando una solución del adhesivo, en un disolvente de bajo punto de ebullición, con el principio activo, aplicando la mezcla de manera uniforme sobre una capa protectora retirable, eliminando el disolvente mediante calentamiento y cubriendo el producto obtenido con un portador. La capa adhesiva aplicada, que contiene el principio activo, tiene un grosor de 20 a 500 µm. Los siguientes ejemplos de realización sirven para explicar más detalladamente la invención.

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Ejemplo 1 A 30,83 g de una solución al 36% (m/m) de un adhesivo de acrilatos (Durotak 87-2852, National Starch & Chemical B.V., NL-Zutphen) se adiciona una solución de 2,78 g de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico en 5,6 g de 2propanol. Se homogeneiza la solución mediante agitación durante una hora y, a continuación, se extiende mediante un rascador sobre una lámina siliconada de poliéster de 100 µm de grosor (FL 2000 100 µ 1-S, Rexam Release B.V., NL-Apeldoom), con un grosor de capa húmeda de 260 µm. Después de secar (1 h a 40ºC y 50 min a 80ºC) se recubre el laminado transparente y homogéneo con un tejido de poliéster (M02/97, blanco, K.O. Braun, D-Wolfstein) sin estiramiento. Un parche del tamaño de 90 cm2 , con un peso de matriz de 55,6 g/m2 contiene 100 mg de ácido 2-(3benzofenil)-propiónico.

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A 17,46 g de una solución al 35% (m/m) de un adhesivo de acrilatos (Durotak 87-2852, National Starch & Chemical B.V., NL-Zutphen) se adiciona una solución de 2,08 g de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico y 0,21 g de neohesperidina DC en 4,17 g de isopropanol. Se homogeneiza la solución mediante agitación durante una hora y, a continuación, se extiende mediante un rascador sobre una lámina siliconada de poliéster de 100 µm de grosor (FL 2000 100 µ 1-S, Rexam Release B.V., NL-Apeldoom) con un grosor de capa húmeda de 270 µm. Después de secar (1 h a 40ºC) se recubre el laminado levemente turbio con un tejido de poliéster, elástico en dirección longitudinal y transversal (K. O. Braun, D-Wolfstein). Un parche del tamaño de 90 cm2 , con un peso de matriz de 55,6 g/m2 , contiene 125 mg de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico. Como muestra la tabla 2, el ejemplo con neo-hesperidina DC, frente a las formulaciones correspondientes sin neohesperidina DC, no presenta ninguna propiedad de adherencia modificada.

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ES 2 219 555 T3 REIVINDICACIONES 5

1. Sistema terapéutico dérmico con una capa de recubrimiento, una matriz adhesiva con un contenido de ácido 2(3-benzofenil)-propiónico o ácido [o-(2,6-dicloroanilino)-fenil]-acético o uno de sus derivados habituales en farmacia, como principio activo, y una capa protectora retirable, caracterizado por una matriz adhesiva (a) que puede obtenerse mediante copolimerización por radicales de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y ácido acrílico como únicos monómeros, o

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(b) en la que el copolímero de acrilatos está compuesto por unidades que proceden exclusivamente de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y ácido acrílico como monómeros, estando la matriz adhesiva exenta de aceleradores de la penetración. 15

2. Sistema terapéutico dérmico según la reivindicación 1, caracterizado por ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico en forma de enantiómero puro o del racemato. 20

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3. Sistema terapéutico dérmico según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por un contenido de ácido 2-(3-benzofenil)-propiónico en una concentración de 0,1 a 30% en peso, y particularmente, de 15 a 25% en peso, cada uno respecto al peso de la matriz adhesiva con principio activo. 4. Sistema terapéutico dérmico según la reivindicación 1 (a), caracterizado porque puede obtenerse a partir de ácido acrílico, acrilato de metilo y acrilato de 2-etilhexilo con una relación de ácido acrílico:acrilato de metilo de aproximadamente 1:4 y una relación de ácido acrílico:acrilato de 2-etilhexilo de 1:9 a 1:10 (respectivamente, basadas en moles o basadas en peso). 5. Sistema terapéutico dérmico según la reivindicación 1 (b), caracterizado por unidades procedentes de ácido acrílico y acrilato de metilo, en la relación de aproximadamente 1:4, y por unidades procedentes de ácido acrílico y acrilato de 2-etilhexilo, en la relación de 1:9 a 1:10, respectivamente basadas en moles o basadas en peso. 6. Sistema terapéutico dérmico según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por un grosor de capa de la matriz adhesiva de 20 a 500 µm.

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7. Sistema terapéutico dérmico según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque no contiene ningún acelerador de la permeación. 8. Sistema terapéutico dérmico según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por un tejido elástico en dirección longitudinal y transversal, como capa de recubrimiento.

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9. Sistema terapéutico dérmico según la reivindicación 8, caracterizado por un tejido de poliéster como capa de recubrimiento. 45

10. Sistema terapéutico dérmico según las reivindicaciones 8 y/o 9, caracterizado por un tejido de poliéster con hilos de urdimbre y de trama de tereftalato de polibutileno o tereftalato de polietileno.

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