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ACTUALIZACIÓN

Anemias arregenerativas A. Torres Gómez, J. Sánchez García, J. Serrano López y J.M. García Castellano Servicio de Hematología y Hemoterapia. Laboratorio de Eritropatología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Concepto y clasificación etiopatogénica El término anemia arregenerativa (AA) engloba todos aquellos procesos en los cuales el descenso de los niveles de hemoglobina (Hb) no se acompaña de una capacidad regenerativa normal de la médula ósea sin aumento, por tanto, del número de reticulocitos en sangre periférica. Este tipo de anemias responden a causas muy diversas que pueden actuar a distintos niveles en el proceso normal eritropoyético (fig. 1). La eritropoyesis se inicia a partir de un precursor medular pluripotente (stem cell) con capacidad autorregenerativa y diferencial a distintas líneas hematopoyéticas. La lesión en dichas células germinales, bien por acción directa (inmunológica, tóxica o idiopática) o por alteración en el microambiente estromal medular en donde se asienta (infecciones, tóxicos, infiltraciones neoplásicas), condicionará la aparición de una AA que se acompaña de disminución del resto de elementos formes de la sangre con leucopenia y trombopenia. En un nivel de diferenciación más avanzado, el precursor comprometido a nivel eritroide (unidades formadoras de colonias eritroides [BFU-E o CFU-E]) puede también ser dañado de forma infecciosa, tóxica, inmunológica o idiopática, provocando AA por falta de precursores eritroides llamada eritroblastopenia. Las alteraciones cualitativas de dichos precursores eritroides constituyen un grupo de anemias congénitas poco frecuentes denominadas anemias diseritropoyéticas congénitas. Finalmente en el proceso de maduración del precursor eritroide medular hasta la formación de reticulocito que pasará a torrente circulatorio, se realizan los procesos de síntesis de Hb y ADN. Para el correcto desarrollo de este proceso madurativo será indispensable la presencia de hierro, ácido fólico, vitamina B12 y factores madurativos, principalmente eritropoyetina, interleucina-3 y factor estimulante de colonias granulomonocíticas (GM-CSF). El déficit de hierro, ácido fólico o vitamina B12 provocará anemia carencial (ver la siguiente actualización), mientras que la inadecuada 27

PUNTOS CLAVE Anemia aplásica. La anemia aplásica o aplasia medular, tanto en las formas congénitas como adquiridas, es una enfermedad de baja frecuencia, pero de carácter grave que precisa modalidades de tratamiento inmunosupresor y en muchas ocasiones trasplante alogénico de médula ósea. Eritroblastopenia. La ausencia de precursores eritroides en médula ósea o eritroblastopenia condiciona una anemia con ausencia de reticulocitos. Existen formas transitorias de naturaleza vírica en la infancia y formas congénitas o idiopáticas que pueden responder a tratamiento esteroideo. Anemia de procesos crónicos. Las anemias debidas a procesos crónicos, de origen infeccioso, inflamatorio, endocrinológico o neoplásico, son debidas a déficit cuantitativo o funcional de eritropoyetina, citocinas inhibitorias y secuestro del hierro. El tratamiento fundamental es la corrección de las patologías subyacentes, pudiendo beneficiarse en algunos casos del empleo de eritropoyetina humana recombinante.

utilización del hierro o disminución de citocinas estimulatorias dará lugar a anemias de procesos crónicos.

Anemia aplásica El concepto de anemia aplásica engloba un grupo heterogéneo de patologías caracterizadas por la deficiencia cuantitativa global de la función hematopoyética, que afecta no sólo a la serie eritroide, sino también a los leucocitos y plaquetas. Los precursores pluripotentes desaparecen, quedando sustituidos por lagunas grasas (fig. 2), provocando pancitopenia periférica. Las causas de anemia aplásica o aplasia medular, se dividen inicialmente en causas congénitas o constitucionales y aquéllas adquiridas1 (tabla 1).

Aplasia medular congénita: anemia de Fanconi Descrita por primera vez en 1927, constituye la forma más frecuente de aplasia medular congénita. Es una enfermedad de baja frecuencia (menos de 1 por cada 100.000 nacimienMedicine 2004; 9(20): 1251-1258

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

antígeno “i” en los hematíes, y trombopenia precediendo a la leuCitocinas copenia. Los pacientes afectos de Inhibidoras Activadoras anemia de Fanconi están predispuestos a desarrollar neoplasias heTNF EPO INF-γ GM-CSF matológicas (leucemias mieloblásIL3 ticas, síndromes mielodisplásicos) y IL9 neoplasias epidermoides en cabeza, IL4 cuello, o ginecológicas. En la última década se han pro(Hierro) (Vit B12, B6, fólico) ducido numerosos avances en el Eritroblasto basófilo Eritroblasto Célula pluripotente BFU-E CFU-E conocimiento de las bases genétiortocromático cas de la enfermedad2-4. Estudios basados en fusión con células somáticas y corrección de la sensibiEritroblasto policromático lidad de las células de pacientes a la Estroma mitomicina, han identificado 9 grupos de complementación: A, B, Reticulocito Hematíe C, D1, D2, E, F, G y L (recientemente se han identificado los grupos I y J). Para todos los grupos a excepción del B se ha clonado el gen e identificado la proteína. Así, Fig. 1. Proceso normal de eritropoyesis. EPO: eritropoyetina; GM-CSF: factor estimulante de colonias granulas 6 proteínas A, C, E, D, G y L locíticas-macrofágicas; IL-3: interleucina 3; IL-9: interleucina 9; IL-4 interleucina 4; TNF: factor de necrosis forman un complejo que activa la tumoral; INF-γ: interferón gamma; Vit. B12: vitamina B12; CFU-E y BFU-E: unidades formadoras de colonias eritroides. proteína D2, la cual una vez activada se localiza junto a D1 (BRCA2) siendo necesaria para el mantenimiento de la integridad del ADN. tos) con herencia autosómica recesiva, que se caracteriza por Las mutaciones en cualquiera de los genes responsables conla presencia de alteraciones somáticas, fallo medular progreducirán a errores en la reparación del ADN e hipersensibilisivo y susceptibilidad a desarrollo de neoplasias. Las alteradad a agentes citostáticos. ciones somáticas reconocidas incluyen: retraso de crecimienEl diagnóstico se basa en la combinación de datos clínito con talla corta, alteraciones en la pigmentación de la piel, cos y la comprobación de un número incrementado de rotumalformaciones en riñón y vías urinarias, alteraciones óseas ras cromosómicas tras cultivo de las células con diepoxibutaprincipalmente en pulgar y radio, microcefalia y microftano (DEB) o mitomicina C (MMC) (fig. 3). Alternativamente mia. El fallo medular con pancitopenia progresiva se desala determinación de la proteína D2 activada por Western-blot rrolla a partir de los 5-10 años de edad, y por tanto se debe es normal en sujetos sanos pero ausente en pacientes con descartar esta etiología en aplasias medulares juveniles. Apaanemia de Fanconi5. La determinación del subtipo de complementación es importante, ya que el grupo C presenta carece principalmente como una anemia de características maracterísticas clínicas más agresivas. crocíticas hiporregenerativa con elevación de expresión del

Fig. 2. Biopsia ósea en aplasia medular.

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ANEMIAS ARREGENERATIVAS TABLA 1

Causas de aplasia medular Aplasia medular congénita Anemia de Fanconi Disqueratosis congénita Zinsser-Cole-Engman Síndrome de SchwachmanDiamond Aplasia medular adquirida Idiopática Radiaciones ionizantes Tóxicos industriales Benzeno Insecticidas (Lindane®) Tolueno Farmacológica Quimioterapia (dosisdependiente) Cloranfenicol Sales de oro Carbamacepina Hidantoínas Cloroquinas Acetazolamida Sulfonamidas Vírica Virus hepatitis B y C VIH Parvovirus B19 Citomegalovirus Virus Epstein-Barr HHV6 Enfermedades autoinmunes Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico Fascitis eosinofílica Hemoglobinuria paroxística nocturna Embarazo VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HHV6: virus herpes humano tipo 6.

El tratamiento de la anemia de Fanconi se dirige principalmente al fallo medular, constatándose respuestas temporales a factores de crecimiento (eritropoyetina [EPO], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] o andrógenos). Sin embargo el tratamiento potencialmente curativo es el trasplante alogénico de médula ósea de donantes familiares o no emparentados HLA idénticos, empleando regímenes de acondicionamiento con dosis reducidas de quimio o radioterapia. Sin embargo los pacientes siguen siendo propensos al desarrollo de neoplasias extrahematológicas6. Nuevos avances terapéuticos incluyen la selección genética de donantes familiares para trasplante alogénico y la terapia génica7. Otras formas más infrecuentes de aplasia medular congénita incluyen la disqueratosis congénita (síndrome de Zinser-Cole-Engman) con herencia ligada al cromosoma X, presentando pigmentación reticulada de la piel, onicodistrofia y leucoplasia oral y genital y pancitopenia. El síndrome de Shwachman-Diamond se caracteriza por retraso del crecimiento, disfunción pancreática exocrina y medular con neutropenia o pancitopenia en algunos casos con desarrollo de leucemia. En ambos casos el trasplante alogénico está indicado para corregir la deficiencia medular.

Aplasia medular adquirida Descrita inicialmente por Ehrlich en 1888, la aplasia medular adquirida se define como la disminución o ausencia de la hematopoyesis normal. Es una enfermedad muy heterogénea en cuanto a la etiología y manifestaciones clínicas, y compleja en cuanto a los mecanismos fisiopatológicos. Su incidencia se estima entre 2-10 casos por millón de habitantes/año sin diferencias en sexo, aumentando a partir de los 55 años y con diferencias geográficas. La sintomatología clínica viene condicionada por el síndrome anémico, diátesis hemorrágica e infecciones por el grado variable de pancitopenia en sangre periférica. Etiología En la tabla 1 se detallan las principales causas de aplasia medular, siendo sin embargo las formas idiopáticas en las que no se puede identificar el agente causal las más frecuentes, con una base de naturaleza inmunológica. Radiaciones ionizantes. Los agentes que condicionan la aparición de una aplasia medular de forma dosis-dependiente son las radiaciones ionizantes y los agentes quimioterápicos. La energía liberada por las radiaciones X, gamma y beta generará radicales libres y peróxidos que dañarán el ADN de células mitóticamente activas como los precursores medulares. Dosis iguales o superiores a 1.000 cGy (rads) de forma aguda son consideradas supraletales ocasionando aplasia medular, empleándose como medio de destrucción de la hematopoyesis del paciente en los trasplantes alogénicos de médula ósea. Dosis inferiores ocasionan mielosupresión no completa. Tóxicos industriales. Entre los tóxicos industriales con más potencial mielosupresor destaca el benceno empleado en pinturas, barnices, tintes, disolventes y en carburantes. Se almacena en el tejido adiposo medular y provoca alteraciones del ADN. La concentración ambiental máxima permitida es de 25 ppm (partes por millón). A partir de 100 ppm se produce mielosupresión. Fármacos. El número de fármacos que potencialmente pueden provocar una aplasia medular por mecanismos idiosincrásicos, dosis-independiente, es muy amplio pero con suficiente casuística para demostrar una clara relación, y entre ellos se incluyen: cloranfenicol, sales de oro, fenilbutazonas, anticomiciales, sulfamidas, antipalúdicos de síntesis y antirreumáticos. De igual forma los fármacos citostáticos, dependientes o independientes del ciclo celular pueden provocar de forma dosis-dependiente aplasia medular completa por destrucción de precursores hematopoyéticos.

Fig. 3. Roturas cromosómicas inducidas por diepoxibutano en paciente atendido en el servicio de Hematología del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba con anemia de Fanconi. 29

Infecciones. Entre las infecciones víricas que se asocian a aplasia medular destacan las hepatitis víricas B y C. Se produce principalmente en hombres jóvenes, durante el período de recuperación de la inflamación aguda o incluso en el postrasplante hepático por hepatitis fulminante C, con curso generalmente muy agresivo. El mecanismo suele ser inmunoMedicine 2004; 9(20): 1251-1258

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

lógico, no por acción directa del virus sobre los precursores hematopoyéticos. Otros virus capaces de producir aplasia incluyen la familia herpes virus (virus de Epstein-Barr [VEB], citomegalovirus [CMV], virus humano herpes 6 [HHV6]) posiblemente por lesión del estroma medular y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Etiopatogenia Para el adecuado desarrollo de la hematopoyesis desde el precursor inmaduro pluripotencial son necesarios la presencia de células estromales y factores de crecimiento. En los pacientes afectos de anemia aplásica, se ha demostrado que el estroma medular es capaz de sustentar el desarrollo de células precursoras de donantes normales; asimismo los niveles de citocinas estimulantes, tales como EPO, trombopoyetina (TPO) y G-CSF, están generalmente elevados en estos pacientes. Sin embargo, se ha demostrado que los linfocitos T de pacientes afectos de aplasia medular secretan altos niveles de interferón-γ (INF-γ)8 y factor de necrosis tumoral (TNF), factores solubles que son capaces de inhibir la hematopoyesis normal tanto propia como de donantes sanos en cocultivo. Ambas sustancias inducen la expresión del receptor Fas en las células progenitoras hematopoyéticas CD34+, conduciendo a su destrucción por mecanismos de apoptosis. El análisis de los linfocitos T (CD4 y CD8) de los pacientes muestra un uso preferencial del repertorio de receptores T y en algunos pacientes se han detectado clones citotóxicos capaces de destruir las células progenitoras CD34. Aunque se han implicado a las proteínas del shock por calor, no se han identificado con certeza antígenos endógenos o exógenos responsables del inicio de la respuesta inmune. De especial interés es la interrelación de la anemia aplásica con procesos clonales por alteración en las células pluripotentes como los síndromes mielodisplásicos o la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Las alteraciones genéticas tumorales en los primeros y las alteraciones en las proteínas fosfatidil-inositol en la segunda condicionan en muchos casos el desarrollo de clones de linfocitos citotóxicos que provocan la aparición de aplasia-hipoplasia medular en ambos casos. De forma inversa, en pacientes con anemia aplásica de inicio es posible detectar en algunos pacientes la presencia de células con fenotipo HPN9 o alteraciones citogenéticas durante el tratamiento inmunosupresor. Diagnóstico Para el diagnóstico de anemia aplásica se requiere la presencia de pancitopenia en sangre periférica, y disminución parcial o completa de la celularidad en biopsia de médula ósea. La anemia es de características normo-macrocítica normocrómica con reticulocitos disminuidos ausentes. La sideremia y ferritina suelen estar elevadas, y los niveles de vitamina B12 y folato intraeritrocitario normales. Es mandatorio realizar estudio serológico para virus de hepatitis, familia herpes y VIH. El diagnóstico diferencial es amplio (tabla 2), y por las implicaciones terapéuticas siempre ha de descartarse la presencia de anemia de Fanconi mediante prueba de fragilidad con diepoxibutano, la presencia de hemoglobinuria paroxística nocturna mediante determinación de moléculas fosfatidil-inositol (CD55: DAF y CD59: MIRL) y pre1254

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sencia de mielodisplasia por morfología y estudio citogenético.

TABLA 2

Diagnóstico diferencial de aplasia medular adquirida

Anemias megaloblásticas Tratamiento Hepatopatia crónica Los parámetros de sangre periféSíndromes mielodisplásicos rica y celularidad de médula ósea Infecciones permiten identificar formas muy Tuberculosis diseminada graves, graves y menos graves de Kala-azar aplasia medular con comportaVIH miento clínico distinto y diferenInfiltración medular neoplásica tes opciones terapéuticas (tabla 3). Carcinomatosis diseminada El tratamiento incluye medidas de Neoplasias hematológicas soporte transfusional, factores esLeucemias agudas timulantes de colonias granulocíTricoleucemia ticas, profilaxis y tratamiento inLinfomas y síndromes linfoproliferativos feccioso y supresión del agente Mieloma causal si se identifica. Las modaliMielofibrosis dades de tratamiento básicas son Hemoglobinuria paroxística la inmunosupresión y el trasplannocturna te alogénico de precursores heEnfermedades de depósito matopoyéticos. Síndrome hemofagocítico El tratamiento con inmunosuAnorexia presores se emplea en todos los VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. pacientes con formas moderadas y en los pacientes con formas graves o muy graves sin donante HLA familiar; se emplea principalmente ciclosporina durante 6-9 meses asociándose corticoides y gammaglobulina antitimocito de caballo o conejo10. Los pacientes entre 20 y 40 años con donante HLA idéntico familiar y formas graves o muy graves son candidatos a trasplante alogénico11. El régimen de acondicionamiento incluirá también gammaglobulina antitimocito y mantenimiento de inmunosupresión con ciclosporina durante 9-12 meses postrasplante. La recaída postratamiento con pancitopenización progresiva es frecuente en los pacientes tratados con inmunosupresión debiendo considerarse el empleo de nuevo tratamiento inmunosupresor o trasplante alogénico de donante HLA idéntico no emparentado en pacientes jóvenes.

Eritroblastopenia El cuadro de eritroblastopenia consiste en anemia arregenerativa debida a la hipoplasia o ausencia selectiva de precurso-

TABLA 3

Clasificación clínica de la aplasia medular adquirida Forma

Criterios

Moderada

Neutrófilos > 0,5 × 109/l Necesidades transfusionales

Grave

Biopsia < 25% de celularidad o biopsia con 25%-50% de celularidad con > 70% de células no hematopoyéticas y: Neutrófilos < 0,5 × 109/l Plaquetas < 20 × 109/l Reticulocitos corregidos < 1%

Muy grave

Neutrófilos < 0,2 × 109/l

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ANEMIAS ARREGENERATIVAS TABLA 4

Causas de eritroblastopenia Eritroblastopenia congénita Anemia de Diamond-Blackfan Eritroblastopenia adquirida Infecciones Parvovirus B19 VIH VHC HTLV-1

res eritroides en la médula ósea. La anemia es de característica normo-macrocítica con intensa reticulocitopenia, factores madurativos normales con normalidad en la cifra de leucocitos y plaquetas. Al igual que la aplasia medular, se distinguen diversas etiologías (tabla 4) de naturaleza congénita o adquirida.

VEB Medicamentos Eritropoyetina Azatioprina

Anemia de DiamondBlackfan

Sulfonamidas

19), se detectó una mutación recurrente (25%-30% de los casos) en un gen localizado en la región 19q13 que codifica una proteína ribosomal S19 asociada a la subunidad 40S. Además, se ha identificado un segundo locus en el cromosoma 8p22 y posiblemente un tercer locus, en casos familiares sin la mutación en la proteína S19. Las causas por las cuales las mutaciones en la proteína ribosomal S19 producen una eritroblastopenia aún se desconocen, aunque la proteína mutada presenta una localización anómala con respecto a la perinuclear normal durante la diferenciación eritroide14. El tratamiento de la anemia de Diamond-Blackfan consiste en soporte transfusional y esteroides. Aproximadamente un 50% de los pacientes presenta respuestas, pero la mayoría son posteriormente corticodependientes. Existen también remisiones completas y remisiones espontáneas. Para los pacientes no respondedores o tras recidivas, el trasplante alogénico de médula ósea constituye una modalidad potencialmente curativa (fig. 4).

Descrita en 1938, constituye una enfermedad poco frecuente, que Isoniazidas aparece precozmente en el períoAsociada a timoma do neonatal o en los primeros meAsociada a enfermedades autoinmunes ses de vida. La mayor parte de los Artritis reumatoide Eritroblastopenias adquiridas casos son esporádicos pero se han LES descrito casos familiares con heTiroiditis de Hashimoto Etiología rencia dominante o recesiva. AdeAnemia hemolítica La aplasia pura de serie roja adquirida puede ser debida a numás de la anemia intensa normoautoinmune merosas causas secundarias de naturaleza tóxica, inmune por cítica o discretamente macrocítica Neoplasias hematológicas anticuerpos o linfocitos T citotóxicos, o idiopática. Las macon marcada reticulocitopenia, un Leucemia linfática crónica ByT nifestaciones clínicas son las debidas a la intensa anemia 30% de los pacientes presenta Linfomas no hodgkinianos, EH arregenerativa que puede instaurarse de forma aguda o cróanomalías físicas, en dedos, extreSíndromes mielodisplásicos nica, y las debidas a la enfermedad subyacente en los casos midades superiores, craneofaciaMieloma múltiple secundarios. les, defectos en pared auricular o Neoplasias no-hematológicas ventricular o retraso del creciAnemia megaloblástica Fármacos. Es de destacar, por la importancia terapéutica, la miento12. Idiopática Los hallazgos de laboratorio reciente descripción de eritroblastopenia debida a anticuerVIH: virus de la inmunodeficiencia incluyen elevación de Hb fetal, pos antieritropoyetina alfa, empleada en pacientes afectos de humana; VHC: virus de la hepatitis C; HTLV-1; virus de la leucemia de niveles elevados de adenosindeainsuficiencia renal crónica15,16. El incremento de casos ducélulas T humanas; VEB: virus de Epstein-Barr; LES: lupus rante los últimos 2 años, con respecto a los publicados anteminasa (ADA) eritrocitaria y faceritematoso sistémico; EH: enfermedad de Hodgkin. riormente, pueden ser debidos a cambio en la formulación, tores madurativos normales. El glucosilación, o vía de administración (ocurre principalmenaspirado medular revela la hipote con el uso subcutáneo). Otros fármacos de uso extendido plasia (< 5%) o ausencia de precursores de línea eritroide. que pueden producir eritroblastopenia son la zidovudina, Las pruebas de fragilidad cromosómica inducida por DEB son negativas, para diferenciarlo de la anemia de Fanconi. El diagnóstico diferencial principal es la eritro14 blastopenia transitoria de la infancia, cuadro de curso benigno de 12 Transfusión Transfusiones posible naturaleza infecciosa por 10 virus, incluido el parvovirus B19, 8 que aparece generalmente de forma más tardía (1-4 años) sin ano6 malías físicas asociadas y que se 4 caracteriza por la resolución es2 pontánea, en la mayoría de los caPrednisona TMO alogénico (DNE) sos, en 4-8 semanas. 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Recientemente se han producido avances en el conocimiento de Años las bases genéticas de la anemia de Diamond-Blackfan13. A raíz de la Fig. 4. Curso evolutivo de un paciente con anemia de Diamond-Blackfan (número personal único [UPN] = 20/373). Unidad de Trasplante de Médula Ósea del Hospital Reina Sofía de Córdoba. TMO: trasplante de médescripción de un caso esporádico dula ósea; DNE: donante no emparentado. con alteración citogenética t(X; Hemoglobina (g/dl)

Cotrimoxazol

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

azatioprina, trimetroprim-sulfametoxazol, difenilhidantoínas, e isoniazidas. Infecciones víricas. En cuanto a la etiología vírica, el agente más conocido es el parvovirus B19, causante del eritema infeccioso. Puede causar eritroblastopenia aguda o crónica, por acción tóxica directa contra precursores eritroides CFUE y BFU-E. En pacientes inmunosuprimidos ocasionan cuadros de eritroblastopenia que suelen responder a la administración de altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas. Timoma. La asociación de timoma y eritroblastopenia obliga a descartar la presencia de dicha tumoración en todos los pacientes. Es un tumor benigno de células falciformes que se asocia en un 10% de casos con miastenia gravis. La eritroblastopenia se cree que es debida a linfocitos T citotóxicos. El tratamiento es la timectomía, aunque no todos los pacientes responden. Tratamiento Además del soporte transfusional, el tratamiento consiste en la retirada o sustitución de medicación potencialmente responsable del cuadro, el tratamiento de las infecciones víricas intercurrentes si las hubiera, y enfermedades neoplásicas o inmunes subyacentes. Si persiste el cuadro en 1-3 semanas, se debe iniciar tratamiento con esteroides (1 mg/kg/día), con respuestas en la mayoría de los pacientes, aunque un 50% presentará recaídas que pueden ser tratadas con nuevo ciclo de esteroides, inmunosupresores como ciclosporina o gammaglobulina antitimocito, o ciclofosfamida.

Anemia de procesos crónicos Es la anemia más frecuente en los pacientes hospitalizados y la segunda más frecuente tras la anemia ferropénica. Se caracteriza por ser anemia moderada (7-10 g/dl), normocítica o discretamente microcítica de características hiporregenerativas. Se asocia a distintas enfermedades subagudas o crónicas, principalmente infecciosas, inflamatorias y neoplásicas. Asimismo patologías crónicas tan frecuentes como la insuficiencia renal, hepatopatías y alteraciones endocrinológicas principalmente hipo-hipertiroidismo pueden acompañarse (tabla 5) de anemia de etiología multifactorial.

Etiopatogenia Los mecanismos involucrados en la patogenia de la anemia de patrón inflamatorio crónico son principalmente tres: Disminución o resistencia a la acción de la eritropoyetina La síntesis disminuida de eritropoyetina es la base fisiopatogénica de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica, mientras que la resistencia a su acción es debida al aumento en el microambiente medular de las citocinas inhibitorias de la eritropoyesis, principalmente, el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 1 e interferón, liberados como consecuencia del daño tisular en infecciones, inflamaciones o tu1256

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mores. La ausencia de hormonas tiroideas condiciona por sí misma una inhibición de la eritropoyesis además de una hipoproducción de eritropoyetina. Alteración en la utilización del hierro El bloqueo del hierro dentro del sistema mononuclear fagocítico y la disminución de su absorción es una reacción fisiológica ante determinados agentes infecciosos, impidiendo su utilización para proliferación bacteriana. Este mecanismo inflamatorio y antiinfeccioso es debido principalmente al secuestro por la lactoferrina dentro del sistema mononuclear fagocítico. En los últimos tres años, se ha descubierto la presencia de un péptido hormonal de síntesis hepática, la hepcidina, que actúa como una verdadera hormona que ante estímulos de infección o sobrecarga férrica aumenta hasta 100 veces su síntesis, impidiendo la absorción del hierro a nivel entérico, y bloqueando su liberación desde los macrófagos tisulares17,18. Sin embargo, el transportador de hierro, la transferrina, estaría saturada, de tal forma que la anemia suele ser normocítica o discretamente microcítica a diferencia de la anemia ferropénica.

TABLA 5

Causas de anemia de procesos crónicos Procesos infecciosos (difusos o localizados) VIH Endocarditis Tuberculosis Osteomielitis Infecciones respiratorias Brucelosis Tifoideas Enfermedades inflamatorias Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Behçet Síndrome de Sjögren Esclerodermia Polimialgia reumática Panarteritis nodosa Enfermedades neoplásicas Carcinomatosis diseminada Neoplasias hematológicas Linfomas no hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin Mieloma Asociada a enfermedades sistémicas Insuficiencia renal crónica Hepatopatías crónicas Alteraciones endocrinológicas VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Acortamiento de la vida media del hematíe Producido principalmente en los pacientes urémicos o con hepatopatía crónica debido a las toxinas circulantes. Asimismo, existe un aumento de la actividad eritrofagocitaria esplénica en procesos infecciosos crónicos.

Diagnóstico diferencial La morfología de los hematíes suele mostrar anisocitosis y discreta hipocromía o policromasia, con reticulocitos normales o disminuidos para el grado de anemia. Los hallazgos de laboratorio permitirán un diagnóstico diferencial principalmente con la anemia ferropénica (tabla 6). En ambos casos la sideremia está disminuida, pero la combinación de ferritina baja, transferrina alta y receptores solubles de transferrina elevados son característicos de ferropenia, mientras que en los trastornos crónicos, el secuestro funcional del hierro ocasiona elevación de la ferritina y descenso de la transferrina. La prueba finalmente diagnóstica, que raramente será necesario realizar, es el aspirado medular y tinción de hierro, que mostrará aumento en el sistema macrofágico y libre pero con ausencia en los eritroblastos en las anemias de patrón crónico. 32

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ANEMIAS ARREGENERATIVAS TABLA 6

Diagnóstico diferencial de anemia ferropénica y trastornos crónicos Parámetro

Ferropenia

Trastorno crónico

VCM

Disminuido ↓↓↓

Normal o ↓

Sideremia

Disminuida ↓↓↓

Disminuida ↓↓

Ferritina

Baja

Elevada

Transferrina

Alta

Baja

Saturación de Tf

Baja

Normal

Receptores solubles de Tf

Altos

Normales o bajos

Tf: transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

Es importante señalar que la anemia de trastornos crónicos o inflamatorios está con frecuencia asociada a otras alteraciones que disminuyen aún más el déficit de hemoglobina. Así cuando los niveles son inferiores a 7-8 g/dl deben siempre descartarse otras causas como déficits madurativos de vitamina B12 o ácido fólico, sangrados activos, hemólisis (por acantocitosis en hepatópatas, microangiopatía en carcinomas diseminados, inmune postinfecciones, etc.), ferropenia (con disminución de las cifras de ferritina o aumento de la transferrina), o desarrollo de eritoblastopenias asociadas a las enfermedades autoinmunes principalmente.

Tratamiento El tratamiento básico es la corrección de los trastornos subyacentes, especialmente el tratamiento de infecciones subagudas o crónicas. El soporte transfusional debe reservarse para pacientes con problemas cardiorrespiratorios, o disminución de hemoglobina agravada por sangrado, hemólisis, etc. La administración de eritropoyetina humana recombinante (R-hu-EPO) es esencial en el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica, iniciando a dosis de 2.000 UI tres veces en semana y ajustando según respuesta hasta obtener una cifra de hemoglobina superior a 11 g/dl. Su análogo hiperglucosilado, darbepoetina alfa, de vida media tres veces más larga, permite la administración de una dosis semanal19, sin la posible complicación de la eritroblastopenia asociada a tratamiento con eritropoyetina alfa. La administración de R-hu-EPO con o sin hierro intravenoso asociado ha sido investigada también en pacientes con artritis reumatoide con incremento en las cifras de hemoglobina y reducción de la actividad inflamatoria20. Asimismo el uso de agentes bloqueantes de TNF-alfa podría disminuir la apoptosis de los precursores eritroides21.

Anemia en el paciente oncológico El desarrollo de anemia es una complicación muy frecuente en los pacientes oncológicos afectos de neoplasias hematológicas o extrahematológicas, con repercusión clínica que provoca astenia, fatiga, anorexia, vértigos y, por tanto, condiciona peor calidad de vida22. La fisiopatología de dicha anemia es el resultado de la interacción de varias causas concomitantemente. La causa principal inicial es el desarrollo de anemia 33

TABLA 7 de procesos crónicos provocada Causas de anemia en los por citocinas inhibitorias (TNF, pacientes oncológicos interleucina-1 [IL-1]) liberadas Anemia de procesos crónicos por las células tumorales o sistema Infiltración medular con fibrosis inmune activado, así como por el Tratamiento con quimioterapia secuestro del hierro en el sistema o radioterapia mononuclear fagocítico. Sin emDéficit de factores madurativos (hierro, folato, vitamina B12) bargo, la anemia puede gradualHemorragia o sangrado activo mente agravarse por otras situaInfecciones intercurrentes ciones como la disminución de Anemia hemolítica autoinmune precursores eritroides por infilparaneoplásica tración medular metastásica o Anemia hemolítica microangiopática como consecuencia de los trataInsuficiencia renal mientos radio-quimioterápicos. Alteraciones clonales de la Asimismo, el sangrado activo, la hematopoyesis escasa ingesta con desarrollo de déficit de hierro, folato o vitamina B12, o el desarrollo de cuadros de hemólisis inmune o microangiopática tumoral son fenómenos frecuentes en estos pacientes, disminuyendo aún más las cifras de hemoglobina (tabla 7). Las opciones terapéuticas principales son el soporte transfusional y valorar el uso de eritropoyetina con o sin hierro. Las transfusiones de concentrados de hematíes revierte la sintomatología de forma rápida y es de coste inferior, aunque como desventajas tiene el potencial riesgo infeccioso y poco impacto sobre la calidad de vida. Numerosos estudios han analizado el papel del uso de R-hu-EPO en los pacientes oncológicos, con anemia principalmente inducida por quimioterapia. Las modalidades de tratamiento incluyen eritropoyetina alfa semanal (40-60.000 UI) o tres veces en semana (150 UI/kg) y la nueva darbepoetina con dosis semanal ajustada de 2-4 µg/kg o fija de 200 µg cada dos semanas. Hay consenso general en su aplicación en anemia inducida por quimioterapia con cifras de Hb < 10 g/dl, con duración del tratamiento de 8 semanas23. Se aplica en tumores sólidos y en neoplasias hematológicas, principalmente linfomas y mielomas. Sus principales desventajas son el tiempo hasta la respuesta de aproximadamente 4 semanas, su coste económico y la obtención de respuesta en aproximadamente un 50%70% de los casos.

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