Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17 ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA

ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA

Vol. 87

Diciembre 2012

Extraordinario 1

Contenido Lucentis. Cinco años de experiencia: de los ensayos clínicos a la práctica clínica Introducción Ranibizumab frente a bevacizumab. Consideraciones farmacológicas Nuevas pautas de tratamiento y seguimiento en pacientes con degeneración macular asociada a la edad exudativa Aportaciones en el tratamiento de formas atípicas de degeneración macular asociada a la enfermedad Ensayos clínicos en el tratamiento del edema macular diabético De la evidencia científica a la práctica clínica: pautas de tratamiento del edema macular diabético BRAVO y CRUISE: ranibizumab en el tratamiento del edema macular secundario a oclusión de la vena de la retina De la evidencia científica a la práctica clínica: pautas de tratamiento del edema macular secundario a oclusión venosa retiniana

www.elsevier.es/oftalmologia

Indexada en: PubMed/MEDLINE, Scopus, EMBASE/ Excerpta Medica, IBECS, IME, SCIELO, BIOSIS, SENIOR y COMPLUDOC

www.oftalmo.com/seo www.elsevier.es/oftalmologia

Nuevas pautas de tratamiento y seguimiento en pacientes con degeneración macular asociada a la edad exudativa L. Arias Barqueta,c,* y J. Monésb,c aServicio

de Oftalmología, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España de la Màcula i de la Retina, Centro Médico Teknon, y Barcelona Macula Foundation, Barcelona, España cSociedad Española de Retina y Vítreo (SERV) bInstitut

R E S U M E N

Palabras clave:

Las inyecciones intravítreas de ranibizumab (Lucentis®) son el tratamiento de elección de

Ranibizumab

los pacientes con degeneración macular exudativa. En los últimos años se han ensaya-

DMAE exudativa

do diversas pautas de tratamiento y seguimiento con el fin de optimizar los resultados

Protocolo PRN

de eficacia y seguridad. En la práctica clínica habitual, fundamentalmente se utilizan los

Protocolo treat and extend

protocolos PRN (pro re nata) y treat and extend o variantes tipo el régimen FUSION. Los pro-

Régimen FUSION

tocolos PRN se basan en el seguimiento regular del paciente y en su retratamiento ante la

Protocolo individualizado

evidencia de reactivación de la lesión, básicamente determinada por pérdida de agudeza visual y fluido macular persistente o recurrente en la tomografía de coherencia óptica. Los protocolos treat and extend o FUSION se basan en el retratamiento precoz de la lesión antes de que se produzca su reactivación, buscando evitar las pérdidas no reversibles de visión que pueden producirse en las recurrencias de la enfermedad. No se ha podido encontrar un protocolo de tratamiento y seguimiento ideal alternativo al régimen mensual que pueda aplicarse y reproducirse en todos los casos, por lo que el tratamiento con ranibizumab intravítreo debe individualizarse en cada paciente. © 2012 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

New treatment protocols and follow-up in patients with exudative age-related macular degeneration A B S T R A C T

Keywords:

Intravitreal ranibizumab (Lucentis®) injections are the treatment of choice in patients with

Ranibizumab

exudative macular degeneration. In the last few years, several treatment and follow-up

Exudative age-related macular

strategies have been evaluated with the aim of optimizing the safety and efficacy of this

degeneration

drug. In routine clinical practice, the Pro Re Nata (PRN) and treat-and-extend protocols

Pro Re Nata protocol

or variants of the FUSION regimen have been used. PRN protocols are based on regular

Treat-and-extend protocol

patient follow-up and on retreatment when there is evidence of reactivation of the lesion,

FUSION regimen

basically determined by loss of visual acuity and persistent or recurrent macular fluid on

Individualized protocol

optical coherence tomography. Treat-and-extend or FUSION protocols are based on early

*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L. Arias Barquet). 0365-6691/$ - see front matter © 2012 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

11

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17

retreatment of the lesion before reactivation occurs with the aim of avoiding the irreversible visual loss that can occur in disease recurrences. There is no ideal treatment and follow-up protocol that could be used as an alternative to the monthly regimen and be applied and reproduced in all patients. Consequently, intravitreal ranibizumab therapy should be individualized in each patient. © 2012 Sociedad Española de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

Nuevas evidencias de ensayos clínicos

Las inyecciones intravítreas de ranibizumab (Lucentis®) constituyen el tratamiento de elección de la neovascularización coroidea (NVC) secundaria a degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Los principales ensayos clínicos MARINA y ANCHOR estaban basados en la administración mensual fija de ranibizumab, logrando con esta pauta a los 2 años un incremento medio de agudeza visual (AV) de 6,6 y 10,7 letras ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), respectivamente. Asimismo, el porcentaje de pacientes que ganaron 3 o más líneas de AV fue del 33% en el estudio MARINA y del 41% en el estudio ANCHOR tras 2 años de tratamiento mensual continuado1-3. El estudio PIER, basado en 3 inyecciones iniciales mensuales y retratamiento cada 3 meses, evidenció que con esta pauta de tratamiento se puede estabilizar la AV, pero no mejorarla4. El estudio PrONTO, llevado a cabo por investigadores del Bascom Palmer Eye Institute de Miami liderados por Phil Rosenfeld, demostró que es posible mimetizar los resultados obtenidos en los estudios MARINA y ANCHOR basándose en un retratamiento personalizado. En este estudio, tras una dosis de carga de 3 inyecciones mensuales consecutivas de ranibizumab, 40 pacientes fueron monitorizados mensualmente y retratados básicamente en función de parámetros de tomografía de coherencia óptica (OCT) y de pérdida de AV: a) pérdida de 5 o más letras de AV con fluido en la OCT; b) aumento de grosor foveal de 100 µ o más; c) nuevas hemorragias en el fondo de ojo; d) nueva NVC clásica; e) fluido persistente tras la última inyección. En el segundo año del estudio se modificó el protocolo, de tal manera que se retrataba ante cambios cualitativos de la OCT y no cuantitativos. A los 12 meses, la AV media mejoró 9 letras ETDRS con 5,6 retratamientos de media5. A los 24 meses, la AV media mejoró 11 letras ETDRS, con un promedio de 9,9 inyecciones (4,4 inyecciones en el segundo año). Tres pacientes (8,1%) sólo precisaron las 3 inyecciones iniciales de la fase de carga. Un paciente (2,7%) requirió todas las inyecciones posibles, 25 en total. El 43% de los pacientes ganó 15 letras o más de AV. El grosor foveal medio disminuyó 215 µ6. No obstante, aunque en este estudio se ha demostrado que es posible obtener buenos resultados con menos retratamientos, la carga asistencial de visitas mensuales no se ha visto reducida. El estudio PrONTO ha sentado las bases del tratamiento a demanda, también conocido como PRN (pro re nata).

Aparte de los ensayos clínicos pivotales MARINA y ANCHOR y del estudio PIER, se han llevado a cabo otros ensayos con el objetivo de optimizar las pautas de seguimiento y retratamiento de los pacientes tratados con ranibizumab. En el estudio SUSTAIN, 513 pacientes recibieron inicialmente 3 inyecciones mensuales consecutivas de 0,3 mg de ranibizumab. Posteriormente se les retrató con ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) en función de criterios clínicos (pérdida de 5 letras o más de AV respecto a la mejor visión registrada en la fase de carga inicial, o aumento de más de 100 µ de grosor foveal en la OCT respecto al registro más bajo de la fase de carga). Hubo opción de no retratar en caso de AV ≥ 20/25 o grosor foveal ≤ 225 µ o evidencia de falta de respuesta al tratamiento. En este estudio, no resultaba obligatorio monitorizar cada mes a los pacientes. La AV media mejoró 5,8 letras a los 3 meses y 3,6 letras a los 12 meses. El grosor foveal medio se redujo 101 µ a los 3 meses y 91 µ a los 12 meses. La mayoría de pacientes fueron tratados con inyecciones de ranibizumab de 0,3 mg. La media de inyecciones fue de 2,7 en la fase de mantenimiento, tras las 3 inyecciones iniciales de la fase de carga. El 21% de los pacientes no precisó retratamiento adicional durante la fase de mantenimiento7. En el estudio EXCITE se administraron 3 inyecciones iniciales mensuales de ranibizumab y, posteriormente, inyecciones mensuales (0,3 mg) o trimestrales (0,3 o 0,5 mg) durante la fase de mantenimiento. A los 12 meses, la AV media mejoró 8,3 letras en los pacientes tratados con inyecciones mensuales, 4,9 letras en los tratados cada 3 meses con 0,3 mg de ranibizumab y 3,8 letras en los tratados cada 3 meses con dosis de 0,5 mg8. En este estudio cabe destacar que se pudieron identificar 3 perfiles de pacientes (n = 223): 1. Pacientes que mantuvieron la mejoría inicial de AV y cuya AV permaneció estable sin reacción aparente a las reinyecciones (n = 99). 2. Pacientes que no mantuvieron la mejoría inicial de AV y cuya AV se comportó de manera inestable con reacciones insuficientes a las reinyecciones, que no pudieron compensar la pérdida previa de AV (n = 80). 3. Pacientes que no experimentaron mejoría inicial de AV y sin reacción aparente a las reinyecciones (n = 44). Estos resultados indican que, globalmente, el 41% de los pacientes fue suficientemente tratado con inyecciones trimestrales.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

12

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17

Protocolos de tratamiento y seguimiento. Del ensayo clínico a la práctica clínica real El protocolo de tratamiento basado en inyecciones mensuales fijas de ranibizumab es el que ha ofrecido los mejores resultados anatómicos y funcionales hasta el momento. Este protocolo presenta la ventaja de ser simple y de no depender de la interpretación de los hallazgos de la OCT. Como inconvenientes cabe destacar su elevado coste económico, el posible sobretratamiento de muchos pacientes que no precisen tantas inyecciones para estabilizar su DMAE, el potencial aumento de efectos adversos, tanto oculares como sistémicos, y el desconocimiento de cuándo parar de inyectar. Por este motivo se están estudiando nuevos protocolos que permitan mantener unos buenos resultados anatómicos y funcionales, pero con menor número de visitas de seguimiento y menor número de reinyecciones. Protocolos basados en tratamiento a demanda (pro re nata) Los protocolos de tratamiento PRN se basan en el seguimiento regular del paciente y en su retratamiento ante la evidencia de reactivación de la lesión, básicamente determinada por pérdida de AV y fluido macular persistente o recurrente en la OCT. Las ventajas de este tipo de protocolos son que personalizan el tratamiento en función de las necesidades de cada caso y que permiten reducir el número de retratamientos. Los inconvenientes son que tratan la lesión una vez ya se ha reactivado (van “por detrás” de la enfermedad), que dependen de la interpretación de la OCT y que en la mayoría de series publicadas con PRN laxos, los resultados visuales son inferiores a los regímenes mensuales. Para obtener buenos resultados es fundamental que el protocolo PRN sea estricto, con controles frecuentes. Los protocolos PRN laxos fallan al realizar un diagnóstico y retratamiento tardío de las recurrencias. El estudio CATT (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials) es un estudio multicéntrico norteamericano (1.208 pacientes reclutados en 44 centros), aleatorizado, diseñado para valorar la no inferioridad de bevacizumab frente a ranibizumab en el tratamiento de la DMAE exudativa. Se establecieron 4 grupos de tratamiento: a) ranibizumab 0,5 mg intravítreo en régimen fijo cada 28 días; b) bevacizumab 1,25 mg intravítreo en régimen fijo cada 28 días; c) ranibizumab 0,5 mg intravítreo PRN, y d) bevacizumab 1,25 mg intravítreo PRN. El objetivo primario fue estudiar el cambio medio de AV a 1 año, y los secundarios analizar la proporción de pacientes con una ganancia ≥ 15 letras ETDRS, el número de inyecciones, el cambio en el espesor macular (OCT) y del tamaño de la lesión (AGF), la incidencia de efectos adversos y el coste anual del tratamiento. El estudio no fue diseñado para analizar el perfil de seguridad. El análisis de los resultados mostró que la ganancia de AV y la disminución del grosor macular fueron mayores cuando ambos fármacos se administraron en régimen fijo de inyección mensual. Sin embargo, los resultados de los grupos PRN fueron mejores de lo que se esperaba inicialmente. Esto se debió a que el protocolo PRN seguido en el estudio CATT

fue muy estricto, con un seguimiento de los pacientes cada 28 días y una tolerancia cero a la presencia de fluido macular determinado por OCT. Los resultados del estudio CATT han demostrado que ambos fármacos tienen efectos equivalentes en cuanto a ganancia de AV cuando se administran bajo el mismo régimen. Sin embargo, la ganancia de AV y la disminución del grosor macular fueron mayores en los grupos tratados con ranibizumab9. Asimismo, los resultados del primer año del estudio no encontraron diferencias significativas entre el grupo de pacientes tratados con inyecciones mensuales fijas de ranibizumab y el grupo de pacientes tratados con ranibizumab siguiendo un protocolo PRN estricto. Pero los resultados a 2 años del estudio CATT demostraron que el régimen PRN (agrupando pacientes tratados con ranibizumab y bevacizumab) no conseguía la “no inferioridad” con respecto al régimen mensual (agrupando pacientes tratados con ranibizumab y bevacizumab)10. Cohen et al11 publicaron un estudio retrospectivo de 124 ojos sin tratamiento previo de 122 pacientes con DMAE neovascular tratados con ranibizumab con 1 año de seguimiento. El 68% de los casos fue tratado con un protocolo 1+PRN (una sola inyección inicial y después retratamiento a demanda) y el 32% con 3+PRN (3 inyecciones iniciales y después retratamiento a demanda). La AV media mejoró 0,7 letras ETDRS y el promedio de inyecciones fue de 3,7. El número medio de visitas fue de 8. Dadgostar et al12 publicaron un estudio retrospectivo de 131 ojos sin tratamiento previo de 124 pacientes con DMAE exudativa tratados con ranibizumab con un seguimiento mínimo de 6 meses y un seguimiento medio de 12 meses. El protocolo de tratamiento fue 1+PRN (una sola inyección inicial y después retratamiento a demanda). La AV media mejoró de 20/110 a 20/90 (Snellen) y el promedio de inyecciones fue de 5,2. Los ojos que recibieron mayor número de inyecciones obtuvieron mejores resultados visuales, pero no se apreció correlación entre la resolución del fluido intrarretiniano o subretiniano determinado por OCT y la AV. Por otro lado, Rothenbuehler et al13 han publicado un estudio prospectivo en 138 casos de DMAE neovascular sin tratamiento previo tratados con ranibizumab con un protocolo de 1+PRN (una sola inyección inicial y después retratamiento a demanda). A los 24 meses, el 55% de los casos tratados perdió menos de 3 líneas de AV y el 30% ganó 3 líneas o más de AV. Recientemente se ha publicado un estudio prospectivo en pacientes con DMAE neovascular tratados con ranibizumab en el Hospital de Bellvitge con un seguimiento de 12 meses. Se incluyeron 90 ojos de 88 pacientes. El protocolo de tratamiento fue 3+PRN (3 inyecciones iniciales mensuales consecutivas y después retratamiento a demanda). Durante la fase de mantenimiento se llevó a cabo un régimen flexible de visitas de seguimiento, en función de la evolución del paciente (fig. 1). El cambio de agudeza visual fue de +5 letras. El número medio de inyecciones fue de 4,4 y el número medio de visitas fue de 8. El 97% de los casos tratados perdió menos de 3 líneas de AV y el 20% ganó 3 líneas o más de AV. El 40% de los pacientes sólo precisó las 3 inyecciones iniciales. De manera importante se observó que los pacientes que recibieron mayor número de inyecciones no presentaron mejores resultados visuales14. Estos estudios se resumen en la tabla 1.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

13

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17

Cambio AVMC (promedio letras)

Dosis de carga (Lucentis® 0, mes 1 y mes 2)

Control 4 semanas

Lesión activa

Lesión inactiva

Lucentis®

Control 6 semanas

Control 4 semanas

La recuperación es inferior a la pérdida 6 4 2 0 –2 –4 –6 –8 –10 –12

Incremento en la respuesta de la AVMC Descenso de la AVMC en los meses previos

5,07 1,74

1,55

1,27

1,53

1,02

–0,45

–10,32

1

–8,55

–8,49

–8,05

–8,54

–8,32

–8,45

2

3 4 5 6 >6 Meses previos Promedio de la pérdida visual: –9,21 letras

Promedio de la recuperación tras la siguiente inyección: +2,67 letras Figura 2 ¿Por qué PRN (pro re nata) no funciona de la misma manera? Dinámica de la pérdida y la recuperación de la agudeza visual tras la recaída. AVMC: agudeza visual mejor corregida.

Lesión inactiva

Control 8 semanas Figura 1

Protocolos basados en tratamiento treat and extend y régimen FUSION En un intento de entender las diferencias críticas existentes entre las pautas PRN y las mensuales, es importante tener en cuenta las diferencias de la dinámica de los cambios en la visión y su recuperación tras una recidiva. Esto está bien ilustrado en un análisis conducido en el estudio SUSTAIN15. En ese estudio, el criterio de retratamiento fue una pérdida de > 5 letras, pero el promedio de pérdida visual cuando los pacientes fueron retratados fue de 9,21 letras, lo que implica que, a pesar de la monitorización, se habían perdido casi 2 líneas de AV en el momento de detección de la reactivación de la lesión. Si tenemos en cuenta que la mejora de AV tras la inyección fue de tan sólo 2,6 letras (fig. 2), esto implica que en cada recidiva el paciente pierde visión a pesar del tratamiento. Este análisis también mostró que cuanto más tiempo hubiera pasado entre la última inyección y la pérdida visual, menor era la recuperación con la inyección subsiguiente. Una

potencial interpretación de este análisis y de los estudios precedentes es que, por definición, los regímenes PRN van por detrás de la enfermedad15. Se han estudiado otras pautas en series de pacientes para superar las limitaciones de la estrategia PRN, como las inject and extend o treat and extend (TAE), en las que los intervalos entre inyecciones se expanden progresivamente si no hay evidencia de fluido y, por tanto, se va aumentando el espacio entre visitas. Los resultados de esta estrategia parecen ser más favorables que con PRN. Los protocolos TAE se basan en el retratamiento precoz de la lesión antes de que se produzca su reactivación (van “por delante” de la enfermedad). Estos protocolos permiten disminuir las visitas de seguimiento. Como inconvenientes cabe destacar que son protocolos más complejos de seguir que también dependen de la interpretación de los hallazgos de la OCT. Asimismo, se pueden sobretratar pacientes que no precisen tantas inyecciones. Se han descrito 2 estrategias de protocolos TAE: 1. Estrategia 1. – Tratar a los pacientes mensualmente hasta que no se observe fluido intrarretiniano o subretiniano por OCT.

Tabla 1 Autor

Número de casos

Estudio

Tratamiento Protocolo Cambio Número previo de tratamiento medio AV medio de inyecciones

Número medio de visitas

Seguimiento

Cohen (AJO, 2009)

124

Retrospectivo

No

3+PRN (32%) 1+PRN (68%)

+0,7 letras

3,7

8,0

12 meses

Dadgostar (Ophtalmology, 2009)

131

Retrospectivo

No

1+PRN

+5 letras

5,2

?

12 meses

Rothenbuehler (AJO, 2009)

138

Prospectivo

No

1+PRN

+6 letras

9,9

?

19 meses

Arias (Retina, 2011)

90

Prospectivo

No

3+PRN

+5 letras

4,4

8,0

12 meses

AV: agudeza visual; PRN: pro re nata (a demanda).

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

14

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17

Tabla 2 Autor

Número de casos

Estudio

Tratamiento Protocolo previo de tratamiento

Cambio Número medio AV medio de inyecciones

Engelbert (Retina, 2009)

11 (RAP)

Retrospectivo

No

DC: 2-10 semanas 20/80 intervalo a 20/40

Gupta (Ophtalmology, 2010)

92

Retrospectivo

No

Mensual hasta secar; alargar 2 semanas

Oubraham (Retina, 2011)

52 PRN 38 TAE

Retrospectivo

No

DC: 4-10 semanas +10,8 TAE intervalo 2,3 PRN

7 (primer año) 6 (segundo año)

Número Seguimiento medio de visitas ?

36 meses

8,3 (primer año) ? 7,4 (segundo año)

1,52 años

7,8 TAE 5,2 PRN

12 meses

7 (tercer año) 20/135 a 20/83

8,5 TAE 8,8 PRN

AV: agudeza visual; DC: dosis de carga; PRN: pro re nata (a demanda); RAP: proliferación angiomatosa de la retina; TAE: treat and extend.

– Seguir a los pacientes mensualmente hasta que reaparezca fluido en la OCT (p. ej., a los 2 meses) y retratarlos en ese momento. – Citar a los pacientes a visitas de seguimiento a intervalos más cortos (p. ej., a las 6 semanas) y retratarlos. – Continuar retratando a los pacientes a esos intervalos. 2. Estrategia 2. – Tratar a los pacientes mensualmente. – Cuando el paciente venga a una visita de seguimiento y no se observe fluido por OCT, retratarlo y alargar la siguiente visita a 6-8 semanas. – Si a las 6-8 semanas se aprecia fluido, retratar al paciente y acortar la siguiente visita de seguimiento (4 semanas). – Si a las 6-8 semanas no se aprecia fluido, retratar al paciente y alargar la siguiente visita de seguimiento (10 semanas). En la primera estrategia se trata a los pacientes hasta que la mácula está seca y después se los vigila hasta encontrar el intervalo de retratamiento idóneo en cada caso. En la segunda estrategia se trata a los pacientes incluso cuando la mácula está seca, y se va alargando el período de seguimiento y retratamiento hasta encontrar el intervalo más adecuado en cada caso. Engelbert et al16 realizaron un estudio retrospectivo en 11 ojos de 10 pacientes con lesiones tipo RAP (proliferación angiomatosa de la retina) tratados con bevacizumab y/o ranibizumab con un seguimiento mínimo de 12 meses. Tras 3 inyecciones iniciales, los pacientes recibieron inyecciones continuas a intervalos que se fueron aumentando 2 semanas hasta un máximo de 10 semanas. No obstante, si se observaba fluido en la OCT, el intervalo se reducía. La AV media Snellen mejoró de 20/80 (basal) a 20/40 (primer mes) y se mantuvo estable durante el período de seguimiento. El promedio de inyecciones fue de 7 en el primer año, 6 en el segundo y 7 en el tercero. Gupta et al17 han publicado un estudio retrospectivo en 92 pacientes con DMAE tratados con inyecciones mensuales de ranibizumab hasta objetivar la desaparición de fluido intrarretiniano o subretiniano por OCT. A partir de ese momento, los intervalos de retratamiento se alargaban 2 semanas hasta observar recurrencia de la actividad lesional. El seguimiento medio fue de 1,52 años. La AV media Snellen mejoró de 20/135

(basal) a 20/83 (2 años). El 32% de los pacientes ganó 3 líneas o más de AV Snellen. El número medio de inyecciones fue de 8,3 en el primer año y de 7,4 en el segundo año. El período medio máximo de extensión fue de 79 días. Oubraham et al18 han realizado un estudio retrospectivo comparando un régimen de tratamiento PRN en 52 pacientes con otro TAE en 38 pacientes. A los 12 meses, el cambio medio de AV fue de +10,8 letras en el grupo TAE y de +2,3 en el grupo PRN. El número medio de inyecciones fue de 7,8 en el grupo TAE y de 5,2 en el grupo PRN. No obstante, el promedio de visitas fue similar en ambos grupos (8,5 en el grupo TAE y 8,8 en el PRN). Estos estudios se resumen en la tabla 2. El régimen FUSION, que ya ha sido publicado19, se basa en una pauta que combina PRN con inyecciones a intervalos fijos tras períodos de (aparente) inactividad de la lesión. Esta pauta podría representar una alternativa a las inyecciones mensuales en un intento de prevenir la actividad recurrente de la NVC, pero requiriendo menos inyecciones. A su vez sería suficientemente práctica para ser ampliamente utilizada en la práctica clínica. La pauta FUSION consiste en una fase de carga de 2 o 3 inyecciones mensuales seguidas por controles mensuales y retratamientos basados en la actividad de la lesión, según criterios angiográficos y/o tomográficos. Tras la estabilización de la actividad de la NVC se administrarían inyecciones a intervalos fijos de 2 meses, independientemente de la actividad de la lesión (es decir, se aplicarían aunque la retina no mostrara signos de actividad). Los intervalos se podrían extender a 3 meses si la lesión estuviera estable a lo largo de 2 ciclos de inyecciones fijas bimensuales. Los pacientes serían visitados mensualmente durante el período de administración de las inyecciones bimensuales para detectar posibles recurrencias. En estas visitas se podría administrar retratamiento de acuerdo con los criterios de la pauta PRN. Durante el período de inyecciones fijas cada 3 meses, los pacientes serían visitados cada 6 semanas por el mismo motivo. Los pacientes que mostraran recurrencia de la actividad volverían a monitorización mensual y, de acuerdo a los criterios de AGF y OCT, hasta el cese de la actividad neovascular. Los resultados a 12 meses del régimen FUSION en una población de pacientes de alto riesgo con relativa buena AV basal se han publicado recientemente20.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

15

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17

75 FUSION PRONTO Biswas EXCITE MARINA SUSTAIN ANCHOR PIER Dadgostar

Cambio medio en la AVMC desde el inicio, letras

70 65 60 55 50 45 40 Figura 3 – Variable primaria a los 2 meses: agudeza visual (AV) media y mediana. AVMC: agudeza visual mejor corregida.

El estudio incluyó 17 ojos de 17 pacientes no tratados previamente. La AV mejor corregida (AVMC) media basal fue de 67,5 letras (mediana de 67; Snellen 20/50++; rango de 45 [20/125] a 83 [20/20––]). Aproximadamente, la mitad de los pacientes tenía una AVMC > 73 letras (Snellen 20/40), con una media de 82 letras (20/25++). El cambio medio en la AVMC a los 3 meses fue de +2,3 letras (p = 0,3), con una mediana de +9. A los 6 meses, el cambio medio en la AVMC fue de +4,2 (p = 0,02), con una mediana de +9. A los 12 meses, el cambio medio en la AVMC fue de +5,6 letras (p = 0,04), con una mediana de +10 letras (fig. 3). La AVMC a los 6 y 12 meses fue de 71,7 y 73,1, respectivamente (correspondientes a una AVMC en Snellen de 20/40++ y 20/32––). La AVMC mediana a los 6 y 12 meses fue de 76,5 y 77,5 letras (20/32++ y 20/25––, respectivamente.

BSL

3

6

12

Meses Figura 4 – Cambio medio de la agudeza visual (AV) en diferentes estudios. A pesar de la elevada AV al inicio, en la serie FUSION se obtiene ganancia visual a los meses 3, 6 y 12. AVMC: agudeza visual mejor corregida.

El número medio de inyecciones a los 12 meses fue de 6,9 sobre 12 posibles (mediana 7; rango de 5 a 10). Once pacientes (64,7%) requirieron las 3 dosis de carga; 6 pacientes mostraron resolución del fluido tras una sola inyección y, por tanto, recibieron tan sólo otra inyección adicional en la fase de carga (la tercera inyección se pospuso 1 mes, al iniciar las inyecciones fijas bimensuales). El tratamiento PRN fuera del protocolo fijo se tuvo que realizar en 3 de los 16 pacientes (18,8%). En 29 de las 69 inyecciones fijas administradas (42%), la NVC no presentó exudación activa en la AGF o la OCT. La visión basal es entre 10 y 20 letras mayor que la AVMC de otros ensayos (tabla 3 y fig. 4). Los sujetos con estos valores

Tabla 3 – Principales características de los diferentes ensayos y series clínicas Estudio

Pacientes tratados (n)

Régimen

Valores basales AV

∆3M AV

∆6M AV

∆12M AV

Diferencia ∆6-∆3M

Diferencia ∆12-∆ 3M

Media inyecciones (n)

ANCHOR[19] MARINA[18] EXCITE[4] PIER[2] PrONTO[5]

140 240 118 61 40

47 53 58 54 56

10,0 5,9 6,0 4,5 10,8

10,6 6,5 5,2 2,0 12,0

11,3 7,2 2,8 –0,2 9,3

0,6 0,6 –0,8 –2,5 1,2

1,3 1,3 –3,2 –4,7 –1,5

12,0 12,0 5,5 6,0 5,6

SUSTAIN[23]

513

56

5,8

4,0

3,6

–1,8

–2,2

5,6

Biswas[24]

27

58

7,9

6,1

3,4

–1,8

–4,5

< 5,6

Dadgostar[8]

124

47

7,0

8,0

5,0

1,0

–2,0

5,2

FUSION

17

Mensual Mensual 3 + trimestral 3 + trimestral 3 + PRN (5 letras/ 100 µm/fluido) 3 + PRN (5 letras/ 100 µm/fluido) 3 + PRN (5 letras/100 µm) 1 + PRN (OCT, clínica) 2-3 + fijo 2 o 3 mensual + PRN (OCT, FA)

67

2,3

4,2

5,6

1,9

3,3

6,9

AV: agudeza visual; OCT: tomografía de coherencia óptica; PRN: pro re nata; ∆3M AV: cambio medio AV al mes 3; ∆6M AV: cambio AV al mes 6; ∆12M AV: cambio AV al mes 12; diferencia ∆6-∆3M: diferencia de AV entre el mes 3 y el mes 6; diferencia ∆12-∆3M diferencia de AV entre el mes 3 y el mes 12. La AV media en el estudio FUSION fue entre 10-20 letras mejor que en las demás series. A pesar de la alta AV basal, los pacientes mostraron una ganancia media de 2,3 letras en el mes 3, 4,2 letras en el mes 6, y 5,6 letras en el mes 12. No hubo pérdida ni entre los meses 3 y 6 ni entre los meses 3 y 12.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

16

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17

Lesión activa Lesión inactiva Inyección

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Mes Figura 5 – Régimen FUSION: los pacientes son tratados mediante una combinación de régimen PRN (pro re nata) y un régimen de inyecciones fijas según la actividad de la lesión. En el esquema se presentan 5 ejemplos de posibles escenarios.

de AV tienen un menor margen para ganar visión y están expuestos a un mayor riesgo de perder AVMC17,21. Una posible explicación del éxito de la pauta FUSION en la población de pacientes con alta AV estriba en el hecho de que el 42% de las inyecciones fijas se realizó en lesiones inactivas. Esto sugiere que esta pauta se adelanta a la recidiva de la exudación. Estos datos indican que el estudio FUSION, con sus inyecciones fijas, estabiliza suficientemente la enfermedad en la mayoría de pacientes, y tiene la flexibilidad necesaria para contrarrestar las recurrencias agudas e inesperadas mediante las inyecciones PRN (fig. 5). Por lo tanto, el régimen FUSION es flexible para obviar inyecciones en pacientes que tienen un curso más benévolo y también permite, en el extremo opuesto del espectro, tratamientos mensuales en caso de ser necesarios (fig. 5). Comparado con las estrategias PRN, el tratamiento antes de la recurrencia de la lesión parece disminuir el riesgo de pérdida visual o de perder la visión ganada inicialmente. El propósito de este estudio exploratorio de 12 meses no fue establecer recomendaciones para utilizar esta pauta, sino proveer evidencias suficientes para proponer la realización de un ensayo clínico aleatorizado.

Conclusiones Se han propuesto los siguientes protocolos de seguimiento y retratamiento con ranibizumab en pacientes con DMAE exudativa: 1. Inyecciones fijas mensuales → protocolo MARINA y ANCHOR.

2. Tres inyecciones iniciales mensuales consecutivas (fase de carga) y después inyecciones fijas trimestrales → protocolo PIER y EXCITE. 3. Protocolos PRN. – Con fase de carga → protocolo PrONTO y SUSTAIN. – Sin fase de carga → protocolo CATT. 4. Protocolos TAE y FUSION. Los distintos protocolos presentan ventajas e inconvenientes, no existe el protocolo ideal. Un tratamiento personalizado es la mejor opción para optimizar los resultados que se pueden obtener con ranibizumab en pacientes con DMAE exudativa.

Conflicto de intereses Luis Arias: Advisory Boards financiados por Novartis, Bayer y Alimera. Jordi Monés: Advisory Boards financiados por Novartis, Allergan, Bayer, Alimera y Ophthotech.

B I B L I O G R A F Í A

1. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-31. 2. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-44.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 09/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2012;87(Supl 1):10–17

3. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, Heier JS, Ianchulev T; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;116:57-65. 4. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, Yue H, Ianchulev T, Schneider S, et al. Randomized, double-masked, shamcontrolled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-48. 5. Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Duvovy SR, Michels S, Feuer WJ, et al. An optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2007;143:566-83. 6. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, Duvovy SR, Michels S, Feuer W, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO study. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58. 7. Holz FG, Amoaku W, Donate J, Guymer RH, Kellner U, Schlingemann RO, et al. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663-71. 8. Schmidt-Erfurth U, Eldem B, Guymer R, Korobelnik JF, Schlingemann RO, Axer-Siegel R, et al. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab treatment in neovascular age-related macular degeneration: the EXCITE study. Ophthalmology. 2011;118:831-9. 9. The CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364:1897-908. 10. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, Martin DF, Maguire MG, Fine SL, Ying GS, Jaffe GJ, Grunwald JE, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results. Ophthalmology. 2012;119:1388-98. 11. Cohen SY, Dubois L, Tadayoni R, Fajnkuchen F, Nghiem-Buffet S, Delahaye-Mazza C, et al. Results of one-year´s treatment with ranibizumab for exudative age-related macular degeneration in a clinical setting. Am J Ophthalmol. 2009;148:409-13.

17

12. Dadgostar H, Ventura A, Chung JY, Sharma S, Kaiser PK. Evaluation of injection frequency and visual acuity outcomes for ranibizumab monotherapy in exudative age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009;116:1740-7. 13. Rothenbuehler SP, Waeber D, Brinkmann CK, Wolf S, WolfSchnurrbusch UE. Effects on ranibizumab in patients with subfoveal choroidal neovascularization attributable to age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2009;147:831-7. 14. Arias L, Román I, Masuet-Aumatell C, Rubio M, Caminal JM, Català J, et al. One-year results of a flexible regimen with ranibizumab therapy in macular degeneration: relationship with the number of injections. Retina. 2011;31:1261-7. 15. Verbraak FSR, Mitchell P, Holz F, Inhoffen W, Weichselberger A, SUSTAIN study: evaluating visual acuity recovery after a single ranibizumab re-treatment in patients with neovascular AMD, t.E. Congress, Editor 2009: Nice, France 2009. 16. Engelbert M, Zweifel SA, Freund KB. “Treat and extend” dosing of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy for type 3 neovascularization/retinal angiomatous proliferation. Retina. 2009;29:1424-31. 17. Gupta OP, Shienbaum G, Patel AH, Fecarotta C, Kaiser RS, Regillo CD. A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration clinical and economic impact. Ophthalmology. 2010;117:2134-40. 18. Oubraham H, Cohen SY, Samimi S, Marotte D, Bouzaher I, Bonicel P. Inject and extend dosing versus dosing as needed: a comparative retrospective study of ranibizumab in exudative age-related macular degeneration. Retina. 2011;31:26-30. 19. Monés J. A review of ranibizumab clinical trial data in exudative age-related macular degeneration and how to translate it into daily practice. Ophthalmologica. 2011;225:112-9. 20. Monés J, Biarnés M, Trindade F, Casaroli-Marano R. FUSION regimen: ranibizumab in treatment-naïve patients with exudative age-related macular degeneration and relatively good baseline visual acuity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012. [Epub ahead of print]. 21. Spaide RF. The as-needed treatment strategy for choroidal neovascularization: a feedback-based treatment system. Am J Ophthalmol. 2009;148:1-3.