ATORVASTATINA STADA COMPRIMIDOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Atorvastatina STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con el producto de referencia Cardyl®, de Pfizer. El estudio completo(1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Atorvastatina STADA comprimidos recubiertos con película EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Atorvastatina STADA 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Atorvastatina STADA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Junio de 2009, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). El estudio de bioequivalencia, se llevo a cabo en las instalaciones de Lotus Labs Pvt. Ltd., siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético Independiente (IEC Consultants). Se ha realizado un estudio de bioequivalencia con la mayor de las dosis, de 40 mg, al cumplir la formulaciones de 10 y 20 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos(2). Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución, comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa y cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos. Atorvastatina se metaboliza en o-hidroxiatorvastatina y p-hidroxiatorvastatina. El primer metabolito muestra aproximadamente los mismos niveles plasmáticos que atorvastatina y se considera que su efecto se suma a los efectos de la atorvastatina, mientras que el metabolito phidroxiatorvastatina se encuentra en menor cantidad. El ensayo de bioequivalencia se diseñó para el análisis tanto de la atorvastatina como de sus metabolitos (o-hidroxiatorvastatina y phidroxiatorvastaina). Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: Tipo de estudio: Medicamento de referencia: Medicamento de ensayo: Dosis y vía de administración:

81 voluntarios sanos. Abierto, cruzado y aleatorizado tras la administración de dosis única en ayunas. Lipitor® 40 mg comprimidos (Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Irlanda), comercializado en España con la marca Cardyl®. Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Administración vía oral única de un comprimido conteniendo 40 mg de Atorvastatina en ayunas.

Período de lavado: Tiempo de muestreo: Nº de muestras por voluntario:

7 días entre periodos. 48 horas por periodo. 22 muestras por periodo.

RESULTADOS 1.

Análisis farmacocinético:

El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de Atorvastatina y sus metabolitos en plasma. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC0t, AUC0-∞ y Cmax). La determinación de atorvastatina y sus metabolitos en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones de Lotus Labs Pvt. Ltd., utilizándose una metódica analítica validada de LC/MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como media aritmética ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=81). Tabla 1. Atorvastatina: Medicamento

AUC0-∞ (ng·h/ml)

AUC0-t (ng·h/ml)

Cmax (ng/ml)

Atorvastatina 40 mg comprimidos EFG

209,673 ± 100,872

205,546± 100,300

40,627 ± 21,556

Cardyl® 40 mg comprimidos

204,628 ± 92,376

199,580 ± 90,455

37,763 ± 22,236

Medicamento

AUC0-∞ (ng·h/ml)

AUC0-t (ng·h/ml)

Cmax (ng/ml)

Atorvastatina 40 mg comprimidos EFG

183,796 ± 72,761

178,114 ± 72,531

17,039 ± 6,651

Cardyl® 40 mg comprimidos

176,764 ± 58,121

170,783 ± 56,884

15,844 ± 6,557

AUC0-∞ (ng·h/ml)

AUC0-t (ng·h/ml)

Cmax (ng/ml)

Atorvastatina 40 mg comprimidos EFG

38,936 ± 20,784

34,844 ± 18,894

1,751 ± 0,958

Cardyl® 40 mg comprimidos

37,847 ± 17,256

33,738 ± 15,747

1,707 + 0,863

Tabla 2. o-hidroxiatorvastatina:

Tabla 3. p-hidroxiatorvastatina: Medicamento

En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de atorvastatina, o-hidroxiatorvastatina y p-hidroxiatorvastatina para la formulación de referencia (Cardyl® 40 mg

comprimidos) y la de ensayo (Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de 40 mg de atrovastatina.

Concentración plasmática media de Atorvastatina(ng/mL)

Figura 1.

Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG Cardyl® 40 mg comprimidos

Tiempo (horas)

Figura 2.

Concentración plasmática media de o-hidroxiatorvastatina (ng/mL)

Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG Cardyl® 40 mg comprimidos

Tiempo (horas)

Figura 3. Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG Concentración plasmática media de p-hidroxiatorvastatina (ng/mL)

Cardyl® 40 mg comprimidos

Tiempo (horas)

2. Análisis estadístico El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax de atorvastatina y sus metabolitos, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4:

Tabla 4. Parámetros

Intervalo aceptado (%)

Ln(AUC0-∞) Ln(AUC0-t) Ln(Cmax)

80-125 80-125 80-125

Intervalo obtenido (%) Atorvastatina o-hidroxiatorvastatina p-hidroxiatorvastatina 102,00 (98,0 – 105,0) 103,00 (101,0 – 106,0) 102,00 (98,0 – 105,0) 102,00 (98,0 – 106,0) 103,00 (100,0 – 106,0) 102,00 (98,0 – 105,0) 105,00 (95,0 – 116,0) 108,00 (101,0 – 116,0) 102,00 (97,0 – 107,0)

CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG frente a Cardyl® 40 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Cardyl® 40 mg comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

Referencias: (1) “Randomized, open-label, two treatment, two period, two sequence, single dose, crossover, bioequivalence study of Atorvastatin 40 mg tablets and Lipitor® (Atorvastatin)* 40 mg tablets of Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Ireland in healthy adult male subjects, under fasting conditions”. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98. *Lipitor® es la marca de Atorvastatina comercializada por Pfizer en otros países de la Unión Europea, en España se comercializa con la marca Cardyl®.

Glosario: AUC0-t: AUC0-∞: Cmax: ANOVA: LC/MS/MS: IC:

Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. Concentración plasmática máxima. Análisis de la Varianza. Cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas en tándem. Intervalo de confianza.