Cálculo del tamaño de la muestra ¿Cuantos pacientes necesitamos para demostrar ... Un valor confiable (% o cuantitativo) Una diferencia confiable Entre proporciones Entre valores cuantitativos Entre eventos en el seguimiento Entre lo que fuera analizable estadísticamente

Cálculo del tamaño de la muestra Primera pregunta: ¿cuál es el objetivo del estudio? Sólo el objetivo prinicipal determina el tamaño del estudio Ejemplos: Conocer el porcentaje de diabéticos en pacientes hipertensos Evaluar si existe reducción de mortalidad Evaluar si es diferente un valor cuantitativo entre grupos o luego de una intervención

Cálculo del tamaño de la muestra

Segunda pregunta: ¿cómo se medirá el punto final? Prevalencia: % ± IC 95%

Ejemplo: 34 ± 4%

Reducción de mortalidad a 6 meses % vs %

Reducción de un parámetro: X ± ds

vs

X ± ds

1

Cálculo de la muestra de un relevamiento Invertimos la fórmula Queremos establecer un porcentaje que estimamos cercano a 30% con un intervalo de confianza de ± 5 ES = √ p * q / n

N = p * q / ES**2

ES = IC/1,96 = 5/1,96 = 2,55

Cálculo final

n = 30*70 / 2,55**2 2100/ 6,5 = 323 pacientes

Cálculo de la muestra para dato cualitativo %

ic 95% porcentaje

974

1000 900

30

N de la muestra 678

800

5

4

25

3

2,5

700 600

20

383

500 400

15

245

300

10

200 100

5

0

0

IC 5%

Prevalencia esperada 20%

IC 4%

IC 3%

IC 2,5

Disminuir a la mitad el IC requiere cuadruplicar el n de pacientes

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un evento Primera pregunta: ¿cuál es el objetivo del estudio? Ejemplo:

reducción de mortalidad

Segunda pregunta: ¿cómo se medirá el punto final? Mortalidad hospitalaria

Tercera pregunta: ¿Qué se analizará para conocer si hubo o no respuesta al tratamiento? Mortalidad % tratamiento A vs tratamiento B

2

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un parámetro Cuarta pregunta: ¿Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Mortalidad 20%

Quinta pregunta: ¿Qué modificación de la mortalidad esperamos con el tratamiento? Bibliografía Qué modificación sería relevante? Criterio clínico

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un evento

Sexta pregunta: Con qué nivel de certeza queremos establecer los resultados Error alfa y Error Beta

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un evento Elección del nivel de p Estudios habituales p < 0,05 Estudio “definitivos” Tema poblacional relevante Dificultad en reiterarlo p < 0,01

3

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un evento Nivel de confianza 1-Error alfa Nivel de confianza (confidence level) Posibilidad de que detectando una diferencia esta sea verdadera Error 5 % posibilidad que sea verdadera 95% posibilidad de falso positivo 5% Error 1 % posibilidad que sea verdadera 99% posibilidad de falso positivo 1%

Cálculo de la muestra Error beta Niveles de error habituales 0,1 0,2

0,5

Si afirmo que el porcentaje de eventos fue similar con droga y placebo, que posibilidad de error tengo de que fueran distintos y no lo hubiera detectado por el azar (falso negativo)

0,1

10%

0,5

50%

0,2

20%

Cálculo de la muestra Poder de un estudio 1- beta Es la capacidad, que depende del n de pacientes, de no incurrir en un error beta Posibilidad de error beta 10% (falso negativo)

poder 90%

20%

poder 80%

50%

poder 100%

Capacidad de detectar una diferencia si existe (de no incurrir en falso negativo)

4

Cálculo de la muestra Procedimiento matemático ,p1: eventos con droga

p2 eventos con placebo

error alfa

error beta

N = (p1*q1) + (p2*q2)

x f (α ,β)

(p2-p1)**2 Alfa / Beta 0,1 0,05 0,02 0,01

0,05 10,8 13 15,8 17,8

0,1 8,6 10,5 13 14,9

0,2 6,2 7,9 10 11,7

0,5 2,7 3,8 5,4 6,6

Cálculo de la muestra Procedimiento matemático: ejemplo ,p1: 15% (droga)

p2: 20% (placebo)

error alfa 0,05

error beta 0,2 poder 80%

N = (15*85) + (20*80)

x f (α ,β)

(20-15)**2 Alfa / Beta 0,1 0,05 0,02 0,01

0,05 10,8 13 15,8 17,8

115 x f (α ,β)

115 x 7,9 = 908 (epi 945)

0,1 8,6 10,5 13 14,9

0,2 6,2 7,9 10 11,7

0,5 2,7 3,8 5,4 6,6

Cálculo de la muestra Efectos de la diferencia entre % esperados

A mayor diferencia ejercida por la intervención respecto del control o placebo se reduce exponencialmente el número de pacientes Si se duplica la diferencia baja 4 veces el n necesario Si se reduce a la mitad la diferencia se cuadruplica el n necesario

5

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un parámetro cuantitativo en grupos independientes Primera pregunta: ¿cuál es el objetivo del estudio? Ejemplo:

reducción de la glucemia posprandial

Segunda pregunta: ¿cómo se medirá el punto final? Glucemia posprandial 3 horas

Tercera pregunta: ¿Qué se analizará para conocer si hubo o no respuesta al tratamiento? Glucemia con droga A vs Glucemia con droga B

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un parámetro Cuarta pregunta: ¿Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Glucemia X ± ds

Quinta pregunta: ¿Qué modificación de la glucemia esperamos con el tratamiento? Bibliografía Qué modificación de la glucemia sería relevante? Criterio clínico

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un parámetro ¿Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Glucemia X ± ds

240 ± 60

¿Qué modificación de la glucemia esperamos con esperamos con el tratamiento? Glucemia X ± ds

210 ± 60

Diferencia entre medias 240 - 210 = 30 DS glucemia 60

6

t=

X

Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes

Fórmula Básica test de T

Error Standard

X1-X2 t= ES

ES =

ds 1 1 + N1 N2

¿A cuántos errores standard (T : de esa distribución) se encuentra una media respecto de la otra? T = número de errores standard de esa distribución

t=

X

Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes Cálculo de n Conceptual

estadístico

4 (F (α ,β )) * ds (X1 -X2)2

2

2N =

2N = 4(f

α, β)) σ 2 δ2

El número de pacientes aumenta exponencialmente con el desvío standard y disminuye exponencialmente con la diferencia esperada entre las medias de los grupos.

Cálculo del tamaño de la muestra Efectos de un tratamiento sobre un parámetro ¿Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Glucemia X ± ds

240 ± 60

¿Qué modificación de la glucemia esperamos con esperamos con el tratamiento? Glucemia X ± ds

210 ± 60

Diferencia entre medias 240 - 210 = 30 DS glucemia 60

7

Cálculo del tamaño de la muestra Tabla para obtener el factor α ,β

Error beta ZETA beta Error alfa ZETA alfa 0,1 0,05 0,025 0,01

0,5 0

0,4 0,3 0,25 0,53

0,2 0,84

0,15 1,036

0,1 1,282

0,05 1,645

0,025 0,01 1,96 2,326

2

f (α, β) = (Zα + Z β)

1,645 1,96 2,24 2,576

2,71 3,84 5,02 6,64

3,59 4,88 6,20 7,99

4,73 6,20 7,67 9,65

6,18 7,84 9,49 11,67

7,19 8,98 10,73 13,05

8,57 10,51 12,40 14,88

10,82 13,00 15,09 17,82

13,00 15,37 17,64 20,58

15,77 18,37 20,85 24,03

Poder 90% error alfa 0,05 : b

factor α ,β 10,5

t=

X

Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes Diferencia de glucemia 30, Desvío standard 60, poder 90, α 0,05

2N =

4 (F (α ,β )) * ds 2 (X1 -X2) 2

4* (F (10,5)) * 60 2 42*3600 2N = = = 168 30 2 900

Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes Asumimos en este caso alfa 0,05 y poder 90% N total de pacientes 42 52 66 86 117 168 263 467 672 1051 4204 16817

Diferencia entre medias 100 90 80 70 60 50 40 30 25 20 10 5

Desvío Standard

Cociente δ/σ σ

100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,25 0,2 0,1 0,05

8

N ú m e r o d e p a c ie n t e s

y D S / d if m e d i a s

r e l a c ió n

1200

1000

n de pacientes

800

600

400

200

0 1

0 ,9

0,8

0 ,7

0 ,6

0 ,5

0 ,4

0,3

0 ,2

D S /d if m e d ia s

Cálculo del tamaño de la muestra Ajustes de acuerdo a la expectativa de incumplimiento Dos tipos de incumplimiento (esquemático) Drop-out: Ro Se suspende el tratamiento activo prematuramente por motivos diversos Drop-in: Ri Los pacientes cruzan del tratamiento control al grupo activo por decisión médica.

Uso de Estatina: Estudio HPS Cumplimiento de la simvastatina del estudio y uso de estatinas fuera de protocolo Años de seguimiento

No aprox. de pacientes

SIMVASTATINA Activa Placebo

1

20,000

89%

2

20,000

85%

9%

3

19,000

84%

17%

4

18,500

83%

24%

5

14,500

82%

32%

6

4,500

81%

38%

Promedio del estudio

85%

Drop out 15%

4%

18%

Drop in 15%

9

Cálculo del tamaño de la muestra Ajustes de acuerdo a la expectativa de incumplimiento Factor de corrección Una vez obtenido el número de pacientes con el cálculo clásico se efectúa un ajuste de acuerdo a un factor de multiplicación Factor de multiplicación = 1/ (1- Ro - Ri)2

Cálculo del tamaño de la muestra Ajustes de acuerdo a la expectativa de incumplimiento Número calculado de pacientes 168 Factor de multiplicación = 1/ (1- Ro - Ri)2 Pérdidas esperadas

(drop-out Ro) 10%

Cruzamiento esperado (drop-in Ri)

5%

Factor de multiplicación = 1/ (1- 0,1 - 0,05)2 = 1/(1-0,15) 2 = 1/(0,85)2 = 1/1,38 Debemos aumentar el número en 38% N = 168 * 1,38 = 232 pacientes.

Abordaje realista del cálculo de la muestra Pocock S. Clinical Trials – 1) Establecer el cálculo de acuerdo a lo establecido

– 2) Cuánto tiempo llevará el estudio de acuerdo a la tasa de inclusión esperada para llegar al n? » Costos, tiempo, posibilidad de una institución

10

Abordaje realista del cálculo de la muestra Pocock S. Clinical Trials – 3) si no se puede, tres alternativas – A) incrementar la tasa de inclusión » otras instituciones, motivación, modificación de criterios de inclusión – B) modificar los criterios de expectativa (diferencia, alfa , beta no menor de 0,2) – C) si se requiere menos de 0,05 y beta de 0,5, en general abandonar el estudio

Cálculo de la muestra Cambiamos alfa de 0,05 a 0,01 Glucemia droga 210 ± 60 error alfa 0,05

Glucemia Control 240 ± 60

error beta 0,1

4 * (F ( 1 0 ,5 ) ) * 6 02 2N N = = (15*85) + (20*80) = 168 3 02

poder 90%

2N =

(20-15)**2

4 * ( F ( 1 4 ,9 ) ) * 6 0 2 = 238 3 02

x f (α ,β) x f (α ,β) 10,5 = 168

Aumentó 42%

x f (α ,β) 14,9 = 238 Alfa / Beta 0,1 0,05 0,02 0,01

0,05 10,8 13 15,8 17,8

0,1 8,6 10,5 13 14,9

0,2 6,2 7,9 10 11,7

0,5 2,7 3,8 5,4 6,6

Cálculo de la muestra Efectos de modificar la p de 0,05 a 0,01 250

238 168

200 150

0,01 0,05

100 50 0 n de pacientes

Se incrementa el n de pacientes un 50% aprox.

11

Cálculo de la muestra Cambiamos poder de 90% a 80% Glucemia droga 210 ± 60 error alfa 0,05

* (F ( 1+ 0(20*80) ,5 ) ) * 6 02 N = 4(15*85)

2N =

Glucemia Control 240 ± 60

error beta 0,1

2

30 (20-15)**2

= 168

poder 90%

2N =

4 * (F ( 7 ,9 ) ) * 6 0 2 = 126 3 02

x f (α ,β) x f (α ,β) 10,5 = 168 Bajó 25% x f (α ,β) 7,9 = 126 Alfa / Beta 0,1 0,05 0,02 0,01

0,05 10,8 13 15,8 17,8

0,1 8,6 10,5 13 14,9

0,2 6,2 7,9 10 11,7

0,5 2,7 3,8 5,4 6,6

12