-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA: UNA HORMONA INTEGRADORA Dr. Mario Rappaport Indice Capitulo 1 Introducción ..................................................................................................3 Capítulo 2 Mecanismo de acción de la leptina ....................................................................6 Capítulo 3 Leptina y obesidad ......................................................................................... 9 Capítulo 4 Leptina, Insulina y Diabetes mellitus ................................................................ 16 Capítulo 5 Leptina, pubertad y función reproductora ........................................................ 18 Capítulo 6 Leptina, anorexia nerviosa y amenorrea ........................................................

25

Capítulo 7 Leptina y embarazo ........................................................................................30 Capítulo 8 Leptina, peso al nacer y obesidad en la niñez ................................................

32

Capítulo 9 Leptina y Síndrome de Poliquistosis Ovárica ...................................................

33

Capitulo10 Leptina y eje tiroideo ......................................................................................34 Capítulo 11 Leptina, GH y crecimiento ............................................................................... 35 Capítulo 12 Leptina y eje Hipotálamo-pituitario-adrenal .....................................................

36

Capítulo 13 Leptina y otras funciones ................................................................................ 38 Capítulo 14 Conclusiones ................................................................................................. 41 Referencias bibliográficas ............................................................................... 42

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------INTRODUCCIÓN La leptina es una hormona

proteica monomérica de 16 Kda (Maffei 1995) de 167

aminoácidos, se sintetiza exclusivamente en el tejido adiposo, a excepción de la placenta en la gestación humana, comportándose como una auténtica “hormona del tejido adiposo” que, además de informar al SNC sobre el grado de adiposidad posee funciones neuroendocrinas y neurovegetativas (1). La leptina es codificada por el gen ob y la mutación del mismo en modelos animales origina el ratón ob/ob que esta caracterizado por obesidad, hiperfagia, hiperinsulinemia con resistencia a la insulina, hipotermia e infertilidad. El conocimiento actual se basa en el estudio de modelos animales. George en los años 50 comunica acerca de las cepas de ratones con obesidad masiva asociadas a mutaciones recesivas hereditarias. En el año 1958 Hervey demostró la presencia de una hormona que regulaba el peso corporal a través de la interacción con el Hipotálamo. Kenedy sugirió mas tarde que el sitio de producción de esa hormona era el tejido adiposo (teoría adipostática del control de peso). El factor de saciedad propuesto por Hervey fue descripto en el año 1994 como “leptina”. Experimentos hechos en animales con obesidad genética animales db/db y Fa/Fa dieron resultados sorprendentemente similares a los de Hervey en donde estos animales eran obesos por insensibilidad del SNC a algún factor de saciedad circulante. A diferencia del primer modelo ob/ob estos no se benefician con la administración exógena de leptina ya que su alteración reside a nivel del receptor. La leptina sería entonces un sensor de la cantidad de grasa corporal actuando sobre el hipotálamo,

produciendo saciedad y aumento de la termogénesis, a través del

incremento de la actividad simpática que finalmente activaría la liberación de norepinefrina B3 adrenérgico del tejido marrón. Cuando la norepinefrina se une al receptor B3 adrenérgico en las células adiposas aumenta su metabolismo por incremento de la expresión del gen que codifica para proteínas desacoplantes, presentes en la membrana de la mitocondria y que libera energía de ácidos grasos como calor (2). La producción de leptina “in vivo” se conoció mediante estudios de la diferencia arteriovenosa de leptina en la vena abdominal y en la arteria radial, gracias a Kelin (1996) que al conocer el flujo sanguíneo en el tejido adiposo pudo observar que la producción de leptina aumenta al hacerlo la masa grasa corporal. Con respecto al receptor de leptina este pertenece a los de la familia de citoquinas clase 1 y también es codificado por el gen ob. Se conocen seis isoformas del mismo. De ellos se destaca el llamado ob-Ra (forma corta) esta ubicado en el plexo coroideo y transfiere a la leptina al L.C.R y al SNC, aunque este predomina en los tejidos periféricos,

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------y otro el ob/Rb (forma larga) que se expresa ampliamente en el

hipotálamo donde se

encarga específicamente de la transmisión de la señal, estando su función asociada a la conducta alimentaria y al balance energético (3). También se ha encontrado una isoforma soluble extracelular (ob-Re) la cual pierde la dominanacia intracelular. Estos receptores presentan tres dominios: 1) El

ligando

extracelular

con

840

aminoácidos. 2) El

segundo

dominio

transmembrana

con 34 aminoácidos. 3)

Un tercer dominio variable con una

forma corta de Ra de 34 aminoácidos y otra larga o Rb de 304 aminoácidos relacionados con la janoproteinkinasa y de la transmisión de señales con el concurso de los sistemas STAT. Se admite la existencia confirmada de receptores de leptina además de sus localizaciones dominantes en plexo coroideo e Hipotálamo (núcleos supraquiasmático, arcuato,

paraventricular,

mamilar,

dorsomedial,

supraóptico

y

núcleo

posterior)

en

Hipocampo, corteza cerebral, tálamo y Leptomeninges, núcleos básales de Meynert, núcleo olivar inferior, línea ependimal del ventrículo lateral, y células cerebelosas de Purkinje como también en tejidos extracerebrales como hígado, pulmón, corazón, testículo, ovarios, riñón, bazo, tejido adiposo (2-4-5-6-7). También se detectaron receptores de leptina en células pituitarias normales y neoplásicas (8), así como en adrenales humanas normales (9) y en la placenta (10). Existe mutaciones en los receptores de leptina en el caso del ratón db/db y Fa/Fa las que fueron sugeridas por Cusin en 1955 (11). Es posible que en el caso de los hombres, con obesidad mórbida puedan existir mutaciones y polimorfismos que incapaciten a la función leptínica. Cousidine (12) y Moutague hablan de ello (13). La leptina es secretada a partir del tejido adiposo y la placenta en períodos de gestación. La secreción es de tipo pulsatil y sigue un ritmo circadiano con niveles mas elevados hacia la mitad de la noche con un pico entre las 22 y las 23 Hs, con el fin de suprimir el apetito durante el sueño (Sinha 1996) (14) y más bajo a nivel del mediodía con un nadir entre las 8 y 17 hs. y principalmente hacia el mediodía en donde esta influido probablemente con el aumento de los niveles de glucemia e insulina (1-15) Las concentraciones de leptina

circulante se correlacionan en orden de jerarquía

con masa grasa corporal total, porcentaje de grasa corporal, y BMI que son los principales predictores de los niveles de leptina (2). La secreción de leptina aumenta con el incremento www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------del tejido adiposo y también con el aumento de tamaño de la célula adiposa (Caro). Algunos depósitos de grasa corporal pueden tener mayor importancia para la producción de leptina que otros.

La expresión de RNAm de leptina es mayor en la grasa subcutánea abdominal

que en la grasa visceral abdominal y el índice de expresión de RNA m de leptina de la grasa subcutánea a visceral es 3,6 veces mas alto en mujeres que en hombres. A nivel celular la expresión de RNA m de la leptina es de mayor expresión en los depósitos de grasa subcutánea que de célula grasa visceral por lo que la mayor cantidad de grasa subcutánea presente en la mujer

podría incrementar la cantidad de leptina secretada y

la

concentración sérica de esta. De igual forma las concentraciones séricas de leptina se correlacionan positivamente con los niveles séricos de insulina (su más potente regulador (Klaczinski) (1996) y según Dagogo-Jack su primordial secretagogo), cortisol, triglicéridos, estradiol, glucocorticoides y la ingesta de alimentos e inversamente con la Hormona de crecimiento (16), los andrógenos como la testosterona (17), el ejercicio de entrenamiento, la pérdida de peso y el estímulo adrenérgico. De la misma manera, el nivel de leptina sérica se vió relacionado, indirectamente, con el estado físico aeróbico y el gasto energético debido a que un aumento de estos reduce la adiposidad (18). Un balance energético negativo por ejercicio podría reducir la concentración sérica de leptina, pero una significativa disminución ocurre solo con balance energético negativo por ejercicios de duración o severidad extrema (19). Recientemente, Saad condujo un estudio de 24 horas con toma de muestras sanguíneas cada 20 minutos para determinar glucemias, insulina y leptina en sujetos delgados y obesos. En el mismo los niveles obtenidos de leptina plasmática fueron más altos en obesos que en sujetos delgados y más altos en mujeres que en hombres a pesar de su masa grasa (15). Otros casos en los que se pueden encontrar niveles de leptina aumentados es en las situaciones en donde aumentan las citoquinas inflamatorias (TNF e IL-1), endotoxinas, déficit de GH (4), con el embarazo [en donde se ve un aumento progresivo hacia el segundo trimestre lo que esta correlacionado con el Estradiol, el HCG y decrece en el periodo posparto (S. Leiderman)], y con el tabaco ( la ausencia de este estímulo en las personas que dejan de fumar seria una de las posibles causas de la disminución de la leptina y del aumento de peso que se ve en estos individuos) (20). Una vez secretada la leptina sérica circula unida a proteínas, incluyendo un receptor soluble de leptina (ob-re) siendo su vida media plasmatica de 90 minutos (21).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------El nivel de leptina sérica se valora mediante RIA o por Inmunoprecipitación de preferencia el primero (Hosoda, 1996) (23), Zhonquin (1996) (23). En sujetos normales la media de 250 casos (Serrano Gabriel y col 1996) fue de 10.4 + - 9.01 ng/ml). En los sujetos obesos estudiados por Schüller y Serrano (1) se encontró una media de 29,32 ng/ml.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LEPTINA Si bien los niveles de leptina están directamente correlacionados con la cantidad de grasa corporal, sugiriendo que esta actúa como una señal hacia el cerebro acerca del almacenamiento energético; los receptores de leptina están ampliamente distribuidos a nivel periférico. Esto abre a la posibilidad a que la leptina tenga un efecto directo sobre otros tejidos blanco. Estos incluyen al mismo tejido adiposo en donde se comprobó que la leptina inhibe la diferenciación del preadipocito y la lipogénesis en cultivos celulares y en el páncreas endócrino. La aparente ubicuidad en la expresión de los receptores periféricos sugiere que la leptina puede ser importante en la regulación del metabolismo de los tejidos independientemente de los efectos centrales de la modulación hipotalámica. Cohen y col (24) sugirieron que los efectos hepáticos de la leptina podrían contribuir a la resistencia a la insulina, sin embargo se vió que la leptina disminuye la glucemia en animales de experimentación sugiriendo un mejoramiento de la sensibilidad a la insulina por lo que estos resultados son por el momento confusos. Una vez que la leptina circulante se ha ligado al receptor del plexo coroideo factores de transporte la llevan al LCR y por intermedio de este a centros neurales que controlan la ingesta alimentaria y la tasa metabólica. Chiliardi y col. (1996) objetivaron que el receptor de leptina a nivel hipotalámico activa los sistemas de transducción de señales y activadores de transcripción conocidos como sistemas STAT 3, STAT 5 y STAT 6 que son los mediadores potenciales

del

efecto

antiobesidad

de

la

leptina

(1).

Traspasada

la

barrera

hematoencefálica, gracias al receptor de leptina que se ubica en el plexo coroideo, esta posiblemente con la participación de proteínas transportadoras arriba al LCR y al núcleo arcuato del hipotálamo en donde inhibe la síntesis y liberación del Neuropeptido Y (NPY) al actuar sobre su ARNm (Cusin, 1995) (11). Las neuronas del Núcleo arcuato envían proyecciones al núcleo anterodorsomedial paraventricular en donde reside el control de la alimentación y el balance energético (Erikson) (25). La leptina disminuye, en animales normales, el NPY (Stehephens) (26) (Shwartz) (27) por lo que produce disminución de la ingesta alimentaria y aumento de la termogénesis. Esto último se debe a una estimulación simpática que activa la liberación de noradrenalina lo que a su vez estimula el adrenoreceptor B del el tejido adiposo que aumenta el consumo de O2, la lipolisis con liberación de ácidos grasos libres (AGL) y la producción de calor. El Neuropeptido Y (NPY) es un peptido descubierto en el año 1982 de 36 aminoácidos. Es miembro de la familia de los polipeptidos pancreáticos, expresado www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------ampliamente en el cerebro, su síntesis ocurre primariamente en neuronas del núcleo Arcuato, las cuales proyectan a muchas áreas incluyendo el núcleo paraventricular (28). Este NPY es un fuerte estimulador del apetito y esta involucrado en la regulación de varias

hormonas

hipofisiarias,

supresión

de

GH

a

través

de

la

estimulación

de

Somatostatina, supresión de la liberación de gonadotrofinas y estimulación del eje hipotalmo-pituitario adrenal entre otras funciones (29). Este es considerado uno de los agentes más potentes como favorecedores de la ingesta, actuando a través del descenso del AMP cíclico estimulando el ingreso calórico e inhibiendo la actividad simpática y el gasto energético (30). Se han descripto 5 tipos de receptores para este NPY. El número 5 presente en el Núcleo Arcuato y Paraventricular se relaciona con el efecto sobre el apetito y también con regiones en el Tálamo y Amidgala estando presente en respuestas a situaciones emocionales (2). El receptor número 2 esta relacionado con un efecto anticonvulsivante. Se ha definido a la función de este NPY como teniendo un rol de respuesta adaptativa al ayuno, durante este la activación hipotalámica del NPY ocurre en parte por la disminución de la concentración de leptina y posiblemente de insulina lo que se acompaña por el aumento de la secreción de glucocorticoides (31). Ya en el año 1985 se había demostrado que el NPY estimula la ingesta alimentaria centralmente en animales (31b-32). De igual forma la administración central de NPY también produjo obesidad en pocos días (33). En ratones ha sido reportado que los niveles de NPY se incrementan con el ayuno volviendo a la normalidad después de la alimentación a través de la secreción de insulina. Cuando se comparó la infusión intracerebroventricular de una solución salina comparada con la de NPY se vieron las siguientes alteraciones en la segunda: 3 A nivel conductual y de las hormonas: rápido incremento de la ingesta de comida y de la ganancia de peso corporal,

masa

grasa, incremento de la insulinemia basal e inducida por sustrato, incremento de la cortisolemia basal e inducida por estrés. 3 A nivel metabólico:

Incremento de la acetil CoA hepática,

incremento en el tejido adiposo de la acetil CoA y de la lipogénesis en el tejido adiposo así como también de la actividad de la lipoproteinlipasa por lo que se incrementa la capacidad de este para contener una más alta cantidad de lipoproteinas de baja densidad (34-35), favorece un estado de resistencia muscular a la insulina (36-35). www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------En otros experimentos llevados a cabo con infusión de NPY en ratones normales estos

aumentaron

la

ingesta

alimentaria,

con

aumento

de

peso,

aumento

de

la

colesterolemia e hiperinsulinemia con aumento de la resistencia a insulina a nivel muscular. Se ha postulado un sistema de Feed back normal que funcionaria de la siguiente forma. El hipotálamo aumenta la secreción de NPY como consecuencia de la disminución de la leptina coincidente con el

ayuno,

esta

favorece

la

ingesta

alimentaría lo que estimula la secreción de insulina y glucocorticoides, los cuales presentan aumentando

acciones el

tejido

anabólicas adiposo,

este

aumento de la masa grasa lleva a un aumento de secreción de leptina desde la célula

adiposa.

El

aumento

de

la

concentración de leptina con la consiguiente disminución de la liberación hipotalámica de NPY disminuye la ingesta alimentaria (37-38). De esta forma el NPY aumenta la secreción de insulina y de corticosteroides lo que favorece el aumento de la masa grasa, la obesidad y la resistencia a la insulina así como la expresión de RNAm de leptina en la célula grasa que cierra con su secreción el Fed back (39). Pero además de funcionar como

estimulador central de la conducta alimentaria, el NPY

actúa como un estimulador del humor y de la excitabilidad del sistema nervioso central (Erikson) (25), además se le atribuyen funciones neurovegetativas y neuroendocrinas (Sainsbury, 1997) (40). El efecto sobre la cortisolemia e insulinemia se previene mediante vagotomía subdiafragmática (ya que es por vía vagal por donde ejerce su acción el NPY) o por adrenelectomía dado que los corticoides ejercen una acción permisiva de la hiperinsulinemia por mediación parasimpática en ratones fa/fa. Sainsbury, sugiere (40) que elevados niveles de NPY Hipotalamicos de ratones obesos genéticos, estimulan la secreción de insulina con activación de eferentes parasimpáticos del páncreas. Cuando las ratas adrenelectomizadas fueron infundidas con NPY no ocurrió ningún cambio metabólico u hormonal. Esto indica que el NPY y a través de este la leptina no son

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------determinantes únicos en la etiología del síndrome de obesidad y que para que el NPY ejerza su acción son requeridos los efectos de los glucocorticoides centrales (39). Además del efecto central estudios recientes determinaron un importante rol periférico de la leptina incluido la modulación de la acción de la insulina en las células hepáticas, supresión de la secreción de insulina de las células ß del páncreas, estimulación de las células hematopoyéticas e inhibición de la secreción de estradiol del ovario (9).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA Y OBESIDAD La obesidad es una enfermedad frecuente en un 22 % de la población entre 35 a 65 años y es a la par una enfermedad compleja, multifactorial, multigénica (Shosbrg, 1977) y de elevado costo socioeconómico. A partir de los trabajos de Friedman, Zang y colaboradores en 1994 y los del grupo de Cairo se inicia una nueva era en el entendimiento de esta enfermedad. Zang y Friedman descubren en el ratón ob/ob el “gen de la obesidad”

al que denominan “gen ob”. La

ausencia de la leptina en el ratón ob/ob lleva a hiperfagia, hiperglucemia, insulino resistencia hipotermia e infertilidad lo cual se corrige con la administración exógena de la misma. Si bien la ausencia de leptina ha demostrado ser un factor determinante de la obesidad en estos ratones, ésta no actuaría sola si no que para que la obesidad se haga presente en ratones y en el ser humano serían necesarios que confluyan varios factores entre los cuales tenemos: 1) Trasfondo genético: Cobra importancia a partir de los ratones ob/ob, db/db y fa/fa, pero su principal aporte sería el hallazgo de la carbopeptidasa E, la cual parte propeptidos a peptidos biológicamente activos y sería ineficaz en los ratones ob/ob. La obesidad, está determinada en parte por nuestros genes. El estudio de las familias de Quebec a mostrado que la heredabilidad de los fenotipos de obesidad varia entre un 10 a un 50 % y los análisis de segregación sugieren que algunos genes podrían ejercer una influencia aun mayor. 2) Alteraciones metabólicas: los modelos de obesidad se acompañan habitualmente de hiperinsulinemia e insulino-resistencia las cuales intervendrían en la patogenia de este síndrome metabólico. En el caso de la obesidad, especialmente la visceral, la insulinoresistencia depende de alteraciones tanto en el número de receptores de insulina, como en la actividad a nivel pos-receptor y se asocia a largo plazo a mayor ganancia de peso y a resistencia a la pérdida de peso cuando se normaliza el perfil glucosa-insulina. Asimismo

se ha observado que mientras mayor es la respuesta insulínica a la

sobrealimentación, mayor es la termogénesis posprandial. Estos hechos sugieren que la insulino-resistencia es una respuesta adaptativa a la obesidad. 3) La alteración del Sistema nervioso autónomo seria esencial para el desarrollo de la obesidad. Las importantes acciones reguladoras del sistema nervioso simpático y la medula suprarrenal se ejercen a través de un efecto directo de sus terminaciones nerviosas y en forma indirecta a través de la liberación de noradrenalina y adrenalina www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------que son secretadas por la medula suprarrenal y que actúan como hormonas en el cuerpo Esta alteración se vería focalizada en el tejido adiposo pardo por una disminución de la actividad termogénica debido a un aumento de la actividad del sistema nervioso parasimpatico y una disminución de la del sistema nervioso simpático. El SNS tiene un importante papel en la regulación en el gasto metabólico de reposo. La activación del SNS inhibe el apetito y la ingesta por estimulación periférica de receptores 2 y 3 adrenergicos. Por otra parte la estimulación vagal en terminaciones del hígado y el intestino, regulan parte del tamaño de las comidas. Esta alteración autonómica juega un papel central en la obesidad de ratones fa/fa. 4) Hipótesis endocrina: •

Estimulación crónica del eje HPA: la hiperfunción de la corteza suprarrenal es suficiente para producir obesidad experimental. La obesidad de los ratones ob/ob y Fa/Fa no progresa después de adrenelectomia. El Eje HPA puede estar estimulado por el estrés físico y psicológica, la depresión, la ansiedad, el cigarrillo y el consumo de alcohol. El resultado directo de la estimulación del eje HPA es un aumento de los niveles plasmáticos de cortisol, lo que promueve acumulación de lípidos y causa en el músculo (afectando el transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno) y en el hígado insulinoresistencia (por alteración de la gluconeogénesis). El cortisol y al insulina regulan la acumulación de lípidos, mientras que la GH y la tetosterona regulan su movilización. El aumento del cortisol en respuesta a una estimulación del eje HPA junto con los niveles elevados de insulina promueven la acumulación de lípidos; la acción del cortisol se ejercería a través de un aumento de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) en los adipositos viscerales. A la inversa, la tetosterona, al igual que la GH reduce los niveles de LPL y promueve la lipólisis. De esta manera los niveles bajos de tetosterona y de GH pueden disminuir la movilización de lípidos y contribuir así a su acumulación. Ello ocurre en mayor proporción en el tejido adiposo visceral que en el subcutáneo debido a que el primero tiene más células por unidad de masa, mayor flujo sanguíneo, más receptores para cortisol y posiblemente más receptores androgénicos.

•

Leptina: el incremento de los niveles de leptina que se observa con el aumento de la grasa corporal sugiere que la obesidad puede estar relacionada con resistencia la leptina o con una insuficiencia de esta a nivel hipotalamico.

5) Alteración de los B adrenoreceptores del tejido adiposo: El adrenoceptor beta³ del tejido adiposo

ha

adquirido

importancia

por

su

relación

con

la

secreción

de

leptina,

metabolismo de insulina y génesis de los síndromes metabólicos como la Diabetes no www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------insulino-dependiente y obesidad. La termogenesis y la lipolisis son reguladas en el tejido adiposo por un receptor o aceptador, el beta³- adrenoceptor, blanco común para drogas y metabolitos. Los estímulos simpáticos y noradrenalina estimulan este receptor adiposo que pone en marcha la expresión de la leptina. Por otro lado la leptina a nivel del tejido adiposo activa este receptor. Mantzoros, en 1996 ha profundizado en el conocimiento de las funciones y las relaciones de este receptor con los procesos de ingesta alimentaria con la leptina y su implicación en los procesos de alimentación y gasto energético para lo cual es fundamental la indemnidad del receptor beta³-adrenergico. Se han descripto mutaciones del receptor beta³-adrenergico. Watson, en 1995 describió una mutación Trp – Arg (Arg 64) se asocia a comienzos temprano la DBT no insulinodependiente a obesidad con elevados índices de BMI, hiperinsulinemia, elevados índices de cardiopatía isquemica y en mujeres, con más temprana menarca (1)... 6) Neurotransmisores: existen muchos datos acerca que los neurotransmisores tienen roles específicos en la regulación de la estructura del comer. Muchos neuropeptidos en concierto con monoaminas contribuyen a la regulación de la conducta alimentaria. Es así como los neurotransmisores noradrenalina, serotonina, opioides y péptido Y regulan la frecuencia, duración, tamaño y calidad de las comidas. Respecto a la selección de macro nutrientes, se ha postulado que defectos en la neurotransmición dependiente de la serotonina se caracterizan además por trastornos del estado de animo y una apetencia exagerada por el consumo de comidas ricas en carbohidratos (CHO); ello ha dado lugar a la descripción de un síndrome denominado de adicción a los carbohidratos, que se caracteriza por signos de depresión atípica acompañados de urgencia de consumir alimentos ricos en CHO y obesidad consecuente El

consumo

de

comidas

ricas

en

CHO

podría

restaurar

la

neurotransmición

serotoninergica y mejorar los síntomas de depresión atípica, a través de un mecanismo mediado por aminoácidos plasmáticos. El consumo de CHO aumenta la síntesis de serotonina a través de una vía mediada por insulina y aminoácidos. La insulina liberada después de una comida rica en CHO induce una disminución de aminoácidos de cadena larga a través de un aumento de la captación por el tejido muscular. Por el contrario, los niveles de triptofano son muy poco afectados por la insulina ya que circulan ligados a albúmina en el plasma en un 80 a 90 %. En esta forma aumenta la razón triptofano/aminoácidos de cadena larga

en el plasma y como el transporte de los

diferentes aminoácidos depende de sus concentraciones plasmáticas relativas, se aumenta la entrada de TF al cerebro, mejorando de esta forma la síntesis de serotonina (39b). www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------7)

Peptidos opioides: Experimentos en animales y estudios en seres humanos sugieren que los agonistas opiodes aumentan el apetito y los antagonistas disminuyen la ingesta alimentaria. La administración de antagonistas de receptores opioides como a nalexona y la naltrexona reducen la ingesta alimentaria: Por otra parte, los opioides endógenos también están involucrados en la regulación de la secreción de insulina. El hecho de que la actividad opioide aumentada se observe solo en la obesidad visceral sugiere una participación en la hiperinsulinemia e insulinoresistencia (39c-39d). Según Caro (40) la obesidad podría residir en cualquiera de estos puntos del ciclo:

1) RNAm ob del tejido adiposo. 2) Secreción y liberación de una leptina con acción anormal. 3) Presencia de una mutación de la leptina, en el receptor de la misma en el plexo coroides, en la proteína de transferencia de leptina, en el receptor del núcleo arcuato del hipotálamo. 4) En el mecanismo de inhibición a nivel hipotalamico de la leptina sobre la secreción del NPY 5) En el receptor beta³-adrenoreceptor del tejido adiposo La secreción de leptina podría

jugar un rol en

el mantenimiento del peso corporal y

estaría sujeta a un doble control. Bajo condiciones estables de balance energético la leptina es un índice de la cantidad de triglicéridos almacenados. Bajo estados inestables, con condiciones cambiantes en el balance energético la leptina puede ser regulada en forma aguda por otras hormonas o cambios nutricionales, independientemente de la cantidad de triglicéridos almacenados en el tejido adiposo

y servir como un sensor del balance

energético (41). La acción insuficiente de la leptina podría explicarse, al menos en teoría, por defecto genético en el gen que la codifica, el gen ob (Kollaczinski y col 1996), en su ubicación de síntesis en el tejido adiposo, por mutación o polimorfismos del RNAm del gen ob o por defecto del receptor de leptina del plexo coroides o en los núcleos hipotalamicos. Mutaciones en estos receptores pueden ocasionar y por lo tanto explicar casos de obesidad mórbida y finalmente son posibles alteraciones en los eventos de señalización posreceptor y por resistencia a la insulina (Chan, 42), (Lee, 43) y (Chau 44).

Esta falla en la acción o

resistencia a la leptina daría lugar a una sobreexpresíon del NPY con aumento de la ingesta alimentaria, hiperglucemia e hiperinsulinemia los que están implicados en la génesis del síndrome metabólico de la obesidad (Schwarts 1996) (26). La insulina es el principal secretagogo de la leptina adipocitaria y podría actuar a través del efecto trofico de esta

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------sobre el adipocito. Segal (1996) comprobó que la resistencia a la insulina aumenta la concentración de leptina, incluso en sujetos delgados. Al menos en forma especulativa, el adipocito podría fracasar en la respuesta de estimulación simpática inducida por la leptina (Collins y col 1994) y ejercida sobre el receptor beta-adrenergico. Esta alteración podría responder a un estimulo insuficiente o inadecuado, a una alteración de los mismos receptores o bien a una defectuosa interacción a nivel del tejido adiposo entre la leptina y el receptor beta-adrenergico. En la obesidad es común la resistencia a la insulina con hiperinsulinemia las que según Braian estarían condicionadas por el aumento de secreción de insulina, la cual se debería entre otras causas a una deficiencia funcional de la leptina con el consiguiente aumento del NPY

lo

que

conduciría

a

aumento

de

la

ingesta

alimentaria,

hiperglucemia

e

hiperinsulinemia. La resistencia a la insulina en la obesidad esta determinada por una menor captación y aprovechamiento de la glucosa por el músculo. Como se dijo anteriormente la ausencia de la leptina en ratones ob/ob produce entre otros efectos obesidad, la que es revertida con la administración central de la misma. En los sujetos obesos el aumento de la masa grasa con aumento de los niveles de leptina sugirió que la obesidad podría estar relacionada con “resistencia a la leptina” (3). Esta resistencia a la leptina a nivel hipotalamico resultaría en un incremento del apetito y disminución del gasto energético a pesar de una producción de leptina adecuada (45). En los sujetos normales la leptina en LCR es paralela a su concentración en plasma y tanto en las personas obesas como en los controles la concentración de leptina se correlaciona con el BMI. En los casos de obesidad con cifras de leptina en LCR inferiores a las plasmáticas hay que sospechar la existencia de una resistencia a la leptina (Schwartz, 1996) (46). Esta baja concentración de leptina en el fluido cerebroespinal con respecto a la concentración sérica

podría deberse a una disminución en el transporte de esta al SNC

configurando esta aparente resistencia a la leptina. Con respecto a la resistencia a la leptina Haffer comprobó que en los ratones db/db se requiere diez veces más leptina para promover la perdida de peso (47),

este autor

considera a los obesos como resistentes a la acción de la leptina. Los ratones db/db son resistentes a la acción de la leptina aunque esta se inyecte de forma intraventricular, como si hubiera una insensibilidad de los receptores a la leptina en los centros hipotalamicos o a mutaciones en ellos o en los caminos posreceptor (Campfield, 1995) (48). También cabe especular que existan anticuerpos anti-leptina o antagonistas de esta como proteínas que se unan a la leptina y limiten su llegada a los núcleos www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------hipotalamicos (Bauks) (49). En ratones A

y/a, los cuales presentan déficit de POMC en

cerebro, hay obesidad y resistencia a la leptina por lo que Boston (1997) (50) sugiere que la acción de la leptina sobre la alimentación y el peso se transmite mediante estas neuronas POMC (27). En un estudio donde se compararon 112 obesos con 42 chicos delgados se encontró que los niveles de séricos de leptina estaban tempranamente elevados en la evolución del inicio de la obesidad en la niñez y que estos se correlacionaban con la masa grasa. Después de normalizar el peso corporal se encontró que la leptina estaba incrementada en forma independiente del estado de adiposidad, sexo femenino y maduración sexual femenina (51). Con respecto a la obesidad en seres humanos el tema de la resistencia a la leptina no es claro. No se ha comunicado hasta el momento alteraciones en el receptor humano de leptina tal como fue descripto en los ratones db/db y fa/fa (podrían ser posibles defectos en la transducción, actualmente se comienza a mencionar a los SOCS –Supressors of citokine signaling- especialmente el SOCS-3). Además solamente un 5 % de la población obesa podría ser considerada como deficiente relativa a la leptina y podría beneficiarse con administración exógena de leptina (2). También es importante que la leptina es efectiva en los animales carentes de NPY, sugiriendo que el mismo no es esencial para la acción de la leptina (25). Alternativamente otros peptidos podrían disminuir la ingesta alimentaria como por ejemplo CRH o Urocortin. Varias

regiones

del

cerebro

juegan

un

papel

central

en

la

regulación

del

almacenamiento de grasa. El daño de los núcleos ventromediales (VMH) o de los núcleos paraventriculares del hipotálamo producen en los animales de experimentación una obesidad mórbida sugiriendo que la leptina tendría un efecto metabólico por acción a través de estos núcleos hipotalamicos (52). Además el Hipotálamo contiene abundantes peptidos, algunos de los cuales se ha demostrado que influencian la conducta alimentaria y el metabolismo energético. Tanto la Serotonina (la que actúa a través del receptor 5HT2C) como la norepinefrina ( al actuar sobre receptores B2 y B3) como peptidos entre los cuales se encuentran la colecistoquinina, Hormona liberadora de corticotrofina/Urocortin, Insulina, leptina, alfa MSH y TRH reducen la ingesta

alimentaria.

Mientras

que

el

NPY,

Dinorfina,

Galanina

y

Hormona

melanociticoestimulante incrementan la ingesta alimentaria. Debido a esto la conducta y la ingesta alimentaria estarían controlada por numerosos neurotransmisores que interactuan a varios niveles (53).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Además de todo esto, el tejido adiposo además de ser un almacenador de grasa es un órgano en donde además de actuar las catecolaminas con efecto lipolitico (a través de receptores adrenergicos) y la insulina con un efecto antilipolitico encontramos mecanismos paracrinos a través de los cuales actúan las prostaglandinas y la adenosina que inhiben la lipolisis. Los adipocitos son una fuente rica de moléculas metabólicamente activas, incluidos ácidos grasos libres, TNF alfa, leptina, Angiotensina, proteína estimuladora de acetilación, plasminogeno

inhibidor-1

activador,

proteína

transferidora

de

éster

de

colesterol,

prostaglandinas y estrogenos. La mayoría de estos compuestos presentan un efecto autocrino sobre las células del tejido adiposo y están probablemente vinculadas con la regulación fisiológica de la circulación de la sangre, crecimiento y metabolismo del tejido adiposo (54). La ausencia de leptina o alteraciones en su receptor, la lesión en hipotálamo ventro medial, la infusión de NPY, de norepinefrina y la remoción de los estrogenos tienen en modelos animales similares efectos. Estos incrementan la ingesta alimentaria, reducen la actividad

simpática,

incrementan

la

actividad

parasimpatica

y

modifican

la

función

reproductiva. La similitud de estos diferentes modelos animales sugiere que todos ellos actúan reduciendo el output funcional del hipotálamo ventromedial. Efectos provenientes del sistema nervioso simpático, sistema nervioso parasimpatico, niveles de glucocorticoides y de estrogenos podrían modular los niveles periféricos de RNAm de leptina en el tejido adiposo blanco y marrón (3). AUMENTO DE LA INGESTA

LESIÓN HIPOTALAMICA

SIN ESTRADIOL

GLU AUMENTO DE NOREPINEFRINA

AUMENTO NEUROPEPTIDO Y

SIN LEPTINA

CO

C

TI OR

CO

IDE

OBESIDAD

S ↓ SNS ↑SNP

HIPOTÁLAMO MEDIO

SIN G LUC

OCO

RTIC

DISMINUCIÓN DE LA INGESTA

OIDE

S

SIN OBESIDAD ↑SNS ↓SNP

Modelo de los efectos hipotalámicos y otros experimentos que producen obesidad

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA, INSULINA Y DIABETES MELLITUS La insulina es el más potente secretagogo de la leptina. La leptina disminuye la ingesta alimentaria y el peso corporal, la glucemia y la insulinemia. El déficit de leptina da lugar a una sobreexpresión del NPY, con hiperglucemia e hiperinsulinemia, implicada en la génesis metabólica del síndrome de obesidad (Schwartz, 1996) (27). La obesidad, la hiperinsulinemia y la insulino resistencia son condiciones asociadas frecuentemente a DBT mellitus no isulino-dependiente. Entre el 50 al 80 % de los DBT son obesos y por cada Kg. de incremento de peso el riesgo de padecer DBT se incrementa en un 4,5 %. Los

individuos

obesos

presentan

en

forma

característica

hiperinsulinemia

y

resistencia a la insulina la cual predispone a la intolerancia a los hidratos de carbono, DBT y enfermedad cardiovascular. En un estudio realizado en ratas por Seufert (55), sé demostró que la leptina suprime la secreción de insulina, el RNAm de insulina y la transcripción del gen de proinsulina. También se encontró que la leptina inhibe la estimulación del GLP-1 (peptido Glucagon símil) sobre la secreción de insulina a partir de la célula de los islotes pancreáticos. De esta forma estos hallazgos sugieren un antagonismo entre la leptina y el GLP-1(55). Estos hallazgos llevan a proponer la existencia de un eje adipo-insular en el cual la insulina estimularía la adipogenesis y la producción de leptina y a su vez la leptina inhibiría la secreción de insulina (56-57). La insulina es un secretagogo adiposo de la leptina probablemente a través de un efecto trofico sobre los adipocitos (Kolaczinski) (58). La leptina suprime la secreción de insulina mediante la activación de canales ATP-sensibles al K (KAT) en la célula B del páncreas y por lo tanto hiperpolariza a la misma por lo que esta resiste a la despolarizacíon necesaria para la secreción de insulina. En un estudio de pacientes que comenzaron a recibir terapia con insulina (debido a diagnostico reciente de DBT insulinodependiente)

se vio que los niveles de leptina se

incrementaron en forma significativa antes de cualquier ganancia de peso apreciable. Estos resultados sugieren un papel estimulatorio de la insulina en la producción de leptina (59). Segal (1996) (74)comprobó que la resistencia a la insulina aumenta la leptina incluso en sujetos delgados, sí bien en menor cantidad que en los obesos con la citada resistencia. A su vez la leptina mejora la sensibilidad a la insulina en casos de resistencia a la misma. www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------En la DBT insulino-independiente la hiperinsulinemia estuvo asociada con niveles elevados de leptina en forma independiente del contenido de masa grasa corporal (59). Se propone que el progresivo aumento de la insulinemia posprandial podría inducir, durante el día un aumento acumulativo de los valores de leptina lo que seria evidente a la tarde y durante la noche (en donde los niveles de esta son mas altos). Posteriormente la disminución de insulina nocturna podría causar un descenso en los niveles de leptina hacia las primeras horas de la mañana (2). Seria razonable suponer que la desensibilización de los receptores de leptina tanto a nivel

hipotalamico

como

de

las

células

β del

páncreas

llevarían

a

hiperfagia

e

hiperinsulinemia en forma respectiva, siendo los mismos importantes factores de la DBT (55). Una posibilidad es que en las personas obesas la leptina sea desensibilizada en su recepción por las células B del páncreas, en forma similar a lo que ocurriría en el hipotálamo, lo que contribuiría a la hiperinsulinemia lo que se torna en incremento de la adipogenesis e insulino-resistencia culminando en individuos predispuestos en DBT.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA, PUBERTAD Y FUNCIÓN REPRODUCTIVA Dimorfismo sexual en los niveles plasmáticos de leptina Los niveles de leptina aumentan en las mujeres de acuerdo a la edad siguiendo un patrón paralelo al aumento de peso corporal. En el sexo masculino los niveles de leptina se incrementan en forma similar a lo observado en las mujeres, después de este tiempo se observa una reflexión negativa de estos valores. Las mujeres presentan un valor entre el 20 y 30 % mas altos de leptina que los hombres. Por cada Kg. de grasa corporal las chicas producen 2 veces más leptina que los chicos puberales (60). Las mujeres presentan un nivel basal de leptina 2 veces más altos que los hombres y los pulsos de secreción de esta son también más amplios. En el estudio de Licino (15) el pico de leptina fue de 4.6 ng/ml en el hombre y de 9.6 en la mujer. Los índices de producción basal mas altos serian los causantes del dimorfismo sexual mientras que los picos mas altos en la secreción contribuyen a una menor degradación de la leptina circulante. Debido a que la mujer presenta una mayor cantidad de % de masa grasa, el incremento de amplitud de los pulsos podría explicarse parcialmente por esta razón. Pero 4 amplios estudios con un total de 654 pacientes han reportado que la mujer tiene niveles más altos niveles de leptina que los hombres en ayuno, independientemente del BMI, adiposidad y composición grasa corporal (15). En forma llamativa las recién nacidas femeninas presentan en su cordón umbilical entre 63 y 90 % más alta concentración de leptina que los de sexo masculino, a pesar de similares concentraciones maternas. Para mantener un peso corporal normal la mujer, aparentemente, requiere mas cantidad de leptina por pulso. Esto podría indicar que las mujeres son más resistentes a la acción de la leptina lo que podría contribuir a la mayor incidencia que se ve en estas de alteraciones alimentarias (Anorexia nerviosa, Bulimia) y del peso corporal (15). La reflexión negativa de los niveles de leptina ocurre después del aumento de los niveles de Tetosterona, sugiriendo una acción inhibitoria de esta hormona esteroidea sobre la producción de leptina en el tejido adiposo (61). Estudios in vitro, usando cultivos de adipocitos humanos aportaron evidencias para demostrar un efecto directo de la tetosterona sobre el tejido adiposo. En estos experimentos, la presencia de tetosterona, en el medio de cultivo redujo la secreción adipocitica de la leptina en un 62 % y suprimió los niveles de su ARNm (2).

Gonadotrofinas y Leptina

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------En un estudio en donde se incluyeron 789 chicos (61) se midieron FSH, LH, Tetosterona y leptina a lo largo del desarrollo puberal. En este estudio se vio que todas las mujeres (343) tuvieron un incremento paralelo de las 4 hormonas con divergencia no estridentes entre ellas. Sin embargo después de un tiempo fue evidente que la leptina empezó a aumentar detrás de la FSH. Se vio un aumento de LH y Estradiol después de un periodo de 10 años. En los varones (446 chicos) la leptina fue la primera hormona en incrementarse en forma progresiva, seguida 2 años después de la FSH y 4 años después de la LH y Tetosterona. En el estudio de Bouvattier, (60), se vio

sobre 98 adolescentes que

cuanto más

obesa era la chica puberal, mayor era la concentración de leptina y más baja los niveles de FSH y LH, la respuesta de FSH a Gn-RH. Esta disminución de los niveles de gonadotrofinas no son concordantes con lo observado en modelos animales, sin embargo dos posibilidades podrían conciliar estos resultados: 1) Que el SNC sea resistente a la acción de la leptina circulante en los pacientes

obesos

pudiendo

actuar

esta

resistencia

a

nivel

hipotalamico o en alteraciones del transporte de la leptina al SNC. 2) Que la concentración aumentada de leptina sea solo un reflejo del incremento de la masa grasa corporal, mientras otras señales circulantes estén involucradas directamente en la regulación de gonadotrofinas. El aumento de los niveles de leptina en mujeres ha sido atribuido a los estrogenos pero no hay total coincidencia sobre ello.

Leptina y Pubertad La pubertad es el periodo de transición durante el cual ocurre una serie de cambios somáticos, hormonales y psíquicos que transforman al niño en un individuo maduro en sus aspectos físico, psíquico y sexual. Los cambios puberales son el resultado final de la maduración del eje hipotálamohipófisis-suprarenal, que constituye la llamada adrenarquia y gonadal que constituye la denominada gonadarquia fenotipo adulto

del eje hipotálamo pituitario

lo que culmina con el desarrollo del

y con el incremento de los niveles de esteroides sexuales como

consecuencia de cambios en las gonadotrofinas circulantes. El incremento de las gonadotrofinas que promueve el desarrollo gonadal durante la pubertad es conducido o disparado por incremento de la actividad de las neuronas hipotalamicas que produce liberación de GnRH (62). Cambios en la frecuencia y magnitud www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------de los pulsos de GnRH son los precursores en el inicio de la pubertad y es posible que la leptina ejerza una acción sobre esta neurona, ya sea modificando su pulsatilidad inherente o sirviendo como intermediario de otro factor. Los pulsos generadores de GnRH son funcionalmente activos en chicas prepuberales con expresión de pulsos de LH y FSH después del inicio del sueño, el inicio de la pubertad se desarrolla asociado principalmente con el incremento de la amplitud

de los pulsos de LH

durante la noche, en el sueño no REM y una disminución de este aumento al comienzo del día (63). En un amplio estudio longitudinal (64) sobre la pubertad se vio que los cambios hormonales hipofisiarios asociados con el inicio de la pubertad se ven durante el sueño en donde hay un aumento súbito de la secreción de LH. El hecho de que los niveles de leptina muestren una variación circadiana con niveles mas altos en la noche sugieren que esta puede ser responsable del aumento nocturno de la secreción de LH que caracteriza a los estadios iniciales de la pubertad. Los cambios en el SNC responsables de estos eventos parecen ser secundarios respecto a una serie de variaciones funcionales, entre las cuales las más importantes serían un aumento de la estimulación noradrenérgica y dopaminérgica Neurotransmisores como Galanina y NPY han sido propuestos como potenciales reguladores de la actividad de Gn-RH durante el desarrollo puberal. La pulsatilidad de las neuronas que liberan Gn-RH esta además influida por la Dopamina, los opioides endogenos, GABA y serotonina que inhiben esta pulsatilidad mientras que la noradrenalina y glutamato que la estimula. Estas acciones cambian de acuerdo a la etapa de desarrollo ya que el GABA es estimulador en la etapa prepuberal y pasa ser inhibidor en la etapa pospuberal al contrario las catecolaminas que son inhibitorias en la etapa prepuberal son estimuladoras en la pospuberal. La secreción de neurotransmisores podría estar influenciada por la presencia de una señal periférica, la cual a haberse alcanzado una cierta masa grasa critica llevaría

a la

maduración de los centros hipotalámicos y cambio en la sensibilidad de estos a los neurotransmisores con el consecuente aumento de las gonadotrofinas y el subsecuente desarrollo puberal. Esta señal periférica seria la leptina. La nutrición es un factor determinante en el desarrollo puberal, demostrándose que es necesario alcanzar un determinado peso corporal critico y de masa de tejido adiposo para iniciar la pubertad y mantener la función reproductiva (65-66-67). Se requiere un 17 % de grasa corporal para que la primera menstruación tenga lugar y un 22 % para mantener la regularidad de los ciclos meunstrales. Las mujeres con www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------disminución del 15 % de los valores ideales de su masa grasa y/o valores de 3 ng/ml de concentración plasmática de leptina presentan riesgo de amenorrea pudiendo observarse alteraciones de la función reproductiva con menos de 20 % de masa grasa y una concentración de leptina igual o menor de 5 ng/ml (68). La menarca ocurre cuando se alcanza un peso mínimo de 48 Kg., independientemente de la edad de maduración sexual (28). Se ha demostrado que los niveles de leptina están inversamente relacionados con la edad de la menarca, en un estudio de Matkovixk sobre 143 mujeres caucásicas se ha visto que

por

cada

Kg.

de

grasa

corporal

ganada

bajo

el

inicio

de

la

menarca

en

aproximadamente 13 días (69). En ratas hembras a las que se les restringe la alimentación manteniéndolas al 45 % de su peso corporal teórico la pubertad se impide, cuando a estos animales no se les limita el acceso a la comida, los pulsos de GH alcanzan los niveles puberales (61) La reproducción animal se ve

deteriorada cuando la ingesta de energía es

insuficiente restringiendo de esta forma el gasto energético a las funciones vitales básicas cuando la vida es amenazada; esto es visto como un ajuste hemostático que restringe el gasto energético. El ayuno o el ejercicio que requieren un grado considerable de gasto de energía tienen su mayor efecto sobre el Hipotálamo, incluyendo la activación del factor de liberación de corticotrofina (CRF), la supresión de la síntesis de hormona liberadora de tirotrofina y el incremento de la secreción de GH; estos están asociado con incrementos Hipotalamicos del RNAm del NPY y son corregidos por la administración de leptina. Esta respuesta al ayuno resulta en un desordenado patrón de liberación de Gn-RH, caracterizado por reducción de la pulsatilidad de la hormona Luteinizante particularmente durante el día. La perdida de peso importante como es el caso de la Anorexia nerviosa resulta en una disminución de la secreción de gonadotrofinas, notándose que en la perdida de peso de menor jerarquía (sin que se llegue a una anorexia nerviosa) se nota una disminución preferencial de la secreción de LH. Cuando a estas mujeres se las estimula con GnRH estas responden bien con secreción de FSH pero la respuesta de LH es menor, sugiriendo

un

deterioro selectivo de la respuesta de LH en mujeres con amenorrea por perdida de peso (70) La disminución de la secreción de LH ocurre por: 4Disminución de la cantidad de secreción de gránulos en 24 hs. 4 Disminución de la cantidad de secreción de gránulos por pulso. La disminución de la secreción de LH lleva a una disminución de la concentración de tetosterona con hipogonadismo (71).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Como ha sido sugerido por varios autores, las calorías ingeridas, composición corporal y las reservas del tejido adiposo de alguna manera controlan la secreción hipotalamica de Gn-RH y pueden ejercer una acción permisiva en la iniciación de la pubertad (61). La alteración de la función reproductiva en condiciones adversas es secundaria a disminución del impulso hipotalamico de la secreción de gonadotrofinas que a su vez depende de un aumento del NPY el cual ejerce un efecto inhibitorio sobre el eje gonadotropo. De esta forma el NPY es considerado como un mediador neuroendocrino que esta involucrado en modificar el tiempo de maduración sexual cuando las condiciones nutricionales no son las adecuadas Debido a que el embarazo requiere de aproximadamente 50.000 kilocalorías por mes arriba de las calorías básales y que la lactancia requiere aproximadamente la mitad por mes, la pubertad se favorecería solo cuando la mujer cuenta con reservas suficientes para llevar a cabo el embarazo y la lactancia en forma satisfactoria. En este contexto la leptina podría llegar a ser él ligando que lleva la información al hipotálamo para iniciar la pubertad. Estudios epidemiológicos soportan la conexión entre los depósitos de grasa y la función gonadal, así en sociedades económicamente mas favorecidas las mujeres presentan mayor peso, son mas altas y tienen una menarca más temprana mientras que en estados de balance energético negativo como en las atletas de alta performance y en las anorexias nerviosas se observa a una pubertad retardada. El inicio de la pubertad en niños normales insertos en un medio ambiente adecuado está determinado, principalmente, por factores genéticos.

Cuando

el

ambiente

es

desfavorable

(desnutrición,

obesidad

mórbida,

deprivación psícosocial, etcéra) el inicio puberal suele ser más tardío. Además en los roedores, la leptina tiene la capacidad de restaurar completamente la falla gonadal de animales infertiles (72-73), acelerar la pubertad (62)

y revertir la falla

gonadal inducida por hambruna (74). La función neuroendocrina de la leptina esta señalada por: 1) El tratamiento crónico con leptina de los ratones ob/ob revierte la falla reproductiva que caracteriza a los mismos 2) Tiene una función fisiológica en cuanto a que los cambios en la función neuroendocrina y reproductiva que acompañan a 48 Hs de ayuno en ratones normales son revertidos con la administración de leptina (74). 3) La leptina acelera el inicio de la pubertad en ratones hembras normales: el tratamiento con leptina en el ratón prepuberal normal acelera el inicio de la

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------pubertad y este efecto ocurre en ausencia de cualquier ganancia apreciable de peso corporal (62). La leptina actuaría como una señal de pubertad como se evidencia por su capacidad de acelerar la función reproductiva, la apertura vaginal, el inicio del primer ciclo de estrous y la maduración del tracto reproductivo concomitantemente con cambios en los niveles de LH y de 17 B Estradiol.

El rol de la leptina en la iniciación de la función reproductiva se

apoya en observaciones previas donde se relaciona extrema delgadez con retardo en la pubertad y la obesidad con adelantamiento del inicio de la misma. De esta manera la leptina podría ser ese factor de señalización neuroendocrina que a una determinada masa grasa critica gatilla el inicio de la pubertad (58). Sin embargo el mecanismo preciso a través del cual el incremento de los niveles de leptina pueden determinar el inicio de la pubertad permanece incierto. En roedores esta claro que la leptina actúa sobre los centros hipotalamicos involucrados en la regulación del balance energético y que el núcleo arcuato es un importante sitio de acción. Está aceptado que la secreción intermitente de Gn-RH esta regulada por un oscilador neural (75). Sin embargo permanece desconocido hasta que punto este oscilador central es responsable de la secreción intermitente de GnRH o si la actividad secretora intermitente es innata a la neurona GnRH la cual se opone a la inducida por otros neuropeptidos o neurotransmisores del SNC. También es interesante destacar que para Barash y col (76) el incremento en el peso de los órganos reproductivos notado después del tratamiento con leptina puede ser tanto el resultado de la estimulación gonadotrofica como de un efecto directo de la leptina sobre las gonadas. Así como con el balance energético negativo con la consecuente perdida de peso conlleva a trastornos de la función reproductiva también es importante notar que en la obesidad mórbida la disfunción gonadal es mas frecuente al igual que para algunos estudios el Síndrome de poliquistosis ovarica (77-78). Al contrario de lo que ocurre en la anorexia nerviosa el sujeto con obesidad mórbida tiene aumento de las concentraciones de leptina: ésta, actuando a nivel gonadal llevaría a una más alta incidencia de infertilidad en este grupo de mujeres. La perdida de peso en estas pacientes lleva a un significativo mejoramiento clínico de los índices de fertilidad. Tanto la forma del receptor largo como corto han sido identificados en los ovarios humanos. La leptina inhibiría la producción de estradiol estimulada por la LH en células granulosas luteas obtenidas por procedimientos de fertilización in vitro. Estudios en animales de células ováricas de ratas, porcinos y monos han demostrado que la leptina www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------puede ejercer un efecto inhibitorio directo en la esteroidiogenesis de las células granulosas y de la Teca obtenidas de folículos en desarrollo. Además la leptina es un potente inhibidor del factor de crecimiento insulino-like (IgF-1). También se ha demostrado que la leptina puede interferir específicamente con la expresión o la actividad de la enzima aromatasa. Estos

resultados

indican

que

altas

concentraciones

de

leptina

podrían

interferir

significativamente con la habilidad del folículo dominante para producir estradiol tanto por la inhibición del sustrato androgenico como por la

interferencia en la capacidad de

aromatización en las células granulosas. El resultado de esto seria una inadecuada estimulación a partir de LH y podría llevar a un folículo preovulatorio inmaduro en un caso extremo a la ausencia de folículos preovulatorios. Una extensión de la hipótesis de que la leptina podría gatillar el inicio de la pubertad es que la alteración en los niveles de leptina podría llevar en los seres humanos a pubertad precoz. En un estudio de Palmert en 1998 donde incluyo 53 chicos con diagnostico de pubertad precoz, en el cual se indica que los niveles séricos de leptina en chicos con pubertad precoz central están ligeramente elevados, después de corregirlo por el BMI, comparados con chicos que no presentan este trastorno (79).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA, ANOREXIA NERVIOSA Y AMENORREA Amenorrea y Leptina El descubrimiento de la leptina ha provisto un mecanismo posible por el cual una señal metabólica podría llegar a actuar sobre el eje reproductivo. Existen dos situaciones que por sus características estarían particularmente relacionadas a la leptina, ellas son la Amenorrea Hipotalamica Funcional y la de los desordenes alimentarios, fundamentalmente la amenorrea de la anorexia nerviosa. 1) Amenorrea hipotalamica funcional: Se sabe que las mujeres con bajo peso y masa grasa corporal disminuida tienen riesgo de desarrollar amenorrea hipotalamica, sin embargo las mujeres con peso normal también pueden desarrollar esta. Excluyendo otras causas de amenorrea (estrés, ejercicio o dieta) se llega al diagnostico de Amenorrea Hipotalamica Funcional (AHF). En las mujeres con AHF se encontraría una disfunción neuroendocrina, sugiriendo una alteración en la regulación central de múltiples hormonas hipofisiarias. El denominador común de la AHF es la supresión de la liberación GnRH. La alteración de los niveles de leptina y la función tiroidea están presentes

en las mujeres con peso normal y AHF estando asociado a este

trastorno una conducta alimentaria restrictiva fuera de un obvio déficit calórico. La disminución de los niveles de leptina puede reflejar la mas baja grasa corporal, una conducta alimentaria restrictiva o una combinación de ambas, pero los niveles de leptina son significativamente mas bajo en amenorreicas en forma independiente de la grasa corporal (80). Esto sugiere que la conducta alimentaria restrictiva es el condicionante más influyente en la concentración de leptina. La alimentación desordenada características de estos síndromes pueden influir en la secreción de insulina y leptina y tanto estos como el estrés que generalmente acompañan a la AHF alteran los pulsos de secreción de GnRH. De hecho el remplazo de los bajos niveles de leptina restaura los pulsos de GnRH en monos en ayuno (81).

Sin embargo, en un estudio recientemente publicado por Berga y col se

atribuyo la AHF al estrés mostrando que solo las mujeres con AHF tuvieron incremento de los niveles de cortisol, las mujeres ciclantes y las que presentaban amenorrea de otros orígenes (excluyendo la causada por trastorno alimentario) no mostraron cambios en los niveles de cortisol (82). Anorexia nerviosa y leptina Aspectos psicológicos de la anorexia: las pacientes con anorexia nerviosa presentan una particular actitud hacia la comida y el control del peso corporal, actitud que se apoya en el temor mórbido a ganar peso. Este se desarrolla en el marco del miedo a la perdida de www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------control y se expresa en diversas conductas de tipo restrictivo y/o purgativas tendientes a lograr a toda costa la delgadez. Desde distintas corrientes teóricas se ha señalado ciertos rasgos comunes, baja autoestima, dificultad para separación e individuación, dificultad en el logro de autonomía e identidad. El sentido de sí mismo esta centrado en el control alimentario y corporal hasta el punto en que el éxito en el control (restricción) o sus fracasos (atracones) pueden llegar en lo subjetivo del paciente a marcar la diferencia entre buena o mala entre ser o no ser. Las pacientes anoréxicas se muestran orgullosas de su control y carecen de conciencia de enfermedad. Su actitud fría y distante dificulta leer sus estados emocionales y su estado interno. Su historia controlada coincide con su historia de autoexigencia y sobreadaptación. Tienden al aislamiento social y a ser sexualmente inactivas (83). Con respecto a las alteraciones de la a función reproductiva como consecuencia de desordenes alimentarios se sabe que una alteración de la secreción de insulina como consecuencia de una alimentación alterada podría modificar la secreción hipofisiaria de gonadotrofinas lo que puede alterar o cortar la ciclicidad. Además la abolición del patrón diurno de secreción de leptina esta asociado con amenorrea en mujeres atletas, sugiriendo que el patrón de leptina es uno de los marcadores de repuesta normal del eje reproductivo (84). Las pacientes con amenorreas hipotalámicas funcionales por ejercicio o de causa psicogena presentan un descenso del 50 % de la ingesta grasa (bajan del 30 % de una dieta normal a un 15 % de ingesta de grasa), presentando además un aumento del ingesta de los Hidratos de carbono. La disminución de la ingesta de grasa en la dieta, aun sin cambios en el peso llevaría a un déficit nutricional con disminución de los niveles de leptina, activando además el CRH lo que lleva a un aumento del cortisol. Este tipo de dietas con abundantes hidratos de carbono complejos hace que se produzca una

disminución de la liberación

de insulina con hipoglucemia, lo que lleva a

disminución de la secreción de leptina por el tejido adiposo, con aumento de la liberación hipotalámica del NPY, inhibición de los pulsos de GN-RH y disminución de las gonadotrofinas con la consiguiente amenorrea. Sin embargo autores como Larsson piensan que los niveles circulantes de leptina se correlacionan negativamente con la cantidad de ingesta alimentaria en el ser humano, sin ninguna correlación con algún nutriente especifico. De esta forma

la leptina esta

involucrada en la regulación fisiológica de la cantidad pero no de la calidad de la ingesta alimentaria en los seres humanos.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Las mujeres atletas amenorreicas representan un modelo fisiológico de deficiencia energética y depleción de masa grasa debido a un gasto energético excesivo y alteraciones nutricionales. Para conservar el combustible metabólico celular tanto las atletas como las anoréxicas han desarrollado respuestas adaptativas a la inanición crónica como disfunción reproductiva, hipercolesterolemia e hipotiroidismo (85). En las atletas altamente entrenadas se desarrolla disminución en la frecuencia de pulso de LH con una fase lutea insuficiente. En las atletas amenorreicas la hipoleptinemia fue menor que la esperada a la masa grasa corporal y fueron influenciadas por la hipoinsulinemia y la hipercortisolemia observada en estos pacientes. De esta forma las adaptaciones metabólicas a la desnutrición crónica también podrían

contribuir en forma directa a la hipoleptinemia en mujeres atletas. Si bien los

niveles de leptina se relacionan con el ciclado de una mujer lo que parece estar en directa relación con el ciclado es la presencia de un ritmo diurno de secreción de leptina (41). La anorexia nerviosa es un serio

trastorno alimentario caracterizado

por disminución de la

ingesta calórica, incremento de la actividad física, bajo peso en forma crónica y resistencia a los esfuerzos por aumentar de peso. La patogenia de esta potencialmente fatal enfermedad permanece desconocida. Se han descripto anormalidades neuroendocrinas múltiples, las que en gran medida se piensa son inducidas por la disminución de la ingesta alimentaria, incluidos la activación del eje hipotálamo pituitario adrenal y la supresión del eje tiroideo y gonadal. También hay un alteración del eje GH-insulino-like factor de crecimiento (GH-Igf) con Dow-regulation del receptor de GH o de mecanismos de posreceptor lo que lleva a un incremento de la secreción hipofisiaria de GH y supresión de Igf-1 (86-87). Cuando las anoréxicas ganan peso los niveles de Igf-1 aumentan (41) Hay un aumento de las proteínas transportadoras de IGF1, la IGFBP1. Este esta producido por la disminución de los niveles de insulina y el aumento del cortisol. Al aumentar la proteína ligadora disminuye la IGF libre que es la molécula activa. Otra función importante de la IGF1 es la estimulación de la17-20 liasa que es una enzima que produce en la glándula suprarrenal androgenos. Los androgenos suprarrenales son importantes en la adrenarca por lo que al disminuir su síntesis por descenso de la IGF 1 activa

produce retraso de la adrenarca y de la consiguiente pubertad. Tanto en mujeres

atletas como en amenorreicas hay hipercortisolemia, la cual es secundaria la activación de las neuronas que liberan CRH, el cortisol inhibiría en forma directa la liberación de gonadotrofinas a nivel hipofisiario.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------El aumento de la CRH estimula la actividad adrenergica en forma central, esto a nivel periférico lleva a liberación de norepinefrina y vía receptor ß específicos de los adipocitos inhibe la expresión del gen de la leptina y su liberación a partir del tejido adiposo. De esta forma la activación central podría contribuir a la hipoleptinemia tanto como la inhibición del pulso generador de GnRH observado en los modelos de desnutrición crónica (41). El estrés sea psicológico o por déficit nutricional lleva a un aumento del tono opioide hipotalámico con la liberación de CRH, esto inhibe la liberación pulsatil de Gn-RH. Para algunos autores el estrés, que lleva a un aumento de las catecolaminas produciría una estimulación de la glándula pineal con liberación de melatonina e inhibición de los pulsos de liberación de Gn-RH. Sin embargo esto esta en estudio no habiendo por el momento conclusiones definitivas. Existiría

un

sistema

hipotalamico

que

induciría

anorexia,

incremento

de

la

termogenesis y perdida de peso. Entre otros se pueden mencionar: peptido glucagón símil, agonista alfa-1, agonistas serotoninérgicos, colecistoquinina por acción vagal, factor de necrosis tumoral, CRH, endorfinas, hormona melanocitico estimulante, leptina. En oposición a aquéllos, actúan como agentes que aumentan el apetito: NPY, factor concentrado de melanina, plipéptido pancreático, galanina, etc. (2). Varios estudios coinciden en que: 1. Los niveles de leptina en la anorexia nerviosa tanto en plasma como en fluido cerebroespinal son bajos (41-8988-90). 2. Se vio perdida del ritmo circadiano de secreción de leptina. La administración de leptina en ratones deprivados de comida produce una respuesta neuroendocrina importante con reversión notable del ciclo estrogénico y atenuación de la activación del eje Hipotalamo-Pitiurtario-Adrenal y restauración de la función tiroidea (7428). Alternativamente las anormalidades endocrinas o metabólicas asociadas con la perdida de peso podrían contribuir a mantener la hipoleptinemia. En la anorexia nerviosa el tono del sistema nervioso simpático esta disminuido (85) pudiendo esto contribuir a la patología, ya que las catecolaminas y el AMPc disminuyen la expresión del gen ob y los niveles de leptina (91). Podría hipotetizarse de que en la Anorexia nerviosa la leptina podría alterarse en su regulación como consecuencia del ayuno prolongado o de dietas hipocaloricas crónicas, a

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------través de cambios en hormonas que todavía no han sido identificadas. Esto podría contribuir a la patogenesis de la Anorexia nerviosa (88-92). En el estudio de Eckert (88) los resultados indican que en las pacientes anoréxicas al recuperar peso tienden a tener niveles mas altos de leptina en comparación a lo que le correspondería por el peso corporal. Un relativo incremento en los niveles séricos de leptina podría indicar que otros factores podrían actuar sobre el peso corporal y el porcentaje de masa grasa corporal en forma independiente, afectando la regulación de la secreción de leptina durante el ayuno. Estudios previos han mostrado que la insulina, citokinas proínflamatorias y posiblemente corticoides y GH estimulen la liberación de leptina y aparentemente tendrían un rol en la regulación sérica independientemente de los cambios de la masa grasa. Además de la baja concentración de leptina en fluido cerebroespinal de las pacientes anoréxicas, sé encontró

disminución en los niveles de 5-HIAA, un metabolito de la

serotonina, por lo que una correlación entre los dos sistemas neuroquimicos podría estar involucrado en la limitación de la ingesta alimentaria En el estudio de Balligand (89) se demostró que la leptina no responde con normalización de sus valores ni restaura la variación circadiana en pacientes con un tiempo corto de realimentacion luego de un ayuno prolongado, lo cual sugiere que la regulación aguda de la leptina por cambios positivos en el balance energético no esta preservada bajo un critico umbral de grasa corporal. Es importante tener en cuenta que en la amenorrea de los trastornos alimentarios o del estrés intervienen una multicausalidad de mecanismos neuroquímicos de los cuales quizás el aporte más trascendental es la presencia de una señal humoral que esta relacionada con el tamaño del paniculo adiposo y por lo tanto del almacenamiento energético. Esta señal seria la leptina

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA Y EMBARAZO La leptina es producida y secretada por las células trofoblasticas placentarias dentro de la circulación materna (10), además son capaces de secretar leptina las células del amnios, incluso las células de la mola hidatidiforme y del Coriocarcinoma en forma independiente del tejido adiposo (2). Las concentraciones circulantes de leptina están incrementadas durante la gestación humana. En un estudio de 55 pacientes gestantes (92) se observo que los niveles de leptina estaban significativamente incrementados entre las 12 y 24 semanas de gestación y no presentaron cambios significativos. Los niveles de leptina se incrementaron predominantemente en la primera mitad de la gestación y descendieron en forma aguda en el periodo posparto inmediato. Fueron significativamente más bajos 12 semanas después del parto que en las 36 semanas de gestación. Varias hipótesis han sido planteadas para explicar esto entre las que se encuentran: 4 Cambios en la masa grasa: sin embargo en la población del estudio de Sivan (92) no se encontró correlación entre cambios en el peso o BMI y los niveles de leptina. 4 Cambios en la producción placentaria de la leptina: relacionado con el tamaño de la placenta, sin embargo la curva de concentración de leptina en el embarazo muestra un pico de leptina y una meseta que se mantiene hasta el parto. 4

Hipersinsulinemia:

el

embarazo

ha

sido

caracterizado

como

un

estado

de

hiperinsulinemia, sin embargo durante la gestación los niveles de leptina no están asociados con la insulinemia y un incremento del 53 % en los niveles de insulina durante la gestación no llevan a un aumento consecuente de los niveles de leptina. 4 Estimulación por hormonas gestacionales: el incremento de los niveles de leptina podría explicarse por un efecto estimulatorio de las hormonas gestacionales sobre el tejido adiposo. La secreción de leptina es estimulada por estrogenos y HCG.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------La producción de leptina en el tejido adiposo es estimulada durante el embarazo por ciertas hormonas de la gestación que contribuiría

al aumento de los niveles de leptina en este

estado (10). La relación entre el peso al nacimiento y los niveles séricos de leptina son atribuibles a los índices de producción neonatal de leptina. Las altas concentración de leptina esta acompañada tanto a nivel hipotalamico como d la placenta de bajas concentraciones de NPY. Es interesante que la hipoxia incrementa la producción de leptina en células del coriocarcinoma humano (93). Consecuentemente la hipoxia puede disminuir la producción de NPY en la placenta vía incremento de la leptina. Debido a que el NPY es un potente vasoconstrictor a través del receptor NPY Y1 (10), podría especularse de que el mecanismo leptina-NPY contrarresta la vasoconstricción asociada con los cambios de la preclampsia en la placenta. En forma alternativa, el NPY puede inducir cambios troficos en la placenta a través de receptores NPY Y1 o NPY Y5. En la preclampsia se ve, a nivel placentario,

un aumento de la concentración de

leptina con disminución del contenido de ARNm del NPY, esto indica un efecto supresivo paracrino de la leptina sobre el NPY placentario humano (10). La leptina placentaria jugaría un rol cada vez más importante hacia el fin del embarazo, esta también podría afectar la producción de leche materna en forma indirecta a través de un efecto negativo sobre la prolactina sérica (94). La

leptina

tendría

un

importante

rol

en

el

desarrollo

y

necesitándose más estudios en este tema

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crecimiento

fetal,

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA, PESO AL NACER Y OBESIDAD EN LA NIÑEZ Los altos niveles de leptina en el cordón umbilical (40 ng/ml o más) no se correlacionan con los niveles séricos de la madre, correlacionándose con el peso al nacer. Los niveles de leptina en el cordón fueron más altos en mujeres que en hombres lo que puede reflejar la elevación transitoria perinatal de las hormonas sexuales al nacimiento. Los niveles de leptina se relacionan estrechamente con el peso y la adiposidad al nacer y predijeron la velocidad de ganancia de peso en la infancia (los chicos con menores niveles de leptina tuvieron mayor ganancia de peso). La leptina podría participar de un mecanismo por el cual factores nutricionales intrauterinos afectarían el peso al nacer y la adiposidad pudiendo influenciar en los niveles posnatales de saciedad, metabolismo periférico y ganancia de peso (95). La infancia es un periodo critico en el desarrollo de la obesidad y la velocidad de la ganancia de peso en la infancia puede determinar el subsecuente riesgo de obesidad en el adulto, como también la edad de la menarca y el tiempo de la pubertad. Además altos índices de ganancia en la infancia de peso son vistos en chicos que desarrollaran subsecuentemente estaría ligado al riesgo de posterior DBT 2 y enfermedad cardiovascular en la edad adulta (95). La variación en los niveles de leptina en la niñez tendría un mayor impacto en la ganancia de peso en la niñez temprana (antes de que se evidencie resistencia a la leptina). Las mutaciones en el gen que codifica la leptina y su receptor llevan a ganancia de peso y obesidad mórbida que se desarrolla tempranamente en la niñez.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA Y SINDROME DE POLIQUISTOSIS OVARICA El Síndrome de ovario poliquistico (PCOS) es un síndrome caracterizado por hiperandrogenismo, oligomenorrea o amenorrea e infertilidad y está asociado con obesidad e insulino-resistencia. Brzechffa y colegas reportaron un incremento en las concentraciones sericas en algunas mujeres con PCOS a un mayor índice de lo esperado para su BMI e insulinosensibilidad, sugiriendo que las anormales concentraciones de leptina que se veían en estas mujeres podrían estar relacionadas con la patogenesis de este síndrome (96). Las mujeres adultas por largo tiempo sobreexpresan el gen ob en su tejido adiposo teniendo un nivel incrementado de leptina sérica. En algunos trabajos se planteo que estas tendrían un mayor riesgo de desarrollar un PCOS. Este síndrome esta compuesto por un grupo de manifestaciones clínicas y biológicas involucradas con hiperandrogenismo, alteraciones meunstrales y anovulacion crónica. En mujeres obesas predispuestas, el incremento de las concentraciones de leptina podría favorecer el desarrollo de PCOS o alguna otra manifestación relacionada con hiperandrogenismo (60). En las mujeres obesas la hiperleptinemia puede favorecer el efecto deletéreo de la insulino-resistencia en el PCOS. Las mujeres con PCOS son frecuentemente obesas en relación con mujeres con ovarios normales. Es posible que un determinado grupo de mujeres con este síndrome tengan una hipersecreción de LH lo que seria determinado por la obesidad actuando a través de la leptina (70). De igual forma se demostró un efecto inhibitorio de la leptina sobre el IgF-1 lo que aumentaría la producción de androgenos a partir de las células tecales. La leptina inhibe la acción sinérgica de IgF-1 sobre la producción de 17-betaestradiol, en las células granulosas de ovarios de ratón. Se propuso que la hiperleptinemia contribuiría a la infertilidad en algunas mujeres con PCOS al contrarrestar los efectos de IgF-1 en el folículo dominante. Sin embargo en junio de 1997 se presentan tres estudios en donde no se evidencian mayor concentración de leptina circulante en mujeres con PCOS con respecto a controles normales (2).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA Y EJE TIROIDEO La disminución de la leptina vista en animales en ayuno puede suprimir la función reproductiva, la función del eje tiroideo y activar la respuesta del eje adrenal. La disminución de la leptina junto con la disminución de la actividad del eje tiroideo y la activación del adrenal han sido implicados en la respuesta neuroendocrina al ayuno. Estudios en ratas mostraron que el eje Hipotalmo-Pituitario-Tiroideo puede servir como un sitio critico para mediar la acción central de la leptina mediante la regulación de la expresión del el gen pro-TSH. Asimismo reportes de mutación de la leptina llevan a perdida del desarrollo puberal y supresión de la TSH (97-86). En unos estudios de pacientes amenorreicas de Warren (80) se vio que había una significativa disminución de T4 libre, T3 libre y T4 total Cambios a nivel del eje tiroideo pueden jugar un papel clave en la regulación del índice metabólico basal. Esto esta asociado con disminución de los niveles de leptina. La disminución de las hormonas tiroideas podría jugar un papel clave llevando a una disminución del gasto energético. El papel de la leptina y de las hormonas tiroideas seria el de preservar energía cuando la ingesta nutricional esta comprometida (80). Se constato valores significativamente menores de leptina circulante en hipotiroideos comparados

con

sujetos

controles

e

hipertiroideos.

También

se

demostró

que

la

triyiodotironina, en concentraciones fisiológicas incremento la expresión de RNAm de leptina y la secreción de la misma por el adipocito. Niveles fisiológicos de leptina pueden ser necesarios para una apropiada secreción de hormonas tiroideas. Una relación hipotética seria relacionar las manifestaciones del hipotiroidismo como aumento en el peso corporal y de crecimiento del metabolismo basal con los efectos del descenso de la leptina a nivel central (2). Basados en estudios previos de la capacidad de la leptina para restaurar los niveles de hormonas tiroideas en roedores en ayuno, y al agudo incremento de la tiroxina en los ratones ob/ob se puede hipotetizar que la leptina puede ser un mediador de los cambios del eje tiroideo durante la restricción alimentaria. A su vez los cambios en los niveles de hormonas tiroideas podrían contribuir a la homeostasis energética a través de la regulación de la termogenesis (98).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA, GH Y CRECIMIENTO La cantidad de grasa podría influenciar el crecimiento de los chicos, posiblemente por un incremento de la sensibilidad a la GH. Un candidato de ser un nexo entre el crecimiento y la grasa corporal es la leptina (29). La señalización que media la hipersecreción de GH en el ayuno permanece desconocido postulándose a la leptina, IgF-1 o insulina como posibles determinantes (71). La composición corporal podría jugar un papel clave en la regulación de los niveles de GHBP (96). La síntesis de leptina es estimulada por GH a corto plazo mientras que a largo plazo esta es supresora (29). El hipopitituiarismo con déficit de GH se manifiesta con obesidad central. El tratamiento con GH disminuye los niveles de leptina e incrementa los de IgF-1. A nivel hipotalamico la leptina disminuye la liberación de GH-RH (2). Tomando en forma conjunta las alteraciones neuroendócrinas, autonómicas las deficiencias estructurales en las neuronas y la falla en la mielinización en los ratones ob/ob con deficiencia genética de leptina es posible que la leptina ejerza un papel en el desarrollo. La leptina podría estar involucrada en varios aspectos del desarrollo del SNC, la maduración de los patrones neuronales podría requerir un determinado nivel basal de leptina o algún incremento de sus niveles en un determinado periodo del desarrollo, independientemente de su rol posterior como sensor del almacenamiento energético (98). Ya que el hiperadrenalismo, la hipotermia y el hipogonadismo del ratón ob/ob son revertidos en el tto con leptina, aparentemente los targets neuroendocrinos y autonómicos de la leptina conservan la capacidad de responder cuando la leptina desciende.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA Y EJE HIPOTÁLAMO–PITUITARIO-ADRENAL La leptina regula el funcionamiento del eje Hipotalamo-Pituitario-Adrenal (HPA) actuando

tanto

a

nivel

de

su

receptor

hipotalamico,

como

del

sistema

simpático

adrenomedular (SS/AM) Estos están cerradamente ligados a la regulación de la grasa parda, insulino resistencia y actividad metabólica. La leptina comunica al cerebro acerca de un determinado estado del tejido adiposo graso, principalmente de los depósitos subcutáneos de grasa. Mediante la regulación de la saciedad, gasto energético, eje HPA y el sistema SS/MA la leptina induce un balance energético negativo y reduce la masa adiposa La leptina incrementa la actividad del SS/AM resultando en ultima instancia en aumento de la termogenesis y metabolismo energético, por lo que la leptina actúa controlando en forma directa la función adrenal En células adrenales cultivadas se observo que la leptina disminuye en forma dosis dependiente la secreción esteroidea estimulada por ACTH, el efecto se observo sobre todo por la inhibición de la 17-alfa-hidroxilasa. En un estudio de Glasow se demostró la existencia de receptores ob en la corteza adrenal humana, sin haberlos encontrado a nivel medular, de acuerdo a esto disminuiría la el rol directo potencial de la leptina en el metabolismo energético a través de la regulación por adrenalina (9). Sin embargo se ha demostrado que la leptina puede producir el efecto sobre la ganancia de peso en la ausencia de un eje HPA intacto, por lo que otros factores pudieran estar actuando en esta relación (99). Además el aumento nocturno de corticosterona se mantuvo en el ratón ob/ob y el db/db, indicando que otros factores además de la leptina contribuyen al aumento nocturno de la leptina en los ratones sin restricción alimentaria. (98). El estrés actuaría a través de una activación de las hormonas del eje HPA, fundamentalmente cortisol para favorecer a la obesidad a través de un mayor numero de receptores del cortisol en la grasa visceral. A nivel central los corticosteroides estimulan la conducta alimentaria y la secreción de insulina, particularmente a través de la secreción del NPY en el núcleo arcuato. En contraste la insulina y la leptina secretados en respuesta a glucocorticoides, tienen acciones reciprocas que tenderían a inhibir a estos efectos (2). La infusión crónica de leptina aumenta en las ratas la presión arterial, mientras que la concentración de aldosterona y corticosterona tienden a disminuir. Los datos indican una

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------función contraregulatoria de la leptina sobre la HTA a través de la secreción de aldosterona por la glándula adrenal. La infusión de leptina causa natriuresis y diuresis (9). La hiperleptinemia encontrada en pacientes críticamente enfermos puede contribuir al hiperaldosteronismo primario que se encuentra en estos pacientes (9). Estudios en roedores sin restricción alimentaria sugieren una relación inversa entre glucocorticoides y leptina, sugiriendo varias líneas de evidencias que la leptina podría regular el eje Hipotalamo-Pituitario–Adrenal (HPA), el nivel de liberación de hormonas corticotropas y la glándula adrenal (98). Se puede decir que la administración de

glucocorticoides en roedores estimula la

producción de NPY e inhibe la producción de CRH a nivel hipotalamico. De esta forma el exceso de glucocorticoides podría estimular al NPY e inhibir al CRH y esta combinación promovería la ganancia de peso. Este mecanismo podría dar una explicación a la obesidad observada en el síndrome de Cushing. Por el otro lado el déficit de glucocorticoides con estimulo en la producción de CRH e inhibición del NPY seria un mecanismo que contribuiría a la perdida de peso en la Enfermedad de Addison. La adrenelectomia es efectiva en revertir el bloqueo de la progresión de los síndromes de obesidad en modelos animales (producido por ausencia de leptina o alteraciones de su receptor, lesión en el hipotálamo ventromedial, infusión de NPY, norepinefrina y remoción de estrogenos) incluidos las lesiones de los núcleos paraventricular y VMN del hipotálamo. Los esteroides adrenales inhibirían el transporte de leptina dentro del cerebro o las vías señalización asociada con la respuesta a esta (3) modulando la respuesta de la leptina en el SNC (2).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------LEPTINA Y OTRAS FUNCIONES Existen otras situaciones en las que podría estar involucrada la leptina sobre las cuales sé esta empezando a investigar, entre ellas tenemos: 1) La leptina

podría regula la función inmune incluida la linfopoyesis y la capacidad

fagocitica de los macrofagos, en este sentido se demostró una estrecha relación de la leptina con las citokinas (9). 2) En ratones neonatales de 7 a los 10 días existe un aumento en los niveles de leptina el cual es independiente de la ingesta alimentaria y de la masa grasa (lo que difiere de lo que pasa en el ratón adulto). Este patrón temporal de la leptina sumada a la conocida acción de esta en los ejes tiroideo y adrenal es compatible conque la leptina juega un rol en eventos neuroendocrinos a lo largo del desarrollo, los cuales por el momento son pobremente entendidos (98). 3) El inicio tardío de la menarca y la delgadez importante son considerados factores de riesgo para osteoporosis. Se han encontrado receptores de leptina en el hueso. En un estudio de MatkovicK (69) los niveles de leptina mostraron una relación positiva con la densidad ósea, sugiriendo una influencia sobre el desarrollo periostico. El incremento de la aposición del periostio incrementa el volumen óseo con el consiguiente cambio en el pico de masa ósea. De esta forma la leptina media el efecto del aumento del tejido adiposo sobre la masa ósea a través del aumento de la aposición del periostio, lo que podría tener implicancias en la osteoporosis y la Osteoartritis ya que la mayoría de los pacientes con Osteoartritis generalizada son obesos, tienen una pico mas alto de masa ósea y un desarrollo periostico hiperactiva. A su vez la hormona tiroidea es un potente estimulador del recambio óseo. Alteraciones nutricionales y cambios en la función tiroidea pueden tener un papel en la patogenesis de la osteopenia. La leptina podría ser un regulador fisiológico de la masa ósea (100-101) siendo el nexo entre amenorrea y osteopenia. 4) Leptina y estrés: la leptina antagoniza la respuesta de activación del HPA por estres en los ratones (74). En pacientes críticamente enfermos se vio una disminución de los niveles nocturnos de leptina con un nadir alrededor de las 1 AM, siendo los niveles de esta 20 a 30 % más bajos durante la noche que durante el día. En los mismos paciente se observa un incremento paradójico nocturno en la concentración de ACTH

Cortisol.

Esto contrasta con lo que ocurre en individuos normales y obesos en donde se observa disminución de la actividad del eje HPA y un incremento de los niveles nocturnos de leptina (29) www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Recientes

estudios

en

Hámster

han

demostrado

que

la

administración

de

Lipopolisacaridos (LPS) o de TNF e IL-1 incrementan la expresión a nivel del tejido adiposo de leptina y los niveles plasmáticos de esta todo lo cual se correlaciona con la disminución de la ingesta alimentaria en estos modelos animales. Estos datos sugieren que la leptina podría ser el mediador de la anorexia en la infección. Sin embargo en ratones ob/ob y db/db se vió que la administración de LPS induce anorexia en los dos modelos por lo que la leptina no se requeriría en forma absoluta para la anorexia inducida por LPS. La administración de leptina a ratones ob/ob activa una proteína hipotalamica que es la STAT 3, lo cual no se ha visto en ratones db/db, sugiriendo que la activación de la STAT 3 es requerida para mediar la saciedad inducida por leptina. Si la STAT 3 es esencial para la saciedad inducida por leptina, el LPS podría inducir citokinas que comparten con la leptina el mismo mecanismo de señalización posreceptor, el que igualmente conduciría a la anorexia a través de la activación de STAT 3, de esta forma compensando la ausencia de la leptina en este modelo (102). 5) Leptina y función hipofisiaria: Varias líneas de evidencias han implicado a la leptina en la función de la Hipofisis anterior (103). Se demostró que la leptina estimula la liberación de oxido nítrico de la Hipofisis. Zamorano mostró por RT-PCR que el OB-R se expreso en Hipofisis y la hibridación in situ de este receptor proveen evidencias directas de un rol de la leptina en la Hipofisis. En un estudio de Jin (103) se demostró la presencia de RNAm de leptina y de su proteína tanto en pituitarias normales como neoplasicas. La presencia tanto de OB-Rb como de leptina en células pituitarias indican mecanismos paracrinos y autocrinos que probablemente regulan la secreción y función de la leptina en las células de la adenohipofisis. Estudios sobre pituitarias de ratas han mostrado que la leptina estimula la liberación de gonadotrofinas y de PRL por las células de la adenohipofisis. La administración de leptina a roedores lleva a una elevación de las gonadotrofinas (104). El estudio del efecto de la leptina sobre la proliferación de células pituitarias humanas demostró que altas concentraciones de leptina inhiben la proliferación de células pituitarias en líneas celulares de humanos y ratas. Estos hallazgos implican a la leptina en la regulación del crecimiento y de la diferenciación de las células pituitarias. La leptina

como

también

otras

citoquinas

podrían

regular

la

proliferación

celular

generalmente a través de una inhibición del crecimiento de la célula pituitaria. El escape de este efecto supresivo podría contribuir al crecimiento autónomo de las células tumoráles de la Hipofisis anterior Los hallazgos de la leptina en células pituitarias normales sugieren que algunos Adenomas pituitarios puedan llegar a producir una mayor cantidad de leptina, comportándose como

Leptinomas, los cuales pueden estar

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------asociados a las alteraciones

fisiológicas y patológicas específicos en pacientes con tal

tumor (8). 6) Leptina e hipertensión arterial: La obesidad esta asociada con el incremento de la presión arterial y los índices de mortalidad cardiovascular, lo cual no es explicado totalmente

por

hiperinsulinemia

e

insulino-resistencia

que

se

encuentran

frecuentemente en estos pacientes. Se ha sugerido que el incremento de leptina contribuye en estos pacientes a aumento de las cifras tensionales a través de un aumento de la activación del sistema nervioso simpático. Además la infusión En bolo de leptina causa natriuresis y diuresis, pero también incrementa la actividad simpática a nivel renal, la glándula adrenal y el tejido adiposo pardo en ratas anestesiadas. En sujetos obesos hay altos niveles de leptina

y de angiotensinogeno. La Angiotensina II

derivada del tejido adiposo podría contribuir a la asociación entre obesidad y la hipertensión arterial. La leptina puede afectar la función cardiovascular a través de un efecto sobre el sistema nervioso central por incremento de la activación del sistema nervioso simpático. En un estudio (54) se demostró que la elevada leptina plasmática esta asociada con hipertensión tanto en individuos delgados como en los obesos, relacionándose significativamente los niveles de leptina con los de Angiotensina plasmática.

Estos

hallazgos

sugieren

que

la

masa

adiposa

es

un

importante

determinante de la presión arterial, a pesar de que todavía el mecanismo no sea claro(54). 7) Diferencias entre los modelos animales de deficiencia de leptina y los seres humanos: La leptina podría presentar una regulación menor a nivel central del gasto energético en seres humanos que en ratones. Una diferencia entre los ratones ob/ob y todos los humanos reportados a cualquier nivel de leptina o de la mutación de su receptor es que en los seres humanos estos estados se relacionan consistentemente con concentraciones normales de glucocorticoides en contraste con el marcado exceso visto en los niveles de estos en el ratón ob/ob. Debido a que los glucocorticoides tienen un importante efecto en el crecimiento y la acción de la insulina estas diferencias de especie en la secreción de corticoides puede ayudar a explicar él por que en el ratón la deficiencia de leptina se presenta con importante disminución del crecimiento y severa insulino-resistencia mientras que en los seres humanos con deficiencia de leptina no presentan retardo del crecimiento y solo presentan una moderada insulino-resistencia. En los seres humanos el hipogonadismo hipogonadotrofico seria una de las características de la deficiencia congénita de leptina (105).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------En un tratamiento con leptina recombinante humana se observo respuesta terapéutica a la leptina en una chica con deficiencia a la misma, esto confirma la importancia de la leptina en la regulación del peso corporal en seres humanos y establece un importante rol de esta hormona en la regulación del apetito (105).

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------CONCLUSIONES La leptina es una verdadera hormona integradora que juega un papel fundamental en diferentes respuesta neurofisiológicas, acciones de intercambio con la insulina, acciones de regulación en el propio tejido adiposo que la produce y al mismo tiempo es regulado por ella. La leptina no solo estaría involucrada en el control del peso si no también en un hipotético inicio de la pubertad y en la integración de la respuesta en los ejes endocrinos que responden al ayuno. Si bien la principal acción de la leptina seria a través del NPY a nivel hipotalamico esta tiene receptores distribuidos en variados órganos periféricos lo que determina una importante acción en diferentes tejidos. Si bien desde su identificación en el año 1994 se ha avanzado mucho en el entendimiento de sus acciones, todavía falta mucho por comprender. Principalmente de cómo esta hormona interactua con otras sustancias y mecanismos integrando e interviniendo en la regulación de entre otros, del mantenimiento de peso, función reproductiva y de servir de nexo entre el estado de almacenamiento de energía con el inicio de la pubertad y la mantencion de los ciclos meunstrales. Su relación con los ejes endocrinos involucrados en la respuesta al estrés (HPA y HPT) y con el mantenimiento de la homeostasis la pone en el centro de interés de futuros estudios. Entender mas detalladamente sus relaciones servirá para la necesaria integración psicoinmunoendocrinologica, la cual resulta vital para entender el funcionamiento integrado del ser humano.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍAS 1) Amador Schuller Perez y Serrano Rios.

“RESISTENCIA A LA INSULINICA Y

OBESIDAD: PAPEL DE LA LEPTINA”. Anales de la real academia nacional de medicina. 2) Macias

G.

A.

“LEPTINA,

HORMONALES”. Revista

CONCEPTOS,

FUNCIONES,

RELACIÓN

CON

EJES

argentina de Endocrinologia y Metabolismo Vol. 36. N2 85-

103 3) G. A. Bray and David York: “LEPTIN AND CLINICAL MEDICINE: A NEW PIECE IN THE PUZZLE OF OBESITY” Journal of Clinical Endocrinology and metabolism 1997 Vol. 82 No 9 2771-2776. 4) Zang, Y, Proenca, R: Maffei M et al.: “POSITIONAL CLONING OF THE MOUSE OBESE GENE AND ITS HUMAN HOMOLOGUE”. Nature 1994, 372, 452-32. 5)

Car, J. F.; Sinha, M. K., Kolaczkinski, J. W. et al.: “LEPTIN: THE TALE OF AN OBESITY GEN”. Diabetes

1996, 45,155-1462.

7) Tartaglia, L. A., Demboki, M.; Weng, X et al.: “ IDENTIFICATION AND EXPRESIÓN CLONNING OF A LEPTINA RECEPTOR OB-R.” Cell, 1995, 83, 1623-1271. 8) Merecr, J. G.; Hoggard, M. Williams, L. M. Et al.:

“LOCALIZATION OF LEPTIN

RECEPTOR M RNA AND THE LONG FORM VARIANT SPLICE (OB-RB) IN MOUSE HYPOTHALAMO AND ADYACENT BRAIN REGIONS BY IN SITU HIBRIDATION”. FEBS Letter, 1996 387,113-6. 9) Bartolome J., Brugeuera G, Couce Marta,

“LEPTIN

AND

LEPTIN

RECEPTOR

EXPRESSION IN NORMAL AND NEOPLASTIC HUMAN PITUITARY, EVIDENCE OF A REGULATORY ROLE FOR LEPTIN ON PITUITARY CELL PROLIFERATION” The J. Of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999 Vol 84 No8 2903-2911. 10) Glasow, A. Haidan, U Hilberg.: “EXPRESSION OF OB RECEPTOR IN NORMAL HUMAN ADRENALS”. Journal of clinical Endocronology and Metabolism 1998 Vol83 N12 44594466. 11) J. Dotsch, K. D. Nusken, I Knerr.:

“LEPTIN

EXPRESSION IN HUMAN PLACENTA”. The

AND

NEUROPEPTIDE

Y

GENE

Journal of Clinical Endocronology and

Metabolism. 1999 Vol. 84. N 8 2755—58. 12) Cusin, I., Sainsbury, Doyle P.: Rohener-Jeanrenaud, F::

“THE OB GENE AND

INSULINA. A RELATIONSHIP LEADING TO CLUES TO THE UNDERRSTANDING OF OBESITY”. Diabetes 1995, 1995, 44 1467-1470. 13) Considine, R. V. ; Considine, E. L.; Williams , C. J.,

et al.: “THE HIPOTALAMIC

LEPTIN RECEPTOR IN HUMANS”. Diabetes 1996,19,992-994 www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------14) Montague C. T.; Farongui I. S.; Whitehead M.A. et al.:

“CONGENITAL LEPTIN

DEFICIENCY IS ASSOCIATED WITH SEVERE EARLY ONSET OBESITY IN HUMANS” Nature 1997,387,903-907 15) Sinha M. K.; Chanerain J. P.;

Heiman M.L., et al: “NOCYURNAL RISE LEPTINA,

OBESE AND NO INSULIN DEPENDENT DIABETES MELLITUS SUBJEBCTS” J Clin Invest; 1996. 134-147. 16) J. Licino; A. B. Negrão; C Mantzoros, et al: “SEX DIFFERENCES IN CIRCULATING HUMAN LEPTIN PULSE APLITUDE; CLINICAL IMPLICATIONS” Journal of Clinical E Metabolism 1998 Vol 83 No11 4140-47. 17) Touminen J. A.; Ebeling P; Laquier F. W.; et al: AND FUEL HOMEOSTASIS IN HEALTY MAN”

“SERUM LEPTIN CONCENTRATION

Eur J Clin Invest 19997 Mar; 27 (3) 206-

211 18) Baumagartner R. N.; Waters D.

L. et al.: “AGE-RELATED CHANGES IN SEX

HORMONES AFFECT THE SEX DIFFERENCE SERUM LEPTIN INDEPENDENDENTLY OF CHANGES IN BODY FAT” Metabolism 1999 Mar; 48 (3):378-84 19) J. N. Roemmich; P. A. Clarck; S.S. Berr, et al.:

“GENDER DIFERENCES IN LEPTIN

LEVELS DURING PUBERTY ARE RELATED TO THE SUBCUTANEUS FAT DEPOT AND SEX STEROIDS” Am J Phisiol 275 (Endocrinol Meatb) : E543-E551, 1998 20) Landt M, Lawson GM, Helegeson JM, et al. SERUM LEPTIN CONCENTRATIONS”

Metabolism 1997 Oct; 46 (10): 1109-12.

21) Nystöm F.; Ekman B; Österlund M y col: NORMAL

POPULATION

AND

IN

“PROLONGED EXERCISE DECREASAS

GH

“SERUM LEPTIN CONCENTRATIONS INA A

DEFIFICIENCY;

NEGATIVE

CORRELATION

ON

TETOSTERONE IN MEN AND EFFECTS OF GH TREATMENT” Clin Endocrinol 47: 191-198. 1977. 22) Sinhamk, Opentanova I.; Ohannesian J. P.,et al. 1996

“EVIDENCE OF FREE AND

BOUND LEPTIN IN HUMAN CIRCULATION: STUDIES IN LEAN AND OBESE SUBJECT AND DURING SHORT TERM FASTING”. 22) Hosoda K.; Masusaki K.; Ogawa Y.; et al: “DEVELOPMENT OR RADIOINMUNOASSAY FOR HUMAN LEPTIN” Biochem. 23)

Biophys. Res Conm. 1996. 221 .234-239

Zhonguib M.A.; Ronald L. Gingerich, et al.: “RADIOMMUNOASSAY OF LEPTIN IN HUMAN PLASMA” Clinical Chemisty. 1996 42, 6, 943-946.

24) Cohen B.; Novickd. 1996

“MODULATION OF INSULIN ACTIVITIES BY LEPTIN”.

Science 274, 1185-1188

www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------25) Erickson J. K.; Clegg K. E.; Palmiter R. D.:

“SENSITIVITY TO LEPTIN ANS

SUSCEPTIBILITY TO SEIZURES OF MICE LACKING NEUROPEPTIDE y” Nature

1996,

381,415-421 26) Stephens T. N.; Basinski M.; Brislon P. K. et al.: “THE ROLE OF THE NEUROPEPTIDE Y IN THE ANTIOBESITY ACTION OF THE OBESE GEN PRODUCT” Nature, 1995,377,530532 27) Scwwartz M. W.; Raspin D. J.; Bukowski T. R., et al.:

“SPECIFICITY OF LEPTIN

ACTION ON ELEVATED GLUCOSE LEVELS AND HIPOTHALAMIC NEUROPEPTIDE GEN EXPRESSION IN OB/OB MICE” Diabetes 1996,45,531-535. 28)

Schwartz M.; Seeley R.:

“NEUROENDOCRINE RESPONSES TO STARVATION AND

WEIGHT LOSS” N Eng J Med 336 No 25 1802-1811 Junio19, 1997 29) W. F. Blum; P. Englaro; S Hainitsch et al.:

“PLASMA LEPTIN LEVELS IN HEALTHY

CHILDREN AND ADOLESCENTS: DEPENDENCE ON BODY MASS INDEX, BODY FAT MASS, GENDER, STAGE PUBERTAL AND TETOSTERONE” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Vol 82 No9 2904-2300. 30) Buchanan C; Mahesh V; Zamorano P and col.:

“CENTRAL NERVOUS SISTEM

EFFECTS OF LEPTIN” Tem 9 No4 146-150 19998 31) Tritos N.; Vicent D.; Gillete J. and col.: MELANIN

CONCENTRATING

HORMONE,

“FUNCTIONAL INTERACTIONS BETWEEN NEUROPEPTIDE

Y

AND

ANORECTIC

NEUROPEPTIDES IN THE RAT HIPOTHALAMUS” Diabetes 47: 1687-1692. 1998 31b) Levine as Morley J E.: “NEUROPEPTIDE Y: A POTENT INDUCER OF CONSUMMATORY BEHAVIOR IN RATS” Peptides 1984; 5 1025-9. 32) Stanley

B.G.;

Leibowitz

S.

F.:

“NEUROPEPRTIDE

Y

INYECTEDE

INTO

THE

PARAVENTRICULAR HYPOTHALAMUS: A POWERFUL STIMULANT OF FEEDING BEHAVIOR” Proc Nail Acad Sci USA 1985; 82 3940-3 33) Stanley N. G.; Kyrkoul S. E.; Lamperts S; Leibowitz S. F.:

“NEUROPEPTIDE Y

CHRONICALLY INJECTED INTO THE HIPOTALAMUS: A POWERFUL NEUROCHEMICAL INDUCER OF HYPEPHAGIA AND OBESITY” peptides. 1986 7 1189-92 34) Zarjevskin;

Cusin

I.;

Vettor

R.;

et

al.

:

“INTRACEREBRO

VENTRICULAR

ADMINISTRATION OF NEUROPEPTIDE Y TO NORMAL RATS HAS DIVERGENT EFFCTS ON GLUCOSE UTILIZATION BY ADIPOSEN TISSUE AND SKELETAL MUSCLE” Diavetes 1994 43:764-9 35) Jeanrenaud

B.:

“

CRONICE

INTRACEREBROVENTRICULAR

NEUROPEPTIDE

Y

ADMINISTRATION TO NORMAL RATS MIMICS HORMONAL AND METABOLIC CYANGES OF OBESITY” Endocrinology 1993 ; 133:1753/8 www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------36)

Vettor;

Jeanrenaud

REVERSIBILITY

OF

F

AN

and

B;

OBESITY

Zarjevski

M;

SINDROME

Cusin

BY

I.:

INDUCXTION

AND

INTRACEREBROVENTRICULAR

NEUROPEPTIDE Y ADMINISTRATION TO NORMAL RATS” Diabetoilogia. 1994;37 12028. 37) Jeanrenaud B.: CLUES

TO

THE

“CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND PERIPHERAL ABNORMALITIES: UNDERSTANDING

OF

OBESITY

AND

NIDDM”

Diabetologia.

1994;37:S169-78 38) Rohner-Jeanrenaud F. “ A NEUROENDOCRINE REARAISAL OF THE DUAL-CENTRE HYPOTHE:ITS IMPLICATIONS FOR OBESITY AND INSULINORESISTENCIA” 39) F Rohner-Jeanrenauld; B Jeanrenauld:

“Central nervous system and body weight

regulation” Annales d´Endocrinologie. 1997. 58, 137-142 39 b-c-d) A. Jadresic; C. Ojeda; G Perez, et al:

“PSICONEUROENDOCRINOLOGIA”

Editorial Mediterraneo 39b) Toornvliet A. C.; Pijl H.; Tuinenburg J. C., et al: METABOLIC

RESPONSES

OF

CARBOHYDRATE

“PSYCHOLOGICAL AND

CRAVING

OBESE

PATIENTS

TO

CARBOHYDRATE, FAT AND PROTEIN-RICH MEALS2 Int. J. Obes. 1997;21:860-64. 39c) De Marinis L.; Mancini A.; Valle D, et al: “ INFLUENCE OF CHRONIC NALTREXONE TREATMENT ON GROWTH HORMONE AND INSULIN SECRETION IN OBESE SUBJECTS” Int. J. Obes 1996; 21: 1076-81. 39d) Percheron C; Colette C; Mariano Goulart D et al:

“RELATIONSHIP BETWEEN

INSULIN SENSITIVITY, OBESITY, BODYFAT DISTRIBUTION AND BETA-ENDORPHINEMIA IN OBESE WOMEN” Int. J. Obes 1998, 22, 143-8 40) Sainsbury,A

Rohner-

Jeanrenaud,E;Cusin

I.et

al.:

“

CHRONIC

CENTRAL

NEUROPEPTIDE Y INFUSION IN NORMAL RATS: STATUS OF THE HYPOTHALAMOPITUITARY

ADRENAL

AXIS;

AND

VAGAL

MEDIATION

OF

HYPERINSULINEMIA”:

Diabetologia 1997,40,1269-1277 41) G. A. Laughlin and S. S. C. Yen.: “HYPOLEPTINEMIA IN WOMEN ATHLETES: ABSENCE OF A DIURNAL RHYTHM WITH AMENORREA”. 1997. Journal of Clinical and Endocrinology and Metabolism. Vol 82 No1 318-321 42) CHEN, H; CHALAT,O;TARTAGLIA,

et al.: “EVIDENCE THAT THE DIABETES GEN

RECEPTOR IN MICE” Cell, 1996,84,491-495 43) Lee,G. H.; Praenca,R; Monrtez,I,

et al.:

“ABNORMAL SPLICING IN THE LEPTIN IN

RECEPTOR IN DIABETIC MICE” Nature 1996, 379,632-635

www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------44) Chua, S.C.; Chung W. K. ; Wu-peng X. S.

et al.:

“ PHENOTYPES OF MOUSE

DIABETES AND RAT FATTY DUE TO MUTATION IN THE OB (LEPTIN) RECEPTOR” Science 1996, 241, 994-996. 45) Considine RV; Sinha MK; Heimen ML, et al . 1996 “SERUM INMUREACTIVE CONCENTRATIONS IN NORMAL WEIGHT AND OBESE HUMANS”. N Engl J Med. 334: 292295 46) Schwartz M. W.; Peskind E.; Raskin M.; el al :

“ CEREBROSPINAL FLUID LEPTIN

LEVELS, RELATIONSHIP TO PLASMA LEVELS AND TO ADIPOCITY IN HUMANS”

Nature

Med, 1996, 2 (5), 589-593. 47) Haffner S.; Stern P.P.; Miettinen H.; et al.:

“CONCENTRATION OF LEPTIN IN

DIABETIC AND NO DIABETICS MEXICO-AMERICANS” Diabetes, 1996,45, 882-824 48) Campfield,

L.A.;Smith,F.J.;

Guisez,Y.

et

al

“RECOMBINAT

MOUSE

OB

PROTEIN:EVIDENCE FOR A PERIPHERAL SIGNAL LINKING ADIPOSITY AND CENTRAL NEURAL NETWORKS” Sience,1995 169,546-549. 49) Banks W.A.; Rastin,A.J. et al “LEPTIN ENTERS THE BRAIN BY A SATURABLE SYSTEM INDEPENDENT OF INSULINA” Peptides, 1996,17 305-311 50) Boston, B.A., Blaydon,K.M.; Warnerin, J;Cone R.D. “INDEPENDENT AND ADDITIVE AFFECTI OF CENTRAL POMC AND LEPTIN PATWAYS ON MURINE OBESITY” Sience 1997 – 278, 1641 – 1644. 51) N.Lahlou,P. Landais,D.D Boissieu, et al. “ CIRCULATING LEPTIN IN NORMAL CHILDREN DURINE THE DYNAMIC PHASE OF JUVENIL OBESITY”. Diabetes, vol 46 June 1997. 52) Bay – GA; York – DA “THE MONA LISA HYPOTHESIS IN THE TIME OF LEPTIN. RECENT – PROG-HORM-RES 1998;53:95 – 117, Discussion 117-8. 53) Harrold – J A; CAI – X; Williams –G. : “LEPTIN, THE HYPOTHALAMUS AND THE REGULATION OF ADIPOSITY”. Curr-opin-lipidoz 1998 Aug; 9(4) 295 – 9 54) G. Üçkaya; M. Ozata; A. Sonmez; et al:: “ Plasma petin levels strongly correlate with plasma renin activity in patients with esential hypertension”. Horm Mtab Res 1999; 31:435-438. 55) J.Seufert;

T.J.Kieffer;

C.A.Leech

et

al.:”LEPTIN

SUPPRESSION

OF

INSULIN

SECRETION AND GENE EXPRESSION IN HUMAN PANCREATIC ISLETS: IMPLICATIONS FOR THE DEVELOPMENT OF ADIPOGENIC DIABETES MELLITUS”. Journal of clinical endocrinology and metabolism 1999 vol 84 N°2 670 – 676.

www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------56) Kieffer T.J, Heller RS, Leech et al.: 1997

” LEPTIN SUPPRESION OF INSULIN

SECRETION BY THE ACTIVATION OF ATRSENSITIVE k CHANNELS IN PANCREATIC BETA CELLS” Diabetes, 46: 1087-1093 57) Harvey J. McKena F.; Herson P.S.; et al. 1997

“LEPTIN ACTIVATES ATP-SENSITIVE

POTASSIUM CHANNELS IN THE RAT INSULIN SECRETING CELL LINE CR1-G1” J. Phisiol. 504: 527-537 58) Farid F.;Chehab;K. Mounzit ; et al : ”EARLY ONSET OF REPRODUCTIVE FUNCTION IN NORMAL FEMALE MICE TRATED WITH LEPTIN” Science. vol. 275 3 Jaunary 1997. 59) Hellchi Hanaki; D. J. Becker; S.A. Arslanian.

“

LEPTIN BEFORE AND AFTER

INSULIN THERAPY IN CHILDREN WUTH NEW-ONSET TYPE UNO DIABETES”.

1999 The

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Vol 85, N°5 1524-26 60) C. Bouvattier; N Lahlou, M Roger and P Bougneres.: “HYPERLRPTINAEMIA IS ASSOCIATED WIRH IMPAIRED GONADOTROPHIN RESPONSE TO PUBERTY IN OBESE GIRLS, NOT BOYS”

GNRH DURING LATE

European Journal of Endocinology (1998) 138

653-658. 61) Garcia Mayor R. V., Andrade A. M.; Rios M.: “ SERUM LEPTIN LEVELS IN NORMAL CHILDREN:

RELATIONSHIP

TO

AGE,

GENDER,

BODY

MASS

INDEX,

PITUITARY-

GONADAL, HORMONES, AND PUBERTAL STAGE” Journal of clinical Endocrology and Metabolism. Vol 82, N9 1997 . 62) R. S. Ahima; J.Dushay; S.N. Flier. “ LEPTIN ACCELERATE THE ONSET OF PUBERTY IN NORMAL FEMALE MICE “ J.Clin.Invest. Vol 99 N°3 February 1997 . 391-395. 63) D Apter, “INTERACTION OF METABOLIC HORMONES AND GONATROPINS IN THE ONSET OF PUBERTY”. Gynecological Endocrinology 64) C.S.Mantzoros; HORMONAL

AND

J.S.Flier

and

PHYSICAL

D.Rogol

ALTERATIONS

“A

LONGITUDINAL

DURING

V.RISING LEPTIN LEVELS MAY SIGNAL THE ONSET

NORMAL

ASSESSMENT PUBERTY

OF PUBERTY”

IN

OF

BOYS

1997 Journal of

Clinical Endocrinology and Metabolism vol.82 N°4 1066/1070. 65) Kenedy G.C. and Mirta J. , 1963 “ BODY WEIGHT AND FOOD INTAKE IS INITIATING FACTORS FOR PUBERTY IN THE RAT” J.Phisiol 166, 408-418. 66) Frisch R. E. ; 1972 “ WEIGHT AT MENARCHE PEDIATRICS SO “ 445-450 67) Frisch R.E. ; 1974 “ MEUNSTRAL CYCLES” Sciense 185: 949 /951 68) Patataranni;

M.B.Monroe;

CONCENTRATION

AND

S.A.

Traub,

REPRODUCTIVE

et

al

FUNCTION

“ADIPOSITY, IN

ACTIVE

FEMALES” International Jounal of Obesity (1997) 21 818 – 821.

www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

PLASMA AND

LEPTIN

SEDENTARY

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------69) V Matkovic, J z Ilich, M Skugor, et al.: “LEPTIN IS INVERSELY RELATED TO AGE AT MENARCHE IN HUMAN FEMALES”, Journal

of Clinical Endocrinology and Metabolism

1997 Vol 82 No 10 3239-3245. 70) )“LEPTIN: A HORMONE OF REPRODUCTION”. Editorial. Human reproduction vol 12 no 4 pp 633-635, 1997 71) M.Bergendahl; N.S.Evans ; C.Pastor; el al:

“SHORT – TERM FASTING SUPPRESSES

LEPTIN AND (CONVERSELY) ACTIVATES DISORDELY GROWTH HORMONE SECRETION IN MITLUTIAL PHASE WUMEN” 1999 . The Jounal of Clinical Endocrinology vol 84 N° 3 883893. 72) Roshental M; Brain SH; Warner JO. 1994 ” WEIGHT/WEIGHT AS A SCREENING TEST FOR OBESITY OR THINNES IN SCHOOLAGE CHILDREN.” Eur J Pedrit. 153:876-883 73) Cuttler

L,

Rosenfield

GONADOTROPIN

AND

RL,

SEX

Ehrmann STEROID

DA

,

et

RESPONSES

al.: TO

1993

“MATURATION

OYF

GONADOTROPIN-RELEASING

HORMONE AGENTS IN MALES. “ J Clinical Endocrinol 74) Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros M et al 1996.: “ROLE OF LEPTIN IN THE NEUROENDOCRINE RESPONSE TO FASTING” Nature 382:250-252. 75) Lee PA, 1995 “PHISIOLOGY OF PUBERTY. IN BECKER KL, ED. PRINCIPLES AND PRACTICES OF ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 2ND ed. Philadelphia :Lippincott 822-830 76) Barash, I A; Cheung, CC; Weigle DS. Et al 1996. “LEPTIN IS A METABOLIC SIGNAL TO THE REPRODUCTIVE SYSTEM”. Endocrinology, 137, 3144-3147. 77) Mc Lachlan RI, Healy DK & Burger GH. “ THE OVARY”: B. Clinical. In endocrinology and metabolism, end 2,pp957-983. Eds P Felig,JD Baxter, AE Brouadus& LA Frohman. NeyW York: McGraw-Hill.1987. 78) Hartz AJ, Barboriak PN, Wong A, Katayama KP &Rimm AA, “THE ASOCIATION OF OBESITY WITH INFERTILITY AND RELATED MENSTRUAL ABNORMALITIES IN WOMEN” International Journal of Obesity 1979 3 57-58. 79) M. P. Palmert; S Radovick; P.A. Boepple.: “LEPTIN LEVELS IN CHILDREN WITH CENTRAL PRECOCIUS PUBERTY” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998. Vol 83 No7 2260-2265 80) ) M.P. Warren; F. Voussoughian, E. B. Geer . et al.: “FUNCTIONAL HIPOTHALAMIC AMENORREA: HYPOLIEPTINEMIA AND DISORDERED EATING”. 1998. Vol 85 No9 873877.

www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------81) Finn PD; Cunningham MJ; Pau F; Spies HG, et al.1998. “THE STIMULATORY EFFECT OF LEPTIN ON THE NEUROENDOCRINE REPRODUCTIVE AXIS OF THE MONKEY.” Endocrinology. 139: 4652-4662. 82) Berga SL; Daniels TL; Giles DE. 1997.: “WOMEN WITH FUNCTIONAL HYPOTALAMIC AMENORRHEA

BUT

NOT

OTHER

FORMS

OF

ANOVULATION

DISPLAY

AMPLIFIED

CORTISOL CONCENTRATIONS.” Fertil Steril. 67:1024-1030. 83) J.M.Mendez Ribas; M. Ukaski, D. Spalter y col. “AMENORREA EN LA ADOLESCENCIA POR TRASTORNO DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA: SU ABORDAJE INTERDISCIPLINARIO” Obst. Y Ginec. Lat. Americ. Vol 53. Año 53. N2. Julio 1995. 71-81. 84) A. N. Taylor; J. Hubbard and E. J. Anderson.

“IMPACT OF BINGE EATING ON

METABOLIC AND LEPTIN DYNAMICS IN NORMAL YOUNG WOMEN” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999. Vol 82 No2 428-434. 85) Warren M.P.; “ ANOREXIA NERVOSA” In Endocrinology

pp 2679 2691 . E.D. L J

Degroot. Philadelphia :W.B.Saunders, 1995. 85b) Perousse L; Changnon Y; Ricet T; Rao D. C.; Bouchard C. L.:

“EPIDEMIOLOGIE

GËNETIQUE ET LA GENËTIQUËMOLECULAIRE D L OBËSITIË: LES ENSEIGNEMENTS D L ETUDE DES FAMILLES DE QUEBEC” Medicine Sciences 1998; 14: 914-924 86) Counts DR, Gwirstman H, Carlsson LMS, Lessem M, Cutler Jr GB. 1992

“THE

EFFECT OF ANOREXIA NERVOSA AND REFEEDING ON GROWTH HORMONE-BIDING PROTEIN,

THE

INSULIN-LIKE

GROWTH

FACTORS

(IGFS)

AND

THE

IGF-BINDING

PROTEINS. J Clin Endocrinol Metab. 75: 762-767 87) LeRoith D. 1997 “INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS. N Engl J Med 336:533-640. 88) D Eckert, C pomeroy, N Raymond, et al. “LEPTIN IN ANOREXIA NERVOSA”

Journal

of Clinical Endocrinology and Mertabolism. 1998 Vol 83 No3 791-795 89) J L Balligand; S M Brichard; V Bricahd; J P Desager and M Lambert. : “HYPOLEPTINEMIA IN PATIENTS WITH ANOREXIA NERVOSA: LOSS OF CIRCADIAN RHYTHM AND UNRESPONSIVENESS TO SHORT-TERM REFEEDING.” European Journal of Endocrinology (1998) 138 415-420 90) ) C Mantzoros, J S Flier, M D Lesem, et al.

“CEREBROSPINAL FLUID LEPTIN IN

ANOREXIA NERVOSA: CORRELATION WITH NUTRITIONAL STATUS AND POTENTIAL ROLE IN RESISTANCE TO WEIGHT GAIN” 1997 Vol 82 No6 1845-1851. 91) Giacobino J.P. “ ROLE OF THE BETA 3-ADRENOSEPTOR IN THE CONTROL OF LEPTIN EXPRESSION” Hormone and Metabolism research 1996 28 633- 637.

www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------92) Scholz G.H.; Englaro P.; Thiele I.; et al.: CONCENTRATION

AND

BODY

FAT

“DISSOCIATION OF SERUM LEPTIN

CONTENT

DURING

LONG

TERM

DIETARY

INTERVENTION IN OBESE INDIVIDUALS” Horm Metab. Res. 28, 718-723. 92b) E. Silvan; P.G. Whittaker; Sinha; et al.: “LEPTIN IN HUMAN PREGNANCY: THE RELATIONSHIP WITH GESTATIOANAL HORMONES”

Vol 179

N° 5

Am. J. Obstet.

Gynecol. 1182-1132. 93) Mise H.; Sagana N; Matsumoto; et

al:

1998:

“AUGMENTED

PLACENTAL

PRODUCTION OF LEPTIN IN PREECLAMPSIA; POSIBLE INVOLVEMENT OF PLACENTAL HYPOXIA” J. Cli. Endocronology Metab. 83, 3225-3229. 94) Butten F.; Hopkinson J.M.; Nicolson M.A.:

“LEPTIN IN HUMAN REPRODUCTION;

SERUM LEPTIN LEVELS IN PREGNANT AND LACTATING WOMWN” j. Clin. Endocrinol. Metab. 197 Feb., 82 (2): 585-9. 95) “BLOOD LEPTIN IS ASSOCIATED WITH SIZA AT BIRTH AND PREDICTS INFANCY WEIGHT GAIN IN HUMAN” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999 Vol 84 N° 3: 1145-48. 96) H. F. Escobar-Morreale; J.Serrano-Gotarredona; C. Varela.: LEPTIN CONCENTRATIONS IN WOMEN WITH HIRSUTISM”

“CIRCULATING

Fetrility and Sterility

Vol 68

N 5 November 1997. 97) Clemen K.; Vaisse C; Lahlou N; Cabrol S; et al.

1998

“ A MUTATION IN THE

HUMAN LEPTIN RECEPTOR GENE CAOSE OBESITY AND PITUITARY DYSFUNCTION” Nature 392: 398-401 98) R. S.

Ahima; D. Prabakaran and J. S. Flier.:

CIRCADIAN OF LEPTIN BY FEEDING”

“POSNATAL LEPTIN SURGE OF

J. Clin Invest. Volumen 101

Number 5

March

1998, 1020-1027. 99) Arvaniti K; Deshies Y, Richard D: “ EFFECT OF LEPTIN ON ENERGY DOES NOT REQUIRE THE PRESENCE OF INTACT ADRENALS” Am J Phisiol 1998 Jul; 275 (1 Pt 2): R 105-11. 100) Bradley SJ; Taylor MJ, Rovet JF; Goldberg E, et al.: 1997 “ASSESSMENT OF BRAIAN FUNCTION IN ADOLESCENT ANOREXIA NERVOSA BEFORA AND AFTER WEIGHT GAIN". J Clin Exp Neuropsychol. 19:20-33. 101) Davis C; Katzman DK; Kaptein S; Kirsh C; et al: 1997. “THE PREVALENCE OF HIGH-LEVEL EXERSICE IN THE EATING DESORDERS ETIOLOGICAL IMPLICATIONS” Comp Psychol. 38. 321-326.

www.intramedglobal.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------102) R.

Faggioni; J Fuller; A Moser, et al:

“LPS-INDUCED ANOREXIA IN LEPTIN-

DEFICIENT (OB/OB)AND LEPTIN RECEPTOR-DEFICIENT (DB/DB) MICE” Am. J. Physiol. 273, R181-R186, 1997 103) Yu H. M.; Kimura M; Walczewska A; et al. 1997.: HYPOTHALAMIC-PITUITARY FUNCTION.”

Proc

Natl

Acad

104) Barash I. A.; Cheung C.C.; Weigle D.S., et al. 1996:

Sci

“ROL OF LEPTIN IN USA 94: 1023-1028.

“LEPTIN IS A METABOLIC

SIGNAL TO THE REPRODUCTIVE SYSTEM” Endocrinology. 137: 3144-3147. 105) I. S. Farooqi; S. A. Jebb; G. Langmack; et al.:

“EFFECTS OF RECOMBINANT

LEPTIN THERAPY IN A CHILD WITH CONGENITAL LEPTIN DEFICIENCY”

Brief report.

The New England Journal of Medicine” September 16, 1999 Vol 341 No12 879-884.

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