COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS EN QUÍMICA ORGÁNICA Reactivos organometálicos de metales de los grupos I y II Reactivos de Grignard Reactivos organolíticos g Reactivos de organozinc Compuestos organometálicos con metales de transición Reacciones con intermedios de organocobre Reacciones con intermedios de organopaladio

1

COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS EN QUÍMICA ORGÁNICA

Características generales Presentan un enlace C-M polarizado La polarización del enlace depende tanto de la parte orgánica como del metal La reactividad aumenta con el carácter iónico del enlace

Caràcter iónico

C-K

51%

C-Na

47%

C-Li

43%

C-Mg

35%

CZ C-Zn

18%

C-Cd

15%

C-Hg

9%

Reactivid da d

C-M

Reactivos de Na y K Se inflaman en contacto con el aire Reaccionan violentamente con el agua Poco volátiles Insolubles en disolventes apolares Compuestos más covalentes Reaccionen lentamente con el agua y el oxígeno Algunos son volátiles y pueden destilarse Solubles en hidrocarburos t éteres 2

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II

Reactivos de Grignard (Mg) y reactivos organolíticos Presentan un enlace carbono-metal carbono metal fuertemente polarizado -C C-M M+ Carácter nucleofílico Carácter básico

ataque nucleófilo O H H

H

OLi H H

Me H

+ MeLi OLi

H

H Base

H H

3

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos de Grignard 1. Procedimiento clásico (Reacción de haluros de alquilo con Mg)

Aplicable a la mayoría de haluros de alquilo sencillos. RI>RBr>RCl,

RF no reaccionan

A Cl y CH2=CHCl Ar-Cl CHCl no reaccionan i en éter ét etílico, tíli pero síí en THF Ar-Br y Ar-I reaccionan más fácilmente Br

Cl

M Mg

Cl

MgBr

èter

Activación del magnesio: Con I2 o dibromoetano

Br

Br

+ Mg

BrMg

Br

+ MgBr2

Formación de magnesio reactivo por reducción de sales de magnesio con Na o K

4

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos de Grignard 1. Procedimiento clásico (continuación) Mecanismo R-Br + Mg R-Br

+ Mg (I)

R-Br

+ Mg (I)

R-Mg-Br

Estereoquímica: Normalmente se observa racemización total del lugar de reacción Excepción: Haluros de ciclopropilo y alquenilo puede ser preparados con retención total o parcial de la estereoquímica. Una vez formados los bromuros de alquilmagnesio secundarios racemizan muy lentamente. Equilibrio E ilib i de d Schlenck: S hl k En disolución los haluros de alquilmagnesio se encuentran en equilibrio con los correspondientes compuestos de dialquilmagnesio y MgX2. El desplazamiento del equilibrio depende del disolvente pero se encuentra desplazado hacia la izquierda en la mayoría de haluros de alquilmagnesio. La presencia de MgX2 (ácido de Lewis) puede tener una gran influencia en la reactividad ya que puede unirse al electrófilo aumentando la reactividad.

2RMgX

R2Mg + MgX2 5

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos de Grignard (continuación) Agregación: En éter, los reactivos de organomagnesio forman agregados. Los dímeros predominan en el caso de los cloruros

Cl 2RMgCl

R Mg

Mg R Cl

2. Metalación (intercambio hidrógeno-metal)

R

H + R'MgX

R

MgX + R'-H

Es el procedimiento habitual para la preparación de reactivos de alquinilmagnesio alquinilmagnesio. La reacción transcurre satisfactoriamente debido a la mayor acidez de los hidrógenos unidos a carbono sp 3. Intercambio metal-metal: El método es de aplicación general si el metal elemental es más electropositivo que el metal en el reactivo organometálico.

R2Hg H + Mg M

R2Mg + Hg 6

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos organolíticos 1.Procedimiento clásico (Reacción de haluros con Li metálico)

Aplicable a la mayoría de haluros de alquilo sencillos No es válido para ioduros de alquilo y haluros muy reactivos por que dan reacciones de acoplamiento (Wurtz)

2 PhCH2-Cl CH3-I

Li Li

PhCH2-CH2Ph CH3-CH3

Estereoquímica: Normalmente se observa racemización total o p parcial en el lugar g de reacción Excepción: Los reactivos de alquenillitio pueden ser preparados con retención de la estereoquímica del doble enlace Agregación A ió Hexámeros en hidrocarburos Tetrámeros en disolución etérea

7

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos organolíticos (continuación) 2. Metalación (intercambio hidrogeno-metal) Es el procedimiento habitual para la preparación de reactivos de alquinillitio, pero también de otros. La reacción procede fácilmente debido a la acidez de los hidrógenos unidos a carbono sp.

R

H + BuLi

+ BuLi

Bu-H

+ R

Li

Bu-H + Li Li

+

t-BuLi

t-Bu-H +

8

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos organolíticos (continuación) 2. Metalación (intercambio hidrógeno-metal) (continuación) Compuestos aromáticos con sustituyentes que se pueden coordinar al ión Li (alcóxido, amido, sulfonamido) se metalan en orto

Grupo 1. Activación fuerte: -CN, SO2NR2, O-CONR2, 2-oxazolina. (Grupos electronatrayentes con pares de d electrones l t no enlazantes l t capaces de coordinarse con el Li. Grupo 2. Activación moderada: CH2NR2, -F, F -CF CF3, -OMe, OMe OCH2OMe, -SR. Grupo 3. Activación débil: -CH2OLi, CH(OLi)NR2, -NR NR2. Coordinen a la base pero tienen carácter electrondador SO2NMe2

BuLi THF, TMEDA

SO2NMe2 Li

9

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos organolíticos organolíticos (continuación) 2. Metalación (intercambio hidrógeno-metal) (continuación) Compuestos heteroaromáticos y vinil éteres se metalan en posiciones contiguas al heteroátomo

Compuestos con grupos capaces de estabilizar carbaniones

O S CH2R O

BuLi

O Li S CHR O

10

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivos organolíticos (continuación) 3. Intercambio halógeno-metal

R-X R X + R R'-Li Li

R-Li + R'-X

Es el segundo método en importancia. La reacción transcurre en la dirección de formar el reactivo organolítico más estable, es decir, el derivado con el metal unido al carbono más ácido (con mayor carácter s). La fuerza motriz de la reacción es la mayor estabilidad de los carbaniones sp2 respecto a los sp3

11

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Preparación de reactivo organolíticos (continuación) 4. Intercambio metal-metal

R-Li + R'-H

R-M R M + R R'-Li Li

La reacción procede en la dirección de situar el metal más electropositivo sobre el carbono más ácido (mayor carácter s). El intercambio entre reactivos organometálicos de Sn y Li es uno de los más útiles sintéticamente.

H

CH2-OTHP

Bu3SnH

RCHO + Bu3SnLi

H Bu3Sn

RCHO

CH2-OTHP

H

CH2-OTHP

Li

H R'-X R X

BuLi RCHOR' SnBu3

SnBu3 R2NCH2SPh + Bu3SnLi

BuLi

R2NCHSPh SnBu3

BuLi

+ Bu4Sn

H

RCHOR'

+ Bu4Sn

Li R2NCSPh Li

+ Bu4Sn

12

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II

Reactividad:

-

-Carácter básico

+ C M

-Carácter nucleofílico -SN sobre carbono saturado -Adición sobre carbono insaturado C Comportamiento básico á

H2O + RMgX

R-H + XMgOH

H2O + RLi

R-H + LiOH

R'OH + RLi

R-H + R'O-Li

i-Pr2NH + RLi

R-H + i-Pr2NLi (Preparación LDA) 13

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones de sustitución nucleofílica sobre carbono saturado La alquilación de reactivos organolíticos con agentes alquilantes tiene una aplicación limitada La reacción de reactivos organolíticos de alquilo puede transcurrir por vía radicalaria limitada.

Los reactivos organolíticos estabilizados (alílicos y bencílicos) funcionan mejor. Con bromuros de alquilo se observa un elevado grado de inversión (mecanismo SN2)

R = 58% 100% inversió 14

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones de sustitución nucleofílica sobre carbono saturado Reactivos de alquenillitio pueden alquilarse de manera efectiva con ioduros y bromuros de alquilo

La alquilación de reactivos de Grignard tiene algún valor sintético sintético, especialmente con haluros de metilo, alílicos o bencílicos, y también con sulfonatos o sulfatos de alquilo

15

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con epóxidos Los reactivos de Grignard y organolíticos reaccionen con epóxidos para dar alcoholes extendiendo la cadena carbonada en dos átomos adicionales. La reacción suele transcurrir por un mecanismo SN2 con inversión sobre el carbono menos sustituido

16

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Epóxidos (Reacciones secundarias)

17

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones sobre carbono saturado (resumen)

18

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con compuestos carbonílicos -Es el tipo de reacciones más importante de los reactivos de Grignard y de los reactivos organolíticos. organolíticos Aldehídos y cetonas: Reaccionan para dar alcoholes O R1

R3MgX R2 R3

O R1

3

R Li R2

R3

OMgX H O+ 3

R3

OH

R1

R2

R1

R2

R3

OLi

R3

OH

R1

R2

R1

R2

H3O+

R3

Con reactivos de Grignard en el ET participan dos moléculas del reactivo organometálico.

19

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con aldehídos y cetonas (Problemas) - Transposición: Reactivos de Grignard alílicos pueden dar productos resultantes de la transposición del reactivo. La adición tiene lugar a través de un ET cíclico de seis miembros (metalo Claisen)

Si la cetona está muy impedida este método de adición se ve suplantado por el (C ataque por el carbono primario

20

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con aldehídos y cetonas (Problemas) - Reducción: Con reactivos de Grignard que tienen un H en  en el metal, la reducción del grupo carbonilo a alcohol puede competir con la adición. El problema es especialmente grave con cetonas impedidas o reactivos de Grignard voluminosos

BM BrMg

M B MgBr

OH O

OH

21

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con aldehídos y cetonas (Problemas) - Enolización: La formación de enolatos puede ser una reacción competitiva en algunos casos. La cetona se recupera inalterada después de neutralizar la mezcla de reacción. El problema puede ser grave en cetonas impedidas o compuestos 1,3-dicarbonílicos. O

EtMgBr

O

H2 O

O

OMgBr

En algunos casos el problema se puede evitar utilizando reactivos de Li Li, o mejor de cerio O

O

O

OH

EtMgBr

OH

EtLi

EtMgBr

Et

O

CeCl3 O

Et OH

22

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con aldehídos y cetonas (Estereoquímica) - Compuestos acíclicos: Reglas de Cram - Ciclohexanonas: Ataque ecuatorial para dar el alcohol axial está ligeramente favorecido. La preferencia aumenta con el volumen del reactivo (Grignard i Li)

O t-Bu

CH3Li

OH

CH3

CH3 + t-Bu

t-Bu 65%

OH 35%

23

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con aldehídos y cetonas (Aplicaciones) -Alcohols primarios a partir de formaldehído

- Alcoholes secundarios a partir de aldehídos

- Alcoholes terciarios a partir de cetonas

O

OH 1. EtMgBr 2. H2O

24

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con derivados de ácido: Cuando unido al carbonilo hay un grupo saliente, el paso de adición va seguido de expulsión del grupo saliente para dar una cetona, la cual puede reaccionar con otra molécula del reactivo organometálico. O R1

R2MgX X R2

O

R2 O R1

X

R1

R2MgX R2

R2 O R1

R2

H3O+

R2 OH R1

R2

R2

Esteres: La reacción con un Grignard o organolítico conduce a un alcohol terciario con incorporación de dos grupos carbonados del reactivo.

25

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con otros ésteres: Carbonatos: Conducen a alcoholes terciarios con tres sustituyentes iguales. O RO

OR

O R2

O

R2 O

R2MgX

RO

R2 O

R2MgX

R2

R2

H3O+

R2

RO

R2

RO

OR

R2 O

R2MgX

R2

R2 OH R2

R2

Formiatos: Conducen a alcoholes secundarios con dos grupos iguales O H

R2MgX OR R2

O

R2 O H

OR

H

R2MgX R2

H O R2

R2

H3O+

H OH R2

R2

R2

26

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II

Lactonas: Conducen a dioles. O O

2

R O 2

R MgX g

O

R2 OH

R2 O

O 2

R O

R2MgX

H3O+

2

R O

R2 OH

Reacciones con anhídridos y cloruros de ácido No suele se ventajosa. Con cloruros de ácido es posible preparar cetonas por adición de un equivalente i l t d dell reactivo ti a b baja j ttemperatura. t Si Sin embargo b lla reacción ió es difí difícilil d de controlar. CH3CH2CH2COCl + CH3(CH2)4CH2MgBr

-30 oC THF

O CH3(CH2)2C(CH2)5CH3

27

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Síntesis de compuestos carbonílicos con reactivos de Grignard. La adición de reactivos de Grignard a amidas y ésteres de 2-piridintiol conduce a cetonas O HNMe2

R

NMe2

R

O

H3 O +

R' O-MgX

R'MgX

R

NMe2

R'

O R

Cl O N

SH

R

R'MgX S

N

R'

OMgX

R

S

O

H3O+ R

N

R'

Si utilizamos dimetilformamida o ortoformiatos se obtienen aldehídos. O H

R'MgX NMe2

OEt H OEt OEt

R' O-MgX H

OEt H OEt OEt X R' Mg

R'MgX

H3O+

NMe2

O H

OEt H OEt R' R

R'

O

H3O+ H

R'

28

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacción con ácidos carboxílicos. Reactivos de Grignard y organolíticos reaccionan de manera diferente frente a ácidos carboxílicos. O Ph

OH

O Ph

O

RLi -RH

Ph

-RH RH

O-Li

O

RMgX OH

R-Li

Ph

O-Li Ph O-Li R

H3O+

O Ph

R

RMgX O-MgX

Reacción con CO2 L adición La di ió d de reactivos ti d de G Grignard i d o organolíticos líti a CO2 conduce d aá ácidos id carboxílicos b íli con homologación de la cadena:

29

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacción con iminas y nitrilos La reacción de reactivos de Grignard y organolíticos con iminas da lugar a aminas

PhCHCH2Ph N CH3 MgCl

PhCH=NCH3 + PhCH2MgCl

H3O+

PhCHCH2Ph NH CH3

También reaccionan con piridinas

N

[ ] [ox]

H3 O +

RLi N Li

R

N H

R

N

R

Los reactivos de Grignard reaccionan con nitrilos para dar cetonas después de la hidrólisis. Con nitrilos alifáticos puede producirse desprotonación en , que es mayor con reactivos organolíticos N-MgCl C N + CH3MgCl

CH3

O H3O+

CH3

30

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones sobre grupo carbonilo (resúmen) HO Et R O Et

R' R

O OH

R

CO2

HO Et R'

Et

R

O OR'

R

O O Et R (sólo Li)

RO

Et-M (M= Li o MgX)

RCO2H

HO Et

OR

Et

Et O

1. 1 H O

OMe OMe OMe

1 1. R

2. H3O

Et

Cl

NMe2

2. H3O+

+

H

R

O

O R

Et

O R

Et

NR' NHR R

Et

R

H

Et-M (M= Li o MgX)

O

1. RC N 2. H3O+

R

Et

31

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacción con compuestos carbonílicos ,-insaturados Con aldehídos se produce normalmente adición al grupo carbonilo (adición 1,2). Con cetonas y ésteres la posición del ataque puede variar dependiendo del reactivo y del impedimento estérico Reactivos organolíticos dan adición 1,2 Reactivos de Grignard prefieren la adición 1,2, pero si hay mucho impedimento estérico alrededor del carbonilo pueden dar adición1,4 al doble enlace (especialmente con ésteres).

O

MeMgBr

OH

H o MeLi O CH3CH=CHCOCHCH2CH2CH3 CH3

CH3CH2CH2CH2MgBr

CH3 O CH3CH2CH2CH2CHCH2COCHCH2CH2CH3 CH3

32

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DEL GRUPO IIB (Zn, Cd) Configuración M s2 d10

2 d10 M2+

Las reacciones con reactivos derivados de estos iones metálicos no suelen implicar cambios en el estado de oxidación (red-ox). Comportamiento similar a los reactivos organometálicos de los grupos I y II pero menos reactivos Reactivos de dialquilzinc Preparación a) A partir de reactivos de Grignard. En algunos casos es posible destilar el reactivo de di l il i y separarlo dialquilzinc l d de llas sales l d de magnesio i

2 R MgX + ZnX2

R2Zn + 2 MgX2

b) A partir de haluros de alquilo y el par Cu-Zn

2 R-X

Zn-Cu

R2Zn + ZnX2

2RZnX Schlenk

33

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DEL GRUPO IIB (Zn) Reactivos de dialquilzinc Preparación c) Reactivos de vinilzinc vinilzinc. Se pueden preparar por transmetalación a partir de vinilboranos vinilboranos.

CH2CH2Ph

BH 2

Cy2B

CH2CH2Ph

Et2Zn

EZ EtZn CH2CH2Ph

d) Reactivos de alquinilzinc. Se preparan por metalación a partir de alquinos terminales y reactivos de dialquilzinc. q

CH2CH2Ph

Et2Zn

EtZn

CH2CH2Ph

34

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DEL GRUPO IIB (Zn) Reactivos de dialquilzinc Reactividad Carácter básico: Son menos básicos que los reactivos de litio y magnesio

2 R-H +

H2O + R2Zn

ZnO

Carácter nucleófilo: -Reaccionan Reaccionan lentamente con aldehídos y cetonas - No reaccionan con ésteres para dar cetonas - Reaccionan con cloruros de ácido p O

O Cl MeO O

Et2Zn

Et MeO O 35

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DEL GRUPO IIB (Zn) Reactivos de dialquilzinc Adición enantioselectiva a aldehídos y cetonas La reacción de reactivos de dialquilzinc con aldehídos y cetonas se ve acelerada por -La ligandos N,O. - Esto ha permitido desarrollar versiones enantioselectivas de esta reacción utilizando ligandos quirales

O

OH NMe2

H + Et2Zn

OH Et

98% ee N Zn O

OH

O + Et2Zn

SO2NHBn Ti(OPr)4

OH Et Me

O R

Z R Zn

85 % ee

36

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DEL GRUPO IIB (Zn) Reactivos de dialquilzinc Reacción de Reformatsky O

O BrCH2COEt

O BrZnCH2COEt

Zn

H3O+

OZnBr

HO

CO2Et

CH2=COEt COEt

enolato

También podemos utilizar otros bromuros de compuestos relacionados y bromocetonas

CO2Et Br

CO2Et

Br

O

Zn + CH3CHO

Br

CONR2

Bz-DMSO

Br

CN

O OH 37

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE La participación de especies organometálicas de cobre se postulan por primera vez como intermedios en reacciones de adición de reactivos de Grignard en presencia de sales de Cu (I) MeMgBr O H3CC CHCCH3 MeMgBr CuBr

OH H3CC CHCCH3 CH3 CH3 O H3CHC CHCCH3

-El El átomo de Cu es más blando de los de Li y Mg debido a la presencia de orbitales de que hacen que la carga no se encuentre tan localizada - Las especies organometálicas de Cu(I) son nucleófilos blandos y por lo tanto prefieren atacar el centro electrófilo blando (alqueno) antes que al carbonilo (centro duro)

38

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Preparación Normalmente se preparan a partir de reactivos organolíticos y sales de Cu(I): CuCN, CuI, Me2S-CuBr

Ph

RLi + Cu (I)

RCu + Li

2RLi + Cu (I)

[R2Cu]Li + Li

3RLi + Cu (I)

[R3CuLi2] + Li

H + CuSO4

NH3

Ph

Dialquilcupratos de litio

Cu

NH2OH, H2O

Ci Cianocupratos t d de orden d superior i

2RLi + CuCN

[R2CuCN]

2

2Li

4 [(R2CuCN)2]

4Li

Su reactividad es semejante a la de los dialquilcupratos, pero son más estables

39

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Reactividad. 1.- Reacciones de sustitución. Los cupratos experimentan reacciones de sustitución por mecanismos diferentes a los reactivos ti de d Li y M Mg. L La eliminación li i ió d dell h haluro l no suele l ser un problema bl y lla reacción ió tolera la presencia de grupos OH libres que serían desprotonados por los reactivos de Li y Mg. L reacción La ió es iincluso l compatible tibl con lla presencia i d de una cetona t I + Me M 2CuLi C Li

Cl

Br

+ Me2CuLi

O +

CuLi 2

O

40

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Reactividad 1.- Reacciones de sustitución (cont.). A diferencia de los reactivos de Li y Mg, los cupratos pueden dar reacciones de sustitución tit ió d de h haluros l sobre b carbono b sp2 . La L reacción ió titiene llugar con retención t ió en lla estereoquímica del doble enlace.

I + Me2CuLi

Un posible mecanismo implica la adición del cuprato d10 al haluro para dar un intermedio cuadrado-plano de Cu(III) d8 seguido de eliminación cis para dar el producto de acoplamiento

41

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Reactividad 1.- Reacciones de sustitución (cont). Los cupratos también desplazan tosilatos con inversión en la configuración.

Con haluros alílicos se p puede p producir competencia p entre SN y SN’ mientras que con acetales alílicos suele predominar la reacción SN’ Br + Me2CuLi

+

+ Me2CuLi OAc OAc + Bu2CuLi

C CHBu

42

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Reactividad 1.- Reacciones de sustitución (cont). Con epóxidos la reacción sigue un comportamiento semejante a los reactivos de Li y Mg. L reacción La ió ttranscurre con iinversión ió sobre b ell carbono b menos sustituido. tit id L Los epóxidos ó id sustituidos con un alqueno experimentan alquilación sobre el doble enlace con apertura del epóxido (SN’). O + Me2CuLi

CH3CH2 O H2C CH3

CH3 + Me2CuLi

OH CH3CH2CHCH2CH3

H3C

OH CH3 CH3

Con cloruros de ácido los cupratos reaccionan dando cetonas. La reacción es compatible con otros grupos funcionales, como por ejemplo cetona, éster, CN, etc.

43

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE R Resumen d de reacciones i de d sustitución tit ió

44

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Reactividad 2 Reacciones 2.R i d de adición di ió conjugada. j d El carácter de nucleófilo blando de los reactivos de cobre hace que estos se adicionen de manera muy selectiva dobles enlaces conjugados con grupos carbonilo.

El mecanismo más p probable es similar al de la sustitución de haluros. Probablemente se produce un proceso de transferencia de un electrón, formando un radical anión que recombina rápidamente con el cobre. La transferencia de un grupo R del Cu a C da un enolato. O R2Cu

+

R'

R

O R''

R2Cu

R'

R''

R'

Cu

R

R

O R'' R

R'

O R' '

45

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Reactividad 2 Reacciones 2.R i d de adición di ió conjugada-Tandem j d T d El producto resultante después de la adición conjugada de un organocuprato a un compuesto carbonílico insaturado es un enolato. Este puede ser neutralizado con agua (d d ell producto (dando d t d de adición di ió 1 1,4) 4) o bi bien se puede d h hacer reaccionar i con un segundo d electrófilo (Tandem) SiMe3

SiMe3 O

Me3Si

H2O

O

MgBr O

Cu·SMe2

SiMe3 MeI O

O

O

O Br

Me2CuLi Me

Me

46

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Reactividad 3 Reacciones 3.R i d de adición di ió a alquinos l i tterminales i l La adición de dialquilcupratos de litio a alquinos terminales conduce a vinilcupratos de litio, estables a baja temperatura. temperatura La adición es estereoespecífica sin. sin R'

H

R

H

H2O

R' R2CuLi + R'

H

R

R

I

R'

ClCN 2

R

CuLi

1 H2C C CO2Et H 2 H2O

R

H

I2

H

R'

R'

H H H H CO2Et

CN

Br R'

H

H

H

R

47

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Cupratos C t mixtos i t Uno de los inconvenientes de los cupratos es que solo uno de los grupos R es transferido al producto de la reacción. Se han preparado cupratos mixtos RR’CuLi RR CuLi en los que uno de los grupos se transfiere selectivamente. Li

H

H

CH

1. BuLi CH3CH2CH2

H

2 Cu(I) C (I)

CH3CH2CH2 O

CH3CH2CH2

Li Cu

H

H

CH

O

1 2 H2 O

OSiM 3 OSiMe

Altres

OSiMe3

Cu

H H

CH OSiMe3

(Ar-S-Cu-R)Li

(Me3C-O-Cu-R)Li

48

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Características generales - En la mayoría de las reacciones se utiliza una cantidad catalítica de Pd - La fuente de Pd es una sal o un complejo inorgánico (normalmente con fosfinas) - Las especies con un enlace C-Pd i un protón en  son inestables y tienden a eliminar un protón y Pd (0)

Pd

H

+ H

+ Pd(0)

- Las especies con dos grupos carbonados unidos a Pd descomponen con recombinación de los dos grupos carbonados y eliminación de Pd(0).

R1 Pd R2

R1-R R2

+ Pd(0)

- Tipos de intermedios organometálicos de Pd: - Complejos  - Complejos -alílicos - Complejos σ 49

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  (Alquenos electrofílicos) Los complejos  se forman por la reacción entre un alqueno y una sal de Pd(II). La formación de estos intermedios convierte los alquenos en especies electrofílicas capaces de reaccionar con nucleófilos nucleófilos. [H] PdX2 R HC CH2 + PdX2

R HC CH2

Nu-H -HX

H R C CH2-Pd-X Nu Markownikoff

R CH CH3 Nu

R

Pd(0) -HX

C CH2 Nu

Ejemplos Nitrógeno como nucleófilo

PdCl2(MeCN)2, LiCl

Pd2+

benzoquinona

NH2

NH2

Pd+ N H H

N H

N H

50

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  Oxigeno (H2O) como nucleòfilo El proceso Wacker Importancia a nivel industrial. Síntesis de acetaldehído a partir de etileno -Importancia -Catalítico respecto a Pd -Oxigeno es el oxidante terminal a través de un segundo ciclo catalítico CH2=CH2 + 1/2 O2

PdCl2, CuCl C Cl2

CH3CHO

1//2 O2 + 2H+ H2 O

2Cu+

PdX2

2Cu2+ PdX2

Pd(0) + HX

O H

HO HO H PdX + HX

H2 O

51

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  El proceso Wacker también se utiliza para preparar acetona a partir de propeno y 2butanona a partir de buteno. También se ha adaptado para la síntesis de moléculas más complejas. La reacción está, sin embargo, limitada a alquenos terminales que convierte en metilcetonas. metilcetonas O O2

CH2=CH2CH3

CH3CCH3

PdCl2, CuCl2 H O

O

O2, H2O, DMF

H

PdCl2, CuCl2

O

Alcoholes como nucleófilo Se obtiene un éter de enol que, en ocasiones, se puede transformar en un acetal en las condiciones de reacción HO

HO

HO OH

O2, DMF

ClPd

OH

O

O

ClPd

O

PdCl2, CuCl2 HO O

O O

52

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  La adición de un nucleófilo a un complejo  puede ir seguida de reacción con monóxido de carbono. En presencia de disolventes nucleofílicos (alcoholes) el proceso conduce a ésteres R Nu

Cu+

Cu2+

OMe

H

PdX2

O

R

Pd(0) + H+

MeOH

PdX2

R Nu N R

PdX

H O

R Nu H PdX + HX

CO

R' Pd X

C O

R' Pd C O X

NuH

O R' C

MeOH Pd-X

O R' C

OMe + Pd(0) + HX

53

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  La adición de un nucleófilo a un complejo  puede ir seguida de reacción con monóxido de carbono. En presencia de disolventes nucleofílicos (alcoholes) el proceso conduce a ésteres

54

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  -alílicos alílicos Los complejos -alílicos de Pd son complejos η3 . Pueden prepararse a partir de alquenos que posean hidrógenos alílicos y sales de Pd(II). Estos complejos son electrófilicos y reaccionan con nucleófilos dando alquenos funcionalizados y Pd(0). La reacción puede hacerse catalítica incluyendo un reoxidante para el paladio. PdX2 H

coordinación

PdX2 H

inserción oxidativa

Nu PdX

Nu-H

+

Nu

-HX Complejo

+ HX + Pd(0)

alílico

Pd X Pd

X

Ejemplos

PdCl2, AcOH MnO2, BQ

OAc

Pd(II) via

55

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  -alílicos alílicos Los complejos -alílicos de Pd también se forman a partir de haluros o acetatos alílicos y Pd(0). Se trata de complejos estables que se pueden aislar; normalmente se trata de dímeros en los que el haluro o el acetato hacen de puente entre dos Pd. Los complejos -alílicos se pueden utilizar estequiométricamente, pero lo más habitual es llevar a cabo la reacción con una cantidad catalítica de Pd(0)

56

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos -alílicos Ejemplos

OAc

Pd(PPh3)4

NaCH(CO2Et)2

H N

Pd(PPh3)4

AcO

CO2Et

AcO

NaCH(CO2Et)2

H N

CO2Et

Pd(PPh3)2

AcO

N

(Ph3P)2Pd

57

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  -alílicos alílicos Regioselectividad: El nucleófilo normalmente ataca por el carbono menos impedido del sistema π. OAc Ph

L2Pd(0)

CO2Et PdL2

OAc

EtO2C

CO2Et

CO2Et

EtO2C

Ph

Ph

+ Ph

92%

Ph

CO2Et

8%

Estereoselectividad: Nu

AcO

AcO L2Pd(0)

Retención global

Nu

Nu Amina fenol malonato

-OAc PdL2

PdL2

Inversión global

Nu PdL2 Nu

Nu

Nu HRPhOM

58

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  Estos intermedios se forman por inserción oxidativa de Pd(0) a haluros orgánicos. El procedimiento esta limitado a haluros aromáticos y vinílicos vinílicos. Con haluros de alquilo se produce eliminación reductiva de Pd. Pd-X

X

+ Pd(0)

Pd-X

X + Pd(0)

Reactividad: 1. Acoplamiento con sistema insaturados (alquenos y alquinos) 2. Acoplamiento con reactivos nucleófilos (organometálicos)

59

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Complejos  La reacció de Heck X

GF

+

GF

Pd(0)

I + CH2=CHCO2H

CH=CHCO2H

PdOAc2 PPh3, Et3N

Ejemplos I O

O

PdOAc2, PPh3 K2CO3,, 80oC

Me

Br

PdOAc2

+

MeO2C

PdLX

Me

Me

MeO2C

PPh3, Et3N MeO2C OTf N

+

(Ph3P)2PdCl2, LiCl, DMF CO2Et

CO2Et N

60

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO La reacció de Heck Mecanismo:

base-HX

Pd(II) a Pd(0) base

L2Pd(0)

RX R-X inserción oxidativa

X L Pd H L R

CO2Me eliminación R de hidruro 

H CO2Me PdLX inserción

X +L L Pd R L

L X Pd R

X L Pd R

CO2Me CO2Me

coordinación al alqueno

Los procesos de inserción en el alqueno y de β-eliminación de hidruro ocurren ambos de manera sin.

61

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Carbonilación Los complejos  de Pd pueden reaccionar con monóxido de carbono en presencia de nucleófilos. Si el nucleòfilo es un alcohol (disolvente) se obtienen ésteres. La reacción intramolecular conduce a lactonas. Mecanismo:

Ejemplo

TBSO

I

OH

(Ph3P)PdCl2,, CO K2CO3, THF

TBSO

O

O 62

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Reacciones de acoplamiento con reactivos organometálicos La sustitución de un haluro (aromático o vinílico) por parte de un reactivo organometálico catalizado por Pd es un buen procedimiento para la formación de un enlace C-C. El mecanismo básico para estas reacciones consta de tres etapas: inserción oxidativa, transmetalación y eliminación reductiva. La reacción permite una gran variedad de reactivos organometálicos. R-X inserción oxidativa

L2Pd(0) R-R' eliminación reductiva

X L Pd R L

R' L Pd R L

transmetalación

MX

R'M 63

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Reacciones de acoplamiento Reactivos de Li y Mg

64

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Reacciones de acoplamiento Reactivos de zinc: La reacción de Negishi Los reactivos de zinc presentan ventajas debido a su menor reactividad y compatibilidad con diversos grupos funcionales funcionales.

1. Zn activat 2. I Cl

I

Pd(PPh3)4 Cl

65

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Reacciones de acoplamiento Reactivos de estaño: La reacción de Still Compatible con diferentes grupos funcionales, generalmente con buenos rendimientos, es una de las más utilizadas. utilizadas

66

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Reacciones de acoplamiento Reactivos de boro: La reacción de Suzuki Los boranos necesitan ser activados como nucleófilos para dar reacciones de acoplamiento. Para ello se utilizan aniones duros (hidróxido, (hidróxido alcóxido alcóxido, carbonato carbonato, fluouro y fosfato) que se adicionan al átomo de boro para dar complejos aniónicos.

R

Y B

X Y

Y B R Y X

Pd(OAc)2, PPh3 KOt-Bu, DME

B(OH)2 +

R'X, Pd(0)

I

OBn

R-R' R'= aril o vinil

OBn

67

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Reacciones de acoplamiento Reactivos de cobre: La reacción de Sonogashira Consiste formalmente en el acoplamiento entre un haluro (o triflato) vinílico o arílico con un alquino terminal. Implica la participación de reactivos de alquinilcobre. Existen dos ciclos catalíticos t líti acoplados, l d uno para ell Pd y otro t para ell C Cu.

SiMe3

Ejemplo

OTf

SiMe3

PdCl2(PPh3)2 CuI i-PrNH CuI, i PrNH2

68

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE NIQUEL Reacciones de acoplamiento cruzado de haluros alílicos con haluros

CH2=CH-Br CH Br CH2=CH-CH2-CH=CH2 H2C CH CH2Br + Ni(CO)4

Ni

Br Br

Ni

I

CH2CH=CH2

Mecanismo

R Ni

Br Br

S Ni

2

Ni

Br S

R-X R X

Ni

Br X

R

+ NiXBr

69

REACCIONES CON INTERMEDIOS ORGANOMETÁLICOS DE NIQUEL Reacciones de homoacoplamiento de haluros

H H Ph

Br

Ni(COD)2

H

Ph

H H Ph

H

Ni

Ni(COD) ( )2 NC

Br

NC

CN

Ni(COD)2

70

REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS DE LOS GRUPOS I Y II Reacciones con aldehídos y cetonas (Problemas) - Transposición: Reactivos de Grignard alílicos pueden dar productos resultantes de la transposición del reactivo. La adición tiene lugar a través de un ET cíclico de seis miembros (metalo Claisen)

Si la cetona está muy impedida este método de adición se ve suplantado por el ataque por el carbono primario (C

Los aductos de cetonas con reactivos de Grignard alílicos pueden isomerizar al isómero menos impedido i did por reversión ió d dell paso d de adición di ió

71

REACTIUS ORGANOMETÀL·LICS DEL GRUP IIB (Zn, Cd) Reactivos de dialquilcadmio Preparación Se preparan por reacción de reactivos organometálicos o de Grignard con cloruro de cadmio 2 MeMgCl + CdCl2

Me2Cd + 2 MgCl2

2 BuLi + CdCl2

Bu2Cd + 2 LiCl

Al igual que los reactivos de dialquilzinc, reaccionan con cloruros de ácido para dar cetonas

O

O Cl

+ Pr2Cd

Pr

72