Cánceres Ginecológicos

Riesgo Cardiovascular Algia pélvica

Criterios de Selección en Anticoncepción Hormonal

Dismenorrea Cefalea

SEGURIDAD Y BENEFICIOS ANTICONCEPCION HORMONAL

Diabetes R. Insulina

Dr. Rodrigo Macaya P. Departamento Obstetricia y Ginecología

Pontificia Universidad Católica de Chile

Hirsutismo Lactancia

Seborrea Acné

MECANISMO DE ACCION ANTICONCEPTIVOS HORMONALES GnRH

• Supresión eje HHO. • Inhibición peak LH/FSH en la mitad del ciclo **

LH, FSH

• Inhibición producción hormonas ováricas. • Inhibición proliferación endometrial. • Alteración moco cervical**

ANOV. L.CH. ANOV. L.CH. MICRO. ANUAR ANULETTE ANULETTE 20 ANULETTE CD BELARA CAREZA CICLIDON CICLIDON-20 CICLOMEX CICLOMEX-20 CICLOMEX-20 DAL DESOREN DESOREN-20 DIANE 35 DIXIE 35 DRINA EVILIN FEMINOL FEMINOL 20 GESTODENO GRACIAL GYNERA GYNERA 75/20 GYNOSTAT GYNOSTAT- 20 HARMONET INNOVA CD LADY-TEN 35 LOETTE LYNDION 2.5 MACTEX

21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21+7 comp 21 comp 24+4 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21+2+5 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 7+15 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 28 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp

CHILE LAB. CHILE LAB. TECNOFARMA SILESIA SILESIA SILESIA GRUNENTHAL SILESIA OSTEOLAB OSTEOLAB GYNOPHARM GYNOPHARM GYNOPHARM OSTEOLAB GRUNENTHAL GRUNENTHAL SCHERING CH. GYNOPHARM SILESIA MERCK CHILE LAB. CHILE LAB. MASTER ORGANON SCHERING CH. SCHERING CH. CHILE LAB. CHILE LAB. WYETH CHILE LAB. CHILE LAB. WYETH HORMOQUIMICA RECALCINE

Mestranol 75 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 15 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 15 Etinilestradiol 20-0-10 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 40 - 30 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 50 Etinilestradiol 35

Linesterol 2,5 Desogestrel 0,150 Acetato de Ciproterona 2 Levonorgestrel 0,150 Levonorgestrel 0,100 Levonorgestrel 0,150 Clormadinona Acetato 2 Gestodeno 0,060 Desogestrel 0,150 Desogestrel 0,150 Gestodeno 0,075 Gestodeno 0,075 Gestodeno 0,060 Desogestrel 0,15-0-0 Desogestrel 0,150 Desogestrel 0,150 Acetato de Ciproterona 2 Acetato de Ciproterona 2 Acetato de Ciproterona 2 Acetato de Ciproterona 2 Gestodeno 0,075 Gestodeno 0,075 Gestodeno 0,075 Desogestrel 0,025 - 0,125 Gestodeno 0,075 Gestodeno 0,075 Desogestrel 0,150 Desogestrel 0,150 Gestodeno 0,075 Levonorgestrel 0,150 Acetato de Ciproterona 2 Levonorgestrel 0,100 Linesterol 2,5 Norgestimato 0,250

Métodos de Anticoncepción Hormonal • Anticonceptivo: • Inyectable: • Depósito:

MERVELON MARVELON 20 MICROGEN MICROGYNON CD MICROGYNON MIDALET 20 MINESSE MINULET MIRELLE MODUTROL NEOLETTE NEOFAM NORDETTE NORDIOL 21 NORVETAL NOVINA ORLON TRI-CICLOMEX TRIFAS TRIMACTEX TRINORDIOL TRIQUILAR TROLIT YASMIN ARLETTE 28 CERAZETTE EXLUTON LEVONORGESTREL L.CH. LINOSUN LUTENYL MICROLUT MICROVAL MIRENA NORMALAC

21 comp 21 comp 21 comp 21+7 comp 21 comp 21 comp 21+7 comp 21 comp 24+4 comp 6+5+10 comp 21+2+5 comp 21 comp 21 comp 21 comp 21 comp 16+5 comp 28comp 6+5+10 comp 7+7+7 comp 7+7+7 comp 21 comp 21 comp 6+5+10 comp 21 comp 28 comp 28 comp 28comp 35 comp 35 comp 10-13-20 comp 35 comp 35 comp DIU 28 comp

HORMOQUIMICA HORMOQUIMICA SILESIA SCHERING CH. SCHERING CH. SILESIA WYETH WYETH SCHERING CH. GYNOPHARM SILESIA SILESIA WYETH WYETH GYNOPHARM RECALCINE OSTEOLAB GYNOPHARM SILESIA RECALCINE WYETH SCHERING CH. SILESIA BAYER OSTEOLAB ORGANON HORMOQUIMICA CHILE LAB. SILESIA SILESIA SCHERING CH. WYETH SCHERING CH. OSTEOLAB

Oral Mesigyna Implanon

Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 30+0 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 20 Etinilestradiol 15 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 15 Etinilestradiol 30-40-30 Etinilestradiol 20-0-10 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 30 Etinilestradiol 50 Etinilestradiol 30 Mestranol 100-75 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 30-40-30 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 35 Etinilestradiol 30-40-30 Etinilestradiol 30-40-30 Etinilestradiol 30-40-30 Etinilestradiol 30

Desogestrel 0,150 Desogestrel 0,150 Gestodeno 0,075 Levonorgestrel 0,15+0 Levonorgestrel 0,150 Desogestrel 0,150 Gestodeno 0,060 Gestodeno 0,075 Gestodeno 0,060 Levonorgestrel 0,050-0,075-0,125 Desogestrel 0,15-0-0 Norgestimato 0,250 Levonorgestrel 0,150 Levonorgestrel 0,250 Levonorgestrel 0,150 Diacetato de etinodiol 0,100 Norgestimato 0,250 Gestodeno 0,050-0,070-0,100 Norgestimato 0,180-0,215 -0,250 Norgestimato 0,180-0,215 -0,250 Levonorgestrel 0,050-0,075-0,125 Levonorgestrel 0,050-0,075-0,125 Levonorgestrel 0,050-0,075-0,125 Drospirenona 3 mg Desogestrel 0,075 Desogestrel 0,075 Linesterol 0,5 Levonorgestrel 0,030 Linesterol 0,5 Nomegestrol Acetato 5 mg Levonorgestrel 0,030 Levonorgestrel 0,030 Levonorgestrel (mg/día) 0,020 Linesterol 0,5

1

FORMAS DE ADMINISTRACION

Progestinas SINTETICAS

CICLO MENSTRUAL 7

1º

14

21

21 Comprimidos

28 Descanso 7 dí dí as

21 Comprimidos + 7 Comprimidos (placebo)= 28

1 Parche x 7 d

1 Parche x 7 d

1 Parche x 7 d

1 anillo vaginal x 21 dí dí as

Descanso 7 dí dí as

Descanso 7 dí dí as

Progestinas SINTETICAS

Diferentes ACOs Diferentes Progestinas

• 19-Norderivadas: Etinodiol Noretindrona Etisterona

• Relacionadas con la: TESTOSTERONA (19-norderivadas) • 1a, 2a, 3a generación

• Relacionadas con la: PROGESTERONA NATURAL

1a gen

Linestrenol

Desogestrel Gestodeno

Norgestrel

• 4a generacion !

3a gen

Norgestimato

Levonorgestrel

2a gen

Etilestrenol

Progestinas SINTETICAS

Acción de los Progestágenos

• Progesterona (17-α-hidroxiésteres): Ciproterona acetato Clormadinona acetato Drospirenona acetato

Tra nsform a ción Acción Endom e tria l Estrogé nica Proge ste rona Clorm a dinona Ciprote rona

4ta generación

De soge stre l Norge stim a to Ge stode no Le vonorge stre l Nore tiste rona

+ + + + + + + +

-

Acción Anti Estrog.

Acción Androgé nica

Acción Anti Androg.

Acción Glucocort.

Acción Anti Mine ra loc.

+ + + + + + + +

+ + + + +

+ + -

+ + -

+ + -

Rottach-Egern, 1995

2

Acción de los Progestágenos

Acción de los Progestágenos

Tra nsform a ción

Acción

Acción

Acción

Acción

Acción

Acción

Endom e tria l

Estrogé nica

Anti Estrog.

Androgé nica

Anti Androg.

Glucocort.

Anti Mine ra loc.

+ + + + + + + +

-

+ + + + + + + +

+ + + + +

+ + -

+ + -

+ + -

Proge ste rona Clorm a dinona Ciprote rona De soge stre l Norge stim a to Ge stode no Le vonorge stre l Nore tiste rona

Tra nsform a ción

Acción

Acción

Acción

Acción

Acción

Acción

Endom e tria l

Estrogé nica

Anti Estrog.

Androgé nica

Anti Androg.

Glucocort.

Anti Mine ra loc.

+ + + + + + + +

-

+ + + + + + + +

+ + + + +

+ + -

+ + -

+ + -

Proge ste rona Clorm a dinona Ciprote rona De soge stre l Norge stim a to Ge stode no Le vonorge stre l Nore tiste rona

Rottach-Egern, 1995

Rottach-Egern, 1995

PROGESTINAS EN ACOs Biodisponibilidad (Ingesta Oral)

Acción de los Progestágenos Tra nsform a ción Acción Endom e tria l Estrogé nica Proge ste rona Clorm a dinona Ciprote rona De soge stre l Norge stim a to Ge stode no Le vonorge stre l Nore tiste rona

+ + + + + + + +

-

Acción Anti Estrog.

Acción Androgé nica

Acción Anti Androg.

Acción Glucocort.

Acción Anti Mine ra loc.

+ + + + + + + +

+ + + + +

+ + -

+ + -

+ + -

Gestodeno

Levonorgestrel

98%

96%

Noretindrona

54%

Desogestrel

Norgestimato

52% 22%

Rottach-Egern, 1995

Gestodeno

Levonorgestrel

Noretindrona

Desogestrel

Norgestimato

Back DJ, Contraception, 1981

DOSIS NECESARIA DE PROGESTINA PARA INHIBIR OVULACION Gestodeno

Levonorgestrel

Desogestrel

PROGESTINAS EN ACOs VIDA MEDIA PROMEDIO Noretindrona (1000 ug) Gestodeno (75 ug) Desogestrel (150 ug)

Norgestimato Levonorgestrel (150 ug) Noretindrona

Teichman AT, 1996

Fotherby K, Contraception, 1994

3

HIPERANDROGENISMO

PROGESTINAS Acción Antiandrogénica

ANTICONCEPCION HORMONAL 19 Norderivadas

17 - OH Progestinas

Antagonizan el aumento de SHBG inducido por los estrógenos

+/-

No

Afinidad por la SHBG Compiten con la unión de la testosterona

Si **

No

Inhiben la secreción de las gonadotropinas y en consecuencia de la síntesis de andrógenos ováricos y suprarrenales.

Si

Si

Reducción de la actividad de la 5-α-reductasa tipo I cutánea

No

Si **

No

Si **

MECANISMO DE ACCIÓN

CIPROTERONA CLORMADINONA DROSPIRENONA

Inhibición competitiva de los receptores androgénicos

Drugs 2003; 63-5: 463-492

SHBG - Progestinas

TESTOSTERONA LIBRE EE + Clormadinona

ESTUDIO COMPARATIVO SOBRE ACNE

Dermatology 2001, Zaharadnik Hans. P.

Efecto sobre las lesiones por acné

PROGESTINAS Acción Mineralocorticoide Afinidad Receptor Mineralocorticoide

MEJORÍA (Cara)

ALDOSTERONA - RETENCION SODIO Y AGUA REMISIÓN COMPLETA (Cara)

Después de 12 ciclos

EFECTO ANTI-MINERALOCORTICOIDE (EFECTO DIURETICO)

EFECTO MINERALOCORTICOIDE (EFECTO ANTIDIURETICO)

DROSPIRENONA

LEVONORGESTREL

Zaharadnik Hans. Dermatology 2001, 203(1):38-44.

4

ANTICONCEPCION HORMONAL SINTOMAS COLATERALES • Relación con PROGESTINA: Mastalgia cíclica Cambios de ánimo Disminución libido Mayor apetito (raro)

Depresión Fatiga

• Relación con ESTROGENO: Cefalea Telangectasias Hipertensión

Nauseas Retención Hídrica Mastalgia

Cáncer de Mama Progestinas Ningún subgrupo de mujeres usuarias de ACO tiene un riesgo mayor de cáncer de mama.

• Estudio CASH: • 40% reducción en el riesgo de cáncer de ENDOMETRIO después de 12 meses de uso. • 40% reducción en el riesgo de cáncer de OVARIO después de 3 A 6 meses de uso. • 80% reducción en el riesgo de cáncer de OVARIO después de 10 o más años de uso. NEJM, 1986 The Cancer and Steroid Hormone CASH

NEJM, Junio 2002. Polly A. Marchbanks,PhD. 4575 usuarias + 4682 controles.

NEJM, Junio 2002. Polly A. Marchbanks, PhD. 4575 usuarias + 4682 controles.

INCIDENCIA ANUAL ESPONTANEA Evento Tromboembólico Venoso (TEV)

< 20 años 20 a 40 años 41 a 75 años > a 75 años

Otros cánceres y Progestinas

NEJM, 1986 The Cancer and Steroid Hormone CASH

Tromboembolismo Venoso

• • • •

EFECTOS COLATERALES DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

1 en 100.000 / año 1 en 10.000 / año 1 en 1.000 / año 1 en 100 / año Anderson FA, Arch Intern Med 1991; 151:933 Nordstrom M, J Intern Med. 1992; 232:155-160

• Primer caso reportado de

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) asociado a uso de ACO es publicado en 1961 cuando una enfermera presenta una Embolia Pulmonar.

• La dosis de Etinil Estradiol era de 100ug y Noretinodrel 5 mg.

Jordan, WM. Pulmonary embolism. Lancet 1961;2:1146-1147

5

Tromboembolismo y Anticonceptivos Orales Combinados WHO 2002 • Existen más de 100 millones de mujeres que usan ACO en el mundo.

• TABAQUISMO CRÓNICO Mujer mayor de 35 años Hipertensión no tratada Diabetes con daño vascular Cirugía mayor (reposo prolongado)

• • • •

World Contraceptive Use 2001. New York, NY. United Nations; 2002

Vassey M. Arthritis Rheum. 1982

Tromboembolismo Venoso Factores de Riesgo

Tromboembolismo Venoso y ACOs

Factores de Riesgo para TEV relacionado a 60

Trombofilia heredada o adquirida Cáncer activo Terapia con Estrógenos (Dosis altas) Embarazo Puerperio Procedimiento invasivo o quirúrgico Viscosidad sanguínea aumentada

Incidencia x 100.000 años/mujer

Hipercoagulabilidad Edad avanzada

60 50

Espontáneo

30 20

ACO 2° generación

25

40

ACO 3° generación

15

Embarazo

5

10 0

Desorden Inflamatorio

*

* Medicines Control Agency, 1999, UK

Tromboembolismo Venoso y ACOs • Si existiría un mayor riesgo de TEV en usuarias de ACOs con Desogestrel vs Levonorgestrel. (n=281) Jick S, Contraception 2006; 73:566-570

Trombofilias Heredadas y Adquiridas ANORMALIDAD Heredada Déficit Antitrombina Déficit Proteina C Déficit Proteina S Mutación de R506Q (FV Leiden) Mutación G20 210A (FII)

EFECTO Inhibición reducida de FIIa FXa y otros Inhibición reducida de FVa, y FVIIIa Cofactor de Proteina C Causa resistencia a Proteina C activada Causa incremento niveles de protrombina

Adquiridas Ac. Antifosfolípidos Heredada o Adquirida Hiperhomocisteinemia



6

Tromboembolismo Venoso Estudio TREATS (2006)

Tromboembolismo, ACOs y TROMBOFILIAS

Objetivos: • Evaluar el riesgo de complicaciones clínicas asociadas con trombofilias en: • Usuarias ACO • Embarazo y Puerperio • Cirugía Ortopédica Mayor • Revisión Sistémica y Análisis Costo Efectividad

Vandenbroucke J.P., LANCET, 1994

; UK

Tromboembolismo Venoso y ACOs Estudio TREATS (2006)

Trombofilias y ACOs Riesgo Absoluto de Tromboembolismo y ACO

• Resultados:

Sin dé déficit, sin ACO

Riesgo de TEV en usuarias ACOs y Trombofilia: • Factor V Leiden:

OR: 15.62 [95% CI; 8.66-28.15]

• Def Antitrombina:

OR: 12.60 [95% CI; 1.37-115.79]

• FII G20 210A:

OR: *6.09 [95% CI; 0.81-45.64]

• Proteina C:

OR: 6.33 [95% CI; 1.68-23.87]

• Proteina S:

OR: 4.88 [95% CI; 1.39-17.10]

Sin déficit déficit,, con ACO

Hombres Con d dééficit, sin ACO Con d dééficit, con ACO

Arch Intern Med. Med. 2007 2007;167:282-289 ;167:282-289

; UK

Tromboembolismo Venoso Anticonceptivo Oral vs Transdérmico



Tromboembolismo Venoso Anticonceptivo Oral vs Transdérmico

• Norelgestromin /etinil estradiol transdérmico (n = 98.790 mujeres) • ACO Norgestimato / etinil estradiol oral (n = 256.981 mujeres) Obstetrics and Gynecology Gynecology,, 2007; Vol 109, Nº 2, Part1

Obstetrics and Gynecology, 2007; Vol 109, Nº 2, Part1

7

Tromboembolismo Venoso y ACOs CONCLUSIONES • La incidencia de TEV en población en edad fértil sigue siendo muy baja (1 en 100.000 a 1 en 10.000 / año). • Este riesgo es 2 a 4 veces mayor en mujeres que usan ACOs de 2a generación y 3 a 8 veces mayor en la que usan los de 3a generación. • La presencia del Factor V Leiden aumenta al menos 15 veces el riesgo de TEV en usuarias de ACOs en comparación a mujeres no portadoras que no usan ACOs.

RESUMEN FINAL • A MAYOR DOSIS DE ESTROGENO: • MAYOR EFECTO GLUCOCORTICOIDEO • MAYOR RIESGO DE TROMBOSIS

• PROGESTINAS 2a GENERACION: (LEVONORGESTREL) • MAYOR ESTABILIDAD ENDOMETRIAL • MAYOR EFECTO ANDROGENICO

RESUMEN FINAL

• PROGESTINAS 17-α-HIDROXIESTERES: (4a GENERACION) • EFECTO ANTI-ANDROGENICO

Muchas Gracias

• PROGESTINAS CON EFECTO ANTIMINERALOCORTICOIDE: • EFECTO DIURETICO

Tromboembolismo Venoso y ACOs Estudio de Trombofilias para indicar ACOs Evaluación Costo - Beneficio • Estudio costo - beneficio para portadoras de Factor V Leiden:

EFECTIVIDAD ANTICONCEPTIVOS HORMONALES • Pearl Index: • Estimación estadística del número de embarazos no deseados en “100 años-mujer de uso”. (100 mujeres en un año de uso, o 10 mujeres en 10 años).

• Para prevenir una muerte por TEV atribuible al uso de ACOs en mujeres con Factor V Leiden, sería necesario identificar más de 92.000 portadoras y suspenderles el uso de ACO. • El costo estimado para prevenir esta muerte sería superior a los US$ 300 millones • La mejor herramienta de pesquisa F. V Leiden es la evaluación de la historia personal y familiar de TEV.

• Indice de Pearl ACO : • Tasa de fallo uso “Perfecto” : 0.3% • Tasa de fallo uso “Típico” : 8.0%

Crenin M, Fertil Steril. Steril. 1999 Oct;72(4):646-51.

8