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TRABAJOS ORIGINALES

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL. Prevención de ocurrencia y recurrencia. Recomendaciones útiles Dras. Daniela F. Montanari, Jeniffer A. Garrido, Cristina Z. Barreiro

RESUMEN

ABSTRACT

Los defectos de cierre del tubo neural (DCTN) son anomalías congénitas multifactoriales, originadas por interacción entre factores genéticos y ambientales. El principal factor ambiental es el ácido fólico, relacionado con la síntesis de ADN y ARN y transformación de homocisteína en metionina. El principal factor genético, es el gen para la enzima MTHFR (Cr1p36.3), que permite al folato alcanzar su forma activa. Su polimorfismo más frecuente es C677T, codificante de variante termolábil. En homocigosis para C677T, disminuyen acción reductasa de MTHFR y folato disponible para proliferación celular (malformaciones congénitas) y aumenta homocisteína circulante (trombosis arteriovenosas, accidentes cardio y cerebrovascular). El presente trabajo investiga factores ambientales y genéticos, en niños con espina bífida (DCTN más frecuente) y sus madres y en niños y madres de la población general. Desarrolla estudio de caso-control mediante búsqueda bibliográfica (participación de variable estudiadas); entrevistas a casos y controles (influencia de factores ambientales y familiares) y trabajo específico de laboratorio (polimorfismo C677T). Realiza trabajo descriptivo para cada variable y trabajo analítico comparando casos y controles. Resultados y conclusiones coinciden con la literatura y fundamentarían la utilidad de la prevención primaria: suplementación con folatos a mujeres en edad fértil. No obstante, dado que para algunas variables los resultados no alcanzaron significancia estadística, su validez debería corroborarse mediante estudios posteriores.

Neural tube defects are multifactorial congenital anomalies, arising from interaction between genetics and environmental factors. The main environmental factor is folic acid, necessary to DNA and RNA synthesis and transformation of homocystheine to methionine. The main genetic factor, is MTHFR enzyme gene (Cr1p36.3), that allows folate to reach its active form. The most frequent of its polymorphisms is C677T, codifying a thermolabile enzyme. Homocygosity for C677T decreases MTHFR activity and available folate to cellular proliferation (multifactorial congenital malformations) and increases homocystheine levels (thrombo-embolism and brain and cardiovascular accidents). The actual work studies environmental and genetics factors in children with meningo-myelocele and their mothers and children and mothers of general population. It develops a control-case study through bibliographical investigation (variables participation); interviews to cases and controls (environmental and familial factors influence) and specific laboratory tests (C677T polymorphism). It performs a descriptive study for each variable and an analytic study comparing cases and controls. The results and their conclusions are coincident to literature and support the development of primary prevention activities, related to folic acid supplementation in procreating women. Nonetheless, considering that some results don´t reach statistical significance, their validity would be corroborated by further studies.

Palabras clave: Prevención de defectos de cierre del tubo neural; ácido fólico, enzima MTHFR polimorfismos.

Key words: Neural tube defects prevention; folic acid, MTHFR enzyme polymorphisms. Medicina Infantil 2008; XV: 95 - 104.

Medicina Infantil 2008; XV: 95 - 104.

Servicio de Genética Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan Correspondencia: Daniela F. Montanari. Combate de los Pozos 1881 - Ciudad Autónoma de Buenos Aires Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan

El presente artículo se elaboró a partir de los resultados del “Estudio epidemiológico sobre defectos de cierre del tubo neural” que incluyó aspectos clínicos, epidemiológicos y moleculares

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para la valoración de una de las anomalías congénitas más frecuentes en la consulta neonatológica, pediátrica y de varias especialidades: Neuro-ortopedia, Neuro-cirugía, Urología, Nefrología y Genética. Se investigaron factores ambientales y genéticos en madres de niños con espina bífida y madres de la población general Las acciones de prevención desarrolladas durante el transcurso de nuestro estudio abarcaron: • Acciones de Prevención de Ocurrencia y Prevención Primaria, dirigidas a las madres de los controles, pertenecientes a la población general, para evitar el nacimiento de un primer afectado la familia, mediante asesoramiento preconcepcional para uso adecuado de ácido fólico y detección de factores de riesgo inadvertidos como tales hasta el momento del primer contacto con Genética. • Acciones de Prevención de Recurrencia , mediante asesoramiento genético y nutricional dirigido a las madres de los casos para evitar la repetición de la anomalía congénita en la hermandad del niño afectado, mediante el uso adecuado en tiempo y dosis del ácido fólico antes y durante un próximo embarazo y mediante la educación sanitaria respecto de la importancia de los controles médicos preconcepcionales y prenatales y de otros factores de riesgo para defectos de cierre de tubo neural (DCTN) y otras anomalías congénitas. • Acciones de Prevención Terciaria, dirigidas a los casos y tendientes a minimizar secuelas y complicaciones surgidas de la complejidad de la patología misma, abarcando la recomendación específica del control frecuente con especialidades y servicios tratantes: Pediatra clínico, Neuro-ortopedia, Neuro-cirugía, Urología, Nefrología, Rehabilitación Equipo de salud mental y Hospital de Día. INTRODUCCION Los defectos de cierre del tubo neural (DCTN) son malformaciones congénitas originadas por anomalía de neurulación primaria y/o secundaria durante el primer mes de vida intrauterina. Su etiología es diversa: anomalías cromosómicas, enfermedades génicas y entidades teratogénicas, pero los más frecuentes son de origen multifactorial, no sindrómicos o aislados, surgidos de la interacción entre factores ambientales y genéticos 1,2,3. Su prevalencia general es de 1 en 1000 nacidos vivos 1,2,3,4, siendo la anomalía de mayor frecuencia después de cardiopatías congénitas 5,6 y anomalías de vía urinaria 7,8. En Latinoamérica, los registros de base hospitalaria (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas: ECLAMC y Programa Mexicano de Regis-

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tro y Vigilancia Epidemiológica de Malformaciones Congénitas Externas: RYVEMCE) informan una prevalencia para anencefalia de 0,7 a 1,6/mil, para espina bífida abierta de 0,8 a 0,9/mil y para encefalocele de 0,24/mil 9,10,11. En Argentina, la incidencia de espina bífida es de 0,67/mil y de anencefalia de 0,58/mil12, con tendencia temporal en aumento, lo que podría deberse a mayor detección prenatal y a mayor sobrevida. Para el sistema de salud representan un grupo de malformaciones relevante ya que originan elevada morbimortalidad, discapacidad y gasto, siendo su tratamiento complejo ya que requiere de numerosas especialidades (Neurocirugía, Neuro-Ortopedia, Urología, Nefrología y Clínica Médica) 13,19. Entre los factores ambientales asociados a DCTN, se destaca el estado nutricional materno y específicamente el nivel de ácido fólico: niveles bajos de esta vitamina en embriones, que por sus características genéticas no son capaces de aprovecharlo, aumentarían el riesgo para DCTN. En estos casos la enzima MTHFR, relacionada con el metabolismo de los folatos, presenta menor actividad, debido a la presencia en el gen codificante, del polimorfismo C677T (disfunción enzimática que se compensaría con el incremento de los niveles de folato) 13-23. En el Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, entre los años 1988 y 1998, el número de pacientes que consultó por DCTN (mielomeningocele y sus variantes: lipomielomeningocele y mielocele) llegó a 646. Al considerar los recursos humanos y materiales necesarios para la atención de estos pacientes, se hace evidente que los DCTN representan un problema importante; principalmente si se considera que la gran mayoría de estas familias no recibe información acerca de prevención de recurrencia en futuros embarazos. La población argentina hasta el año 1998, momento del comienzo de la realización en nuestro servicio, del trabajo a partir del cual se planteó la necesidad y la efectividad de la prevención mediante el uso adecuado de ácido fólico, no había sido caracterizada en cuanto a la frecuencia de los polimorfismos de la enzima MTHFR. Por otro lado se consideraba de relevancia el hecho de que el 40% de las mujeres embarazadas argentinas presentaran deficiencia de ácido fólico 24. De lo antedicho surgió la hipótesis de nuestro trabajo inicial correspondiente a que "los niños con mielomeningocele y sus madres presentarían mayor frecuencia del polimorfismo C677T de la enzima MTHFR y diferente exposición a factores de riesgo ambiental para DCTN en comparación a madres y niños de la población general, motivo por el cual requerirían diferente (mayor) dosis de ácido fólico para la prevención de la anomalía en la hermandad futura” (prevención de recurrencia).

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OBJETIVOS Objetivo general: describir exposición a factores ambientales y determinar frecuencia de los polimorfismos de la enzima MTHFR en casos y controles Objetivo particulares • identificación de exposición a factores ambientales relacionados con aparición de DCTN en madres casos y en madres controles; • determinación de frecuencia del polimorfismo en niños con DCTN, en sus madres, y en población general; • comparación de resultados de exposición a factores ambientales de los grupos entre sí • comparación de resultados de frecuencia del polimorfismo de los grupos entre sí. Diseño Para factores ambientales y genéticos Estudio de casos y controles, descriptivo, analítico, retrospectivo, observacional y de modelo intersujeto. Grupo de casos: pacientes con DCTN del Hospital Garrahan y sus madres. Grupo de los controles: madres y niños sanos de la población general. Variables estudiadas 1) Antecedentes familiares, de salud y hereditarios: edad materna y paterna; salud materna y paterna; parientes con enfermedad coronaria o infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), obstrucción de vasos sanguíneos (OVS) o várices de miembros inferiores (MMII) y malformaciones. 2) Salud materna durante el embarazo: peso y talla maternos; control prenatal; anticonceptivos orales (ACO); aumento de peso; vómitos; anemia; ingesta de hierro (Fe); vitaminas; ácido fólico; hipertensión arterial (HTA); hipotensión; hipertermia; infecciones; diabetes gestacional (DBTG); epilepsia; otras enfermedades maternas; medicación; plaguicidas. 3) Historia reproductiva: embarazo o aborto previo; intervalo intergestacional; gemelaridad. 4) Ingesta de ácido fólico: alimentación completa (con frutas y verduras) o incompleta (sin frutas ni verduras); consumo de café, tabaco y alcohol. 5) Satisfacción de necesidades básicas: escolaridad y ocupación paterna; escolaridad y ocupación materna; tipo de vivienda; baño instalado, luz eléctrica, agua corriente y cloaca. 6) Nacimiento del propósito y su evolución madurativa posterior: vía de nacimiento; edad gestacional, peso al nacer y maduración posterior.

Métodos y herramientas A. Entrevista Clínica: 1) Anamnesis. 2) Examen Físico. B. Trabajo de Laboratorio A partir de los resultados obtenidos y de su tratamiento se realizó caracterización descriptiva de grupos estudiados y determinación de relación estadísticamente significativa o no entre cada variable estudiada y aparición de DCTN. RESULTADOS Variables de Estudio: Factores de Riesgo y de Protección Para establecer puntualmente las acciones de prevención para DCTN y demás anomalías multifactoriales se considera de importancia conocer previamente las variables relacionadas con la aparición de este grupo de anomalías. En nuestro trabajo las variables estudiadas correspondieron a: Edad materna: Media edad materna casos: 32 años (DS 32,0 +-7,6: 24 a 40 años). Media edad materna controles: 27 años (DS 27,0+-6,9: 20 a 34 años, sin poder atribuir a este hallazgo relevancia clínica ni estadística. La misma situación se observó para la variable edad paterna, con mayor edad entre los padres de casos Malformaciones congénitas en general: En parientes de casos: malformaciones multifactoriales 57,8% y malformaciones no multifactoriales 42,2% .En parientes de controles: anomalías multifactoriales 45,0% y malformaciones no multifactoriales 55,0%. Media de aumento de peso durante la gestación muy similar en ambos grupos: 13,2 Kg. en madres casos y 12,9 Kg. en madres controles. Control prenatal, Leve predominio de embarazo no controlado entre casos: 73% vs. 76%. Diferencia no significativa estadísticamente (p=0,652, lo cual probablemente se relacione con menor nivel de educación y/o accesibilidad restringida a los centros sanitarios para seguimiento prenatal. Consumo de anticonceptivos orales (ACO) como factor de riesgo, Frecuencia relativa de consumo de ACO muy similar en ambos grupos: 24% vs. 20%, sin diferencia estadísticamente significativa (p=0,409) Coincide con lo descrito en la literatura, sin que exista explicación fisiopatogénica sobre su influencia y relación con DCTN. Náuseas y vómitos del primer trimestre se asociarían a optimización del desarrollo embrionario y placentario, variable que coincidentemente apareció como factor de protección en nuestro estudio 9,48. Anemia materna. Predominio de anemia en madres controles: 39 vs. 25%. Diferencia de proporciones estadísticamente significativa (p