DICLOFENACO INTRAMUSCULAR EN LA PREVENCIÓN DE LA PANCREATITIS POST COLANGIOPANCREATOGRAFÍA ENDOSCÓPICA RETROGRADA ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO Intramuscular diclofenac in the prevention of ERCP pancreatitis after randomized trial

Samuel Blanco-Gómez1, Sandra Patricia Uribe-Velásquez2.y Rubén Darío ManriqueHernández3

RESÚMEN

Antecedentes: aún se debate el papel profiláctico de los AINES para la disminución de la pancreatitis post-CPRE. Algunos meta-análisis han demostrado cierta utilidad del diclofenaco sódico y la indometacina, administrados por vía oral o vía rectal; hasta la fecha no se ha reportado en la literatura el uso de alguno de los AINES vía IM (intramuscular) para prevenir la pancreatitis post-CPRE.

Correspondencia a: Dr. Samuel Blanco-Gómez. Universidad de Antioquia. Facultad de Medicina. Cra. 22 B No. 7-80 Teléfono: 57-4- 2129913 Fax: 57-4-2129912 E-mail: [email protected]

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Mg. Epidemiología Universidad CES Docente Departamento de Cirugía. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Mg. Epidemiología Universidad CES. Docente Facultad de Enfermería. Universidad de Antioquia. PhD(c) Epidemiología. Grupo de Epidemiología y Bioestadística. Universidad CES.

Este estudio tuvo como objetivo determinar si la administración profiláctica del diclofenaco sódico IM reduciría la incidencia de la pancreatitis inducida post-CPRE. Métodos: ensayo clínico doble ciego de tipo exploratorio, que incluyó 100 pacientes sometidos a CPRE, en dos instituciones hospitalarias de Medellín Colombia, entre octubre de 2010 y septiembre de 2011. Los pacientes reclutados se asignaron al azar en dos grupos: el grupo tratamiento, recibió 75 mg de diclofenaco sódico y el grupo placebo, recibió solución salina, ambos administrados vía IM, 10 minutos antes del procedimiento. Los pacientes fueron evaluados clínicamente y se determinaron amilasas séricas antes del procedimiento, 2 h y 24 h posteriores a este y la aparición de pancreatitis post-CPRE. Resultados: los grupos fueron comparables en cuanto a sus características demográficas y clínicas. La incidencia de pancreatitis fue 5,9 % en el grupo de tratamiento y 4,3 % en el grupo control, p=0,539. Todos los casos de pancreatitis fueron catalogados como leves. Conclusión: No se evidenció una incidencia significativamente menor de pancreatitis en los pacientes que recibieron diclofenaco sódico 75 mg vía IM previo a la realización de la CPRE. Palabras clave: Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, hiperamilasemia, pancreatitis, diclofenaco sódico, agentes antiinflamatorios no esteroides.

ABSTRACT

Background: The role prophylactic NSAIDs for reducing post-ERCP pancreatitis is still debated. Some meta-analysis has shown some utility of diclofenac and indomethacin administered orally or rectally, to date has not been reported in the literature using someone of the NSAID intramuscularly to prevent post-pancreatitis ERCP. This study aimed to determine whether the prophylactic administration of IM diclofenac would reduce the incidence of post-ERCP-induced pancreatitis. Methods: a double blind exploratory clinical trial, involving 100 patients undergoing ERCP at two hospitals in Medellin Colombia, between October 2010 and September 2011. Enrolled patients were randomized into two groups: the treatment group received 75 mg of diclofenac and the placebo group received saline solution, both administered intramuscularly 10 minutes before the procedure. Patients were evaluated clinically and serum amylase were determined before the procedure, 2 h and 24 h after this and the emergence of post-ERCP pancreatitis. Results: The groups were comparable for demographic and clinical characteristics. The incidence of pancreatitis was 5.9% in the treatment group and 4.3% in the control group. All cases of pancreatitis were classified as mild. Conclusion: There was no evidence a significantly lower incidence of pancreatitis in patients receiving diclofenac 75 mg intramuscularly prior to the performance of ERCP.

Key words: endoscopic retrograde cholangiopancreatography, hyperamylasemia, pancreatitis, diclofenac, nonsteroidal anti-inflammatory agents

INTRODUCCIÓN Desde la introducción de la Colangiopancreatografía Retrógrada Endoscópica (CPRE) o ERCP (del inglés Endoscopic Retrograd Colangio Pancreatography) a finales de los años sesenta y de la esfinterotomía biliar en 1974 (1) ambos procedimientos son de uso cotidiano, oscilando alrededor de 500.000 procedimientos (2) al año en los Estados Unidos. Aunque fue originalmente introducido como herramienta diagnóstica, la CPRE ha evolucionado hasta convertirse en un procedimiento primordialmente terapéutico, indicado en el tratamiento de una variedad de problemas biliares que incluyen los cálculos y estenosis de la vía biliar. La CPRE ha reemplazado la exploración quirúrgica abierta de la vía biliar, como el método de elección para el tratamiento de los cálculos del conducto biliar común, aún en pacientes jóvenes (2) y se ha convertido en el principal método de paliación de la ictericia obstructiva de origen neoplásico (3–5).

Técnicas terapéuticas usadas en la CPRE, tales como: la esfinterotomía biliar o pancreática, aplicación de prótesis (stents) y la extracción de cálculos, en conjunto con: el diagnóstico y el tratamiento de la disfunción del esfínter de Oddi, han aumentado la posibilidad de que se presenten complicaciones a corto plazo. Entre ellas la más frecuente, la pancreatitis aguda.

La pancreatitis aguda es una complicación grave y potencialmente mortal de la CPRE y ocurre en 1 % al 10 % en los pacientes, pero puede llegar a ser del 30 % o más dependiendo de la presencia de factores de riesgo (6). Otras complicaciones asociadas a la CPRE incluyen: sangrado, colangitis y perforación duodenal (2). Igualmente, es común la elevación asintomática de las amilasas después de la CPRE, ocurriendo hasta en un 70 % de los pacientes (7,8).

Algunos estudios sugieren que el riesgo de pancreatitis post-CPRE está determinado más por las características del paciente que por la técnica utilizada durante el procedimiento (9). Algunos factores de riesgo descritos como predictivos son: sexo femenino, edad menor de 60 años, sospecha de disfunción del esfínter de Oddi, historia previa de pancreatitis post- CPRE, ausencia de elevación de las bilirrubinas, ausencia de cálculos biliares y páncreas divisum (10–12).

Ha habido numerosas teorías acerca del mecanismo de la pancreatitis. La teoría más ampliamente usada es el trauma mecánico de la papila o esfínter pancreático, causado durante la instrumentación, creando una obstrucción transitoria del flujo de salida del jugo pancreático. Otra teoría sugiere que el incremento de la presión hidrostática en el conducto pancreático causada por inyección de solución salina o medio de contraste podría causar lesión del parénquima o conducto pancreático (13).

Aún no ha sido plenamente esclarecida la patogenia de la pancreatitis inducida por CPRE, pero se conoce que los eventos celulares que llevan a la pancreatitis involucran un proceso inflamatorio con activación prematura de la tripsina en las células acinares

(14). Se cree que la fosfolipasa A2 juega un papel crítico en el inicio de la cascada inflamatoria de la pancreatitis aguda regulando un sinnúmero de mediadores proinflamatorios, entre los cuales se incluye productos del ácido araquidónico y factores activadores de plaquetas (15,16).

Continuamente se realizan esfuerzos para reducir la incidencia y severidad de la pancreatitis

post-CPRE,

utilizando

agentes

farmacológicos

que

puedan

ser

administrados antes o inmediatamente después del procedimiento, con el objetivo de interrumpir la cascada inflamatoria inicial. Diversos agentes farmacológicos como gabexato-mesilato,

octreotide,

somatostatina,

alopurinol,

heparina,

nifedipino y

corticosteroides, generaron expectativas en cuanto a su papel en la prevención de la pancreatitis post-CPRE; sin embargo, ensayos clínicos controlados y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados evidenciaron que no tienen utilidad (17–19).

Se ha demostrado que los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), son potentes inhibidores de la actividad de la fosfolipasa A2 en el suero de los pacientes con pancreatitis aguda severa (20). Algunos metanálisis (6,21,22) y ensayos clínicos aleatorizados (23) publicados recientemente, han demostrado cierta utilidad del diclofenaco y la indometacina administrados por vía oral o vía rectal, para prevenir la pancreatitis post-CPRE, pero hasta la fecha no se ha reportado en la literatura el uso de AINES por vía intramuscular (IM) para prevenir la pancreatitis post-CPRE y en nuestro medio no se han realizado estudios que demuestren su utilidad, razón por la cual es probable que no se haya extendido su uso clínico.

Se cree que el potencial efecto preventivo del diclofenaco IM sobre la pancreatitis postCPRE y su uso profiláctico, reduciría las tasas de morbi-mortalidad secundarias a este problema, con buen rendimiento costo-beneficio. El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de diclofenaco administrado por vía IM, en la prevención de la pancreatitis post-CPRE.

MÉTODOS

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, con fines exploratorios, en pacientes con indicación de CPRE, que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión previamente establecidos. El estudio se inició una vez fue aprobado por los Comités de Investigación y Ética de la Universidad CES y de las instituciones participantes, (Hospital General de Medellín y la Clínica El Rosario) realizado entre octubre de 2010 y septiembre de 2011, en Medellín, Colombia.

La población estuvo constituida por todos los pacientes (hospitalizados y/o ambulatorios) mayores de 18 años, a quienes se les practicó una CPRE, diagnóstica o terapéutica que ingresaron al servicio de imágenes diagnósticas del Hospital General de Medellín-ESE y Clínica El Rosario, o que hubieran sido remitidos de otras instituciones que requirieron hospitalización.

Respecto a los criterios de inclusión al estudio se tuvieron en cuenta los pacientes ambulatorios y hospitalizados mayores de 18 años que ingresaron al servicio de imágenes diagnósticas de las instituciones participantes o que hubieran sido remitidos

de otras instituciones que requirieron hospitalización y que los pacientes o acompañantes autorizados por el paciente aceptaran ingresar al protocolo de estudio y el seguimiento; a todos los pacientes que consintieron participar se les realizó una CPRE, en donde un duodenoscopio se avanzó hasta la segunda porción del duodeno con el intento de canular la vía biliar o pancreática.

Los criterios de exclusión, para participar en el estudio fueron los siguientes: edad menor de 18 años, pancreatitis aguda clínicamente evidente o niveles de amilasa sérica igual o mayor de 151 U/L, sangrado activo de origen péptico, mujeres embarazadas o en lactancia, discapacidad mental, tratamiento actual o previo (una semana) con aspirina o AINES, historia de alergia a los AINES, insuficiencia renal (definida como creatinina sérica mayor a 2 mg/dl), cirrosis hepática, no acceso (quirúrgico) a la papila de Váter, remoción de stent sin canulación de la vía biliar e imposibilidad para el seguimiento.

Después de consentir con su participación los pacientes fueron aleatorizados, unos en el grupo de tratamiento al que se le administró el agente farmacológico, diclofenaco 75 mg vía parenteral previo al procedimiento de CPRE y otros al grupo control al que se le administró como placebo 3 ml de solución salina al 0,9 % vía parenteral previo al procedimiento de CPRE. Se trabajo con una muestra por conveniencia de 50 pacientes por grupo. Inicialmente 151 pacientes fueron elegibles para entrar al estudio. Un total de 100 participantes cumplieron los criterios de inclusión. La asignación aleatoria de los participantes a los

grupos, fue ajena a cualquier predisposición o prejuicio de los investigadores y médicos participantes en la realización de las CPRE, esta estuvo a cargo de uno de los investigadores principales (investigador 1) quien no estuvo involucrado en la realización de los procedimientos. Asimismo la asignación de las intervenciones se realizó en forma ciega para quienes realizaban el procedimiento por este mismo investigador, para esto se empleó el método de aleatorización simple, que permitió que todos los pacientes tuvieran la misma oportunidad de recibir el tratamiento en prueba, la aleatorización se realizó asignando mediante el azar un código, el cual se obtuvo mediante una tabla de números aleatorios generada mediante el programa Epidat versión 3.1. Esta asignación se llevó a cabo de acuerdo al orden de ingreso al estudio. Cada institución hospitalaria disponía de una tabla de números aleatorios independiente y una caja sellada con los medicamentos debidamente codificados. Antes de la CPRE, fueron determinados los valores para la función hepática y renal, amilasa sérica y pruebas de coagulación. Los niveles de amilasa sérica también fueron evaluados a las dos y a las 24 horas después del procedimiento. Las características demográficas de los pacientes y sus antecedentes médico-quirúrgicos, fueron registrados en un formulario previamente diseñado, así como las indicaciones para realizar el procedimiento y los detalles técnicos del mismo: descripción de la papila de Váter, canulación fácil o difícil (más de 10 minutos), tiempo de manipulación, canulación y/o opacificación del conducto pancreático, tipo de papilotomía, procedimientos terapéuticos adicionales y diagnóstico endoscopico final. Todos los pacientes fueron seguidos hasta el alta hospitalaria.

Todas las CPRE fueron realizadas por tres cirujanos endoscopistas de alta experticia y un cirujano endoscopista de baja experticia, uno de ellos investigador principal (investigador 2: involucrado con el procedimiento, ajeno a la asignación de los grupos) quienes estaban ciegos a la asignación de los grupos. Las CPRE, fueron realizadas con un duodenoscopio terapéutico estándar (TJF-140), Olympus Optical Co.®, Tokyo, Japan), con el paciente en decúbito lateral izquierdo, bajo sedación venosa con midazolam (5 a 10 mg.), ketamina (50 a 100 mg.), meperidina (30 a 50 mg.) y anestesia tópica faríngea con lidocaína al 2 %. Se utilizaron sistemas automáticos de monitoreo para la presión arterial, frecuencia cardiaca y saturación de oxígeno.

Todos los individuos que ingresaron al estudio fueron incluidos en el análisis, respetando su pertenencia al grupo (experimental o control) al que fueron originalmente asignados.

Los pacientes permanecieron en el hospital, durante al menos 24 horas después de la CPRE y fueron evaluados clínicamente respecto a las complicaciones tempranas después del procedimiento como: pancreatitis, sangrado, perforación y colangitis.

En los casos de los pacientes ambulatorios, se les realizó la toma de amilasas de las dos horas justo antes de su egreso hospitalario, se les impartieron instrucciones con respecto a cuando deberían consultar a un servicio de urgencias, además se les realizó seguimiento telefónico por 24 horas después del procedimiento para comprobar su estado clínico y se les citó al día siguiente para la toma de amilasas de las 24 horas.

El diagnóstico de pancreatitis aguda post-CPRE se basó en la aparición o empeoramiento de dolor abdominal persistente al menos por 24 horas asociado a un incremento de las concentraciones de amilasa sérica tres veces o más de su valor normal tal como se ha reportado en la literatura, junto con la necesidad de una hospitalización no planeada o prolongación de la misma. La severidad de la pancreatitis fue clasificada en: leve: síntomas persistentes por más de tres días y páncreas normal a la ultrasonografía (US) o tomografía axial computada (TAC), moderada: requerimiento de medidas terapéuticas especificas entre 4 y 10 días o imagen de pancreatitis tipo Balthazar B o C a la TAC y severa: complicaciones locales o sistémicas por más de 10 días después de la CPRE o imagen en la TAC Balthazar D o E (24).

Para el desarrollo de pancreatitis post-CPRE, los pacientes se clasificaron en grupos de alto y bajo riesgo de acuerdo a la presencia de factores de riesgo identificados por Freeman y colaboradores (25): edad menor de 60 años, sexo femenino, sospecha de síndrome de disfunción del esfínter de Oddi, antecedente de pancreatitis post-CPRE, pancreatitis recurrente, inyección de medio de contraste en el conducto pancreático, dificultad en la canulación, precorte infundibular, dilatación con balón del esfínter de Oddi.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Un primer análisis que se efectuó fue la comparación de los grupos de tratamiento en sus condiciones basales, características demográficas y los factores clínicos de tipo categórico. Se presentaron como medidas de resumen y dispersión para las variables

continuas y como proporciones para las variables categóricas, además fueron analizadas usando la prueba de Chi cuadrado y el test exacto de Fisher en los casos que fue necesario. La normalidad de las variables cuantitativas se evaluó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La comparación de los grupos para las variables cuantitativas se hizo con el test t-student cuando estas seguían una distribución normal y con la prueba U de Mann-Whitney cuando los datos no seguían una distribución normal, y para las variables cualitativas se evaluó la diferencia de proporciones, utilizando una prueba de Chi cuadrado.

La proporción de pacientes quienes tuvieron pancreatitis post-CPRE fue comparada entre los grupos que recibieron diclofenaco sódico y placebo con la aplicación de la prueba de Chi cuadrada o el test exacto de Fischer cuando algunas de las celdas en el análisis era igual o menor de 5. En la comparación de los grupos para una variable continua evaluada en dos o más momentos en el tiempo se utilizó el test signado de Wilcoxon.

Se utilizó un modelo de regresión logística paso a paso para evaluar el impacto de los factores de riesgo previamente descritos en la literatura y que pudieran ser variables de confusión tomando como criterio un valor de p menor de 0,25 (Hosmer-Lemeshow). Para el análisis estadístico se utilizaron los programas Epidat 3.1, STATA 11.0 ® y SPSS 15.0 ®. En todas las pruebas estadísticas se utilizó un nivel de significación estadística como p menor de 0,05.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio 100 pacientes, a todos ellos se les había realizado una Colangiopancreatografía Retrograda Endoscópica (CPRE) diagnóstica y/o terapéutica, en dos centros hospitalarios de la ciudad de Medellín, 54 % de los pacientes (n=54) del Hospital General, un centro de alto volumen y el restante 46 % (n=46) de la Clínica El Rosario, un centro de bajo volumen. Todos los procedimientos CPRE fueron realizados por cirujanos endoscopistas, 65 de los procedimientos (65 %) realizados por cirujanos de mayor experiencia y 35 (35 %) fueron realizados por cirujanos de menor experiencia.

Los pacientes del grupo de tratamiento (n=53) recibieron una inyección intramuscular de 3 mililitros equivalente a 75 mg de diclofenaco sódico y los pacientes del grupo control (n=47) recibieron una inyección intramuscular de 3 mililitros de solución salina como placebo, el tratamiento y el placebo fueron administrados 10 minutos antes del procedimiento CPRE. La adherencia total a la intervención fue del 98%, dos pacientes se perdieron durante el seguimiento en el grupo de tratamiento y no fue posible medir amilasas séricas ni a las 2 ni a las 24 horas, no hubo pérdidas en el seguimiento en el grupo placebo. Finalmente se realizó un análisis por protocolo en 51 pacientes del grupo de tratamiento y 47 pacientes del grupo placebo (Figura 1). Ninguno de los participantes pertenecientes al grupo de tratamiento presentó eventos adversos a la medicación.

Hubo 29 mujeres en el grupo diclofenaco sódico (56,9 %) y 30 en el grupo control (63,8 %), estas proporciones no tuvieron una diferencia estadísticamente significativa

(p=0.619). El promedio de edad para el grupo diclofenaco sódico fue de 67,18 años (DE ± 15,42) y 58,38 años (DE ± 20,04) para el grupo placebo. Al categorizar la variable edad en mayores y menores de 60 años, éste último grupo de edad considerado como factor de riesgo para pancreatitis, no hubo diferencia significativa entre los grupos, 27.5 % en el grupo de tratamiento y 44.7 % en el grupo control (p=0,117).

Figura 1. Diagrama de flujo de los pacientes en el estudio según criterios CONSORT. (26)

Se realizó un test de U de Mann-Whitney, para identificar si había diferencias entre los valores de las medianas de los niveles de bilirrubinas y amilasas previas entre los

grupos tratamiento y control, pero no hubo diferencias significativas entre ellos, p=0.482 y p=0.770 respectivamente.

En cuanto a las características clínicas y las indicaciones de CPRE, la indicación más frecuente fue la coledocolitiasis, que en el grupo diclofenaco sódico fue de 76,5 % (n=39) y en el grupo placebo fue de 70,2 % (n=33), sin hallar diferencias significativas entre los dos grupos (p=0,637). La segunda indicación más frecuente fue la sospecha de obstrucción biliar por enfermedad maligna con porcentajes de frecuencia de 17,6 % (n=9) para el grupo tratamiento y 14,9 % (n=7) para el grupo control, los cuales no fueron estadísticamente diferentes (p=0,924).

Tampoco hubo diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes en cuanto a sus antecedentes, sus condiciones clínicas y las indicaciones para la realización del procedimiento. Tabla 1.

Tabla 1.

Características clínicas y demográficas de los dos grupos al comienzo del estudio Variables

Grupo Diclofenaco sódico (n=51)

Grupo Control (n= 47)

Valor p

Edad ≤ 60

27,5%

44,7%

0,117

Bilirrubinas totales (mg/dl) ± DE (Rango)

6,59 ± 6,75 (0,39 – 32,6)

5,50 ± 5,57 (0,30 – 24,5)

0,482*

Amilasas previas (U / litro) ± DE (Rango)

58,4 ± 30,9 (26 – 150)

57,32 ± 25.42 (30 – 148)

0,770*

Sexo Femenino Masculino

56,9 % 43,1%

63,8 % 36,2%

0,619

Hipertensión arterial

52,9%

38,3 %

0,211

Variables

Grupo Diclofenaco sódico (n=51)

Grupo Control (n= 47)

Valor p

Diabetes Mellitus

7,8 %

6,4 %

1,000

EPOC

5,9 %

2,1 %

0,618

Sospecha de neoplasia

17,6 %

14,9 %

0,924

Coledocolitiais

76,5 %

70,2 %

0,637

Síndrome disfunción del esfínter de Oddi

2,0 %

0%

1,000

Fístula biliar

3,9 %

4,3 %

1,000

Fístula pancreática

0%

4,3 %

0,227

No dilatación de la vía biliar

14 %

24,4 %

0,329

Ausencia de cálculos en la vía biliar

39,5 %

53,3 %

0,279

* Prueba U de Mann-Whitney

En cuanto a la presentación de los diferentes factores de riesgo en cada uno de los grupos, se evidenció con mayor frecuencia el factor de riesgo esfinterotomía biliar, con un 82,4% (n=42) en el grupo tratamiento y un 87,2% (n=41) en el grupo control (p=0,697), tampoco se encontraron diferencias significativas con respecto a los demás factores de riesgo tanto inherentes al procedimiento como inherentes al paciente. Tabla 2. Tabla 2. Factores de riesgo para pancreatitis post–CPRE en ambos grupos

Variables

Grupo diclofenaco sódico (n=51)

Grupo control (n= 47)

Valor p

Canulación difícil (> 10 minutos)

14 %

17 %

0,896

Presencia divertículo periampular

11,8 %

6,4 %

0,490

Precorte infundibular

43,1 %

40,4 %

0,947

17,6%

19,1%

1,000

82,4 %

87,2 %

0,697

Manipulación del conducto pancreático Esfinterotomía biliar

Variables

Grupo diclofenaco sódico (n=51)

Grupo control (n= 47)

Valor p

Esfinterotomía pancreática

2,0 %

10,6 %

0,102

Sangrado pos esfinterotomía

25,5 %

17 %

0,439

Escleroterapia

9,8 %

8,5 %

1,000

52,9% 47,1%

53,2% 46,8%

1,000

66,7 % 33,3 %

61,7% 38,3%

0,763

86,3 % 13,7 %

91,5% 8,5%

0,528

Institución hospitalaria Alto volumen Bajo volumen Experiencia del operador Alta experiencia Baja experiencia Riesgo Alto riesgo Bajo riesgo

Tanto los pacientes, como los cuatro especialistas que realizaron la intervención, estuvieron ciegos a la asignación de los grupos. El proceso de aleatorización dió lugar a una distribución equilibrada de las características que podrían tener relación con el desenlace del estudio bien como factores de confusión o como modificadores del efecto, lo cual garantizó la comparabilidad de las poblaciones minimizando así los sesgos de selección y facilitando el control de variables de confusión.

La incidencia general de pancreatitis post-CPRE fue del 5,1 % (5 de 98 pacientes totales). El grupo de pacientes que recibieron diclofenaco sódico tuvo una proporción ligeramente mayor de pancreatitis post-CPRE que el grupo control, (5,9 % (3 de 51) vs. 4,3 % (2 de 47)) respectivamente; p > 0,05; RR: 1,38: (0,24 - 7,91) IC 95%. Todos los casos de pancreatitis post-CPRE en ambos grupos se clasificaron como pertenecientes al grupo de alto riesgo, es decir tuvieron al menos uno de los considerados factores de riesgo y fueron catalogados de acuerdo a los criterios de Ranson como leves y se manejaron con tratamiento conservador, consistente en hidratación, analgesia y ayuno,

presentando una evolución hacia la mejoría, no se presentó ninguna defunción por esta causa.

El sangrado post esfinterotomía se presentó en 21 pacientes (21,4 %), ocho (17 %) de los 21 pacientes con sangrado se presentaron en el grupo control y 13 (25,5 %) en el grupo diclofenaco sódico (p= 0,439). En nueve de ellos, el sangrado se autolimitó ó se logró controlar durante el procedimiento con inyección de adrenalina; solo un paciente con sangrado severo, requirió intervención quirúrgica; se presentaron dos pacientes con sangrado tardío post esfinterotomía, de los cuales uno falleció, sin recibir tratamiento quirúrgico. Hubo un caso de colangitis post-CPRE que requirió manejo hospitalario prolongado, con mejoría y resolución de su cuadro clínico, no se presentaron casos de perforación duodenal.

Durante la etapa de seguimiento de los pacientes, se midieron amilasas en sangre en dos momentos, entre las primeras dos horas y las 24 horas posteriores al procedimiento, en 96 y 93 pacientes respectivamente. El promedio de los niveles de amilasas en sangre a las 2 horas fue 129,46 ± 263,9 U/L y a las 24 horas fue 162,54 ± 379,3 U/L para ambos grupos. Los valores promedio de amilasas séricas previas en el grupo estudio fue 58,41 ± 30,99 U/L y 57,32 ± 25,42 U/L en el grupo control (p=0,770). Los niveles alcanzados a las 2 horas fueron 109,84 ± 193,44 U/L en el grupo estudio, y 150,78 ± 324,64 U/L en el grupo control (p= 0,378). Los niveles alcanzados a las 24 horas fueron 175,34 ± 440,75 U/L en el grupo estudio y 147,65 ± 296,75 U/L en el grupo control (p= 0,975). Tabla 3.

Tabla 3. Nivel de amilasas séricas U/L (media ± DE), post-CPRE en los grupos diclofenaco sódico y control

Grupo

Amilasas valor p previas

Diclofenaco 58,41 ± sódico 30,987 (n=51) (26-150)

0,770* 57,32 ± Control 25,420 (n=47) (30-148) * Prueba U de Mann-Whitney

Grupo

Amilasas a las 2 horas Valor p (U/L)

Diclofenaco 109,84 ± sódico 193,439 (n=50) (30 – 1300) Control (n=46)

0,378*

150,78 ± 324,635 (30 – 2151)

Grupo

Amilasas a las 24 Valor p horas (U/L)

Diclofenaco 175,34 ± sódico 440,752 (n=50) (30 – 2463) Control (n=43)

0,975*

147,65 ± 296,753 (30 – 1621)

El primer control de niveles de amilasa sérica dos horas posteriores al procedimiento, mostró niveles elevados de amilasa (hiperamilasemia: amilasa sérica ≥ a 151 U/L) en 15 (15,6 %) pacientes, 7 (14 %) en el grupo estudio y 8 (17,4 %) para el grupo control (p= 0,860). El segundo control de niveles de amilasa sérica 24 horas posteriores al procedimiento, mostró hiperamilasemia en 13 (14 %) pacientes, 6 (12 %) en el grupo estudio y 7 (16,3 %) para el grupo control (p= 0,769).

Todos los pacientes que presentaron hiperamilasemia tuvieron al menos uno de los factores de riesgo para desarrollar pancreatitis post-CPRE considerados en la literatura mundial y por lo tanto pertenecían al grupo de alto riesgo. Con la administración de diclofenaco sódico se encontró un nivel de amilasas a las dos horas menor que en el grupo placebo, aunque no fue significativo (p=0,378). Tampoco hubo diferencias significativas en los valores de amilasas a las 24 horas siguientes del procedimiento.

Se realizó un test signado de Wilcoxon para muestras pareadas, para identificar si había diferencias significativas entre los valores de las medianas de las amilasas previas, amilasas a las 2 horas y amilasas a las 24 horas dentro de cada grupo. Las observaciones pareadas se hicieron entre: amilasas previas - amilasas a las 2 horas; amilasas a las 2 horas - amilasas a las 24 horas y amilasas previas - amilasas a las 24 horas, en estas pruebas se evaluó la administración del tratamiento. Tabla 4.

Tabla 4. Variación niveles de amilasas séricas previas y posterior a CPRE en los grupos diclofenaco sódico y control Amilasas previas – amilasas a las 2 hrs

Valor p

Diclofenaco sódico 0,1186* (n=50) Control 0,0024* (n=46) *Prueba de Wilcoxon

Amilasas previas – amilasas a las 24 hrs Diclofenaco sódico (n=50) Control (n=43)

Valor p

0,0057* 0,0087*

Amilasas a las 2 hrs – Valor p amilasas a las 24 hrs Diclofenaco sódico (n=49) Control (n=42)

0,1037* 0,8364*

En el grupo tratamiento no se observó diferencia significativa respecto a la variación de las cifras de amilasa previa y a las 2 horas (p= 0,1186), pero si hubo variación significativa entre las previas y la de las 24 horas (p= 0,0057), así como no se observó variación significativa entre los valores de amilasa de las 2 y 24 horas (p= 0,1037). En cuanto al grupo control la variación en los niveles de amilasa sérica fueron significativas entre las previas y tanto las 2 horas (p= 0,0024) como las 24 horas (p= 0,0087), sin encontrar variación significativa entre las tomadas a las 2 y 24 horas post procedimiento (p= 0,8364).

El fármaco no mostró ser eficaz en la reducción del riesgo de pancreatitis, en ambos grupos hubo una incidencia de pancreatitis muy baja y con una diferencia no estadísticamente significativa. Ninguna de las variables evaluadas como potenciales factores de riesgo para pancreatitis post-CPRE, mostró ser estadísticamente significativa.

La variable esfinterotomía pancreática, mostró tener un valor de p=0,102 y por tanto fue incluida en un modelo de regresión logística bajo el criterio de Hosmer Lemeshow, pero el modelo no fue estadísticamente significativo p=0,7933.

Dado que también se ha planteado que el diclofenaco sódico reducía el riesgo de desarrollo de hiperamilasemia se evaluó el efecto del medicamento con sus resultados a las 2 y a las 24 horas encontrándose que no hubo una diferencia significativa en el efecto del fármaco en ninguno de los dos momentos, p=0,65 y p=0,55 respectivamente.

La variable esfinterotomía pancreática, mostró tener un valor de p=0,102 y por tanto fue incluida en un modelo de regresión logística bajo el criterio de Hosmer Lemeshow, pero el modelo no fue estadísticamente significativo p=0,51 y p=0,55 para la respuesta de la amilasa para las 2 y a las 24 horas respectivamente.

DISCUSIÓN

Es evidente que en los últimos 25 años el número de Colangiopancreatografías Endoscópicas Retrogradas (CPRE) realizadas anualmente en todo el mundo se ha

incrementado considerablemente (13). La pancreatitis aguda se presenta como su complicación más frecuente y varía entre el 1 % al 10 % de los pacientes, pero puede llegar hasta el 30 % dependiendo de la presencia de factores de riesgo inherentes al paciente, al procedimiento ó al operador y se clasifica según su severidad en leve (45 %), moderada (44 %) y severa (11 %) con una tasa de mortalidad del 3 % (9,27). Debido a que la pancreatitis post-CPRE puede ser impredecible e inevitable el uso de una droga poco costosa y relativamente segura antes de iniciar una CPRE pudiera ser razonable.

Diversas intervenciones mecánicas y farmacológicas se han evaluado en la prevención de la pancreatitis post-CPRE, la disponibilidad de drogas efectivas y la estrategia en la quimioprevención son asuntos aún no resueltos en la profilaxis farmacológica de la pancreatitis post-CPRE (28).

Hasta ahora solo dos agentes farmacológicos han mostrado algún tipo de beneficio clínico en la prevención de la pancreatitis post-CPRE; el gabexato-mesilato (no disponible en Colombia) y la somatostatina, cuando éstas son administrados en infusión venosa continua por lo menos 12 horas antes del procedimiento, considerando este prolongado tiempo de infusión y su alto costo hace que sean poco útiles para su uso cotidiano en pacientes ambulatorios y hospitalarios (29).

En nuestro estudio se presentaron cinco casos de pancreatitis aguda posterior al procedimiento CPRE, lo que corresponde al 5,1 %, valor que se encuentra dentro de la incidencia global del 1 % al 15 % reportada en la literatura mundial (30).

Existe la posibilidad de que debido al número de pacientes incluidos en nuestra muestra y a la baja incidencia de pancreatitis no sea posible tener una potencia suficiente para demostrar que el diclofenaco sódico disminuye la incidencia de pancreatitis post-CPRE, por lo tanto es necesario tener una mayor cantidad de pacientes que permita evaluar si hay diferencias significativas en proporciones de incidencia tan bajas.

Aunque se han descrito efectos adversos de los AINES sobre el sistema gastrointestinal cuando son usados por tiempo prolongado, esto no ocurre cuando se utilizan en dosis única, en este estudio no se presentaron efectos adversos relevantes atribuibles al uso del diclofenaco sódico, particularmente el sangrado post esfínterotomía el cual tuvo una incidencia similar en ambos grupos, esto es congruente con los datos previamente publicados que sugieren que los AINES no incrementan el riesgo de sangrado después de una esfinterotomía (21).

Es incierto si la ruta de administración y el momento en el cual se aplica el agente farmacológico afectan su eficacia clínica, los estudios que utilizan la vía de administración rectal muestran resultados significativos para prevenir la pancreatitis post-CPRE, mientras los estudios en los cuales se usa la vía oral ó intramuscular no muestran resultados significativos. El pico máximo de concentración plasmática del fármaco administrado vía rectal se obtiene a los 30 minutos, por vía oral a los 60 minutos y por vía intramuscular a los 15 minutos (31), por lo cual no parece ser la vía de administración un factor determinante; estudios adicionales que comparen las vías de administración ayudarían a dilucidar este asunto.

Otra diferencia entre los demás estudios y el nuestro es que el diclofenaco sódico fue aplicado por una vía de administración distinta, pero esta diferencia es poco relevante desde el punto de vista clínico, dado que todos los AINES han mostrado ser bioequivalentes en los diferentes estados inflamatorios que ameritan su indicación a pesar de las diferencias en farmacocinética y selectividad de la enzima ciclooxigenasa (21). Muchos de los factores de riesgo para pancreatitis post-CPRE descritos en la literatura fueron evaluados prospectivamente en este estudio, pero no se encontró diferencia significativa en su incidencia entre los grupos. Ninguno de los pacientes de nuestro estudio tuvo como factores de riesgo páncreas divisum, historia de pancreatitis previa inducida por CPRE, ó síndrome de disfunción del esfínter de Oddi. Las proporciones de pacientes considerados de alto riesgo, es decir que tuvieran al menos uno de los factores de riesgo fueron similares para ambos grupos. En este estudio no se encontró asociación entre los factores de riesgo reconocidos por la literatura y la incidencia de pancreatitis o hiperamilasemia, es probable que sea debido a la baja incidencia de estos desenlaces.

De acuerdo con el reporte publicado por Testoni y colaboradores (9), la experticia del endoscopista y las características de las instituciones, con alto y bajo volumen de CPRE, han sido condiciones consideradas por algunos investigadores como influyentes en el riesgo de pancreatitis post-CPRE, mientras otros consideran que no son significativamente influyentes. En este estudio la incidencia de pancreatitis fue un poco más alta entre los operadores no expertos que entre los expertos, sin embargo la diferencia no fue significativa. Una posible explicación es que ninguno de los

endoscopistas participantes ha alcanzado el umbral de 300 a 500 CPRE por año, por encima del cual la tasa de pancreatitis debe disminuir como lo sugiere Freeman y colaboradores (10). La experiencia es muy probable que afecte el éxito de la canulación y el rendimiento en general de la CPRE, incluyendo el riesgo de sangrado y perforación, pero no parece influir en la incidencia de pancreatitis, lo cual suele depender más de las condiciones de riesgo del paciente que de la habilidad técnica del operador.

De acuerdo con la frecuencia de hiperamilasemia registrada en el grupo de tratamiento podemos afirmar que existe cierto efecto protector del diclofenaco sódico para controlar la elevación de las amilasas en las primeras 2 horas post procedimiento, pero que este medicamento no tiene el mismo efecto protector para prevenir la elevación de las amilasas séricas a las 24 horas posteriores al procedimiento, probablemente porque ya ha pasado su tiempo máximo de efecto que es aproximadamente de 4 horas.

En conclusión, nuestro estudio no permitió evidenciar una incidencia significativamente menor de pancreatitis en los pacientes que recibieron diclofenaco sódico 75 mg vía IM previo a la realización de la CPRE. Tampoco fue evidente el efecto protector en la elevación de las amilasas séricas. Probablemente debido a la baja incidencia de pancreatitis, tampoco fue posible evidenciar la influencia de covariables que pudieran haber actuado como confusores de la no asociación significativa entre el uso de diclofenaco sódico 75 mg y estos desenlaces. Esta situación permite sugerir que es necesario realizar estudios con grandes tamaños de muestra (superiores a 2000 pacientes) que permitan identificar como significativas diferencias de menor magnitud.

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