Ivan M. Pérez Matos

Clases de fármacos  Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:

Estatínicos  Resinas de unión a A. Biliares  Niacina  Fibratos  Ezetimibe: inhibidor de absorción de colesterol

Visión general  Disminuir LDL-C  Monitorieo de HDL-C  Hipertrigliceridemia intensa (>1000mg/ml) y

pancreatitis

Goodman y Gilman: 881

Quilomicrones  Falta de Apo E o Lipasa Hepática?  Falta de ApoCII (cofactor) o LPL? Pancreatitis  Control principal: Dieta  Orlistat: inhibe hidrólisis de TG alimentarios  Reposición de insulina: Diabetes Mellitus Tipo 1  Fibratos: Aumentan expresión de LPL

VLDL

MTP

Transfiere TG´s ApoB-100

ApoB-48

VLDL, IDL, LDL

QM Sin ella

Abetalipoprotein emia

Esteatosis Hepática (hígado graso)

VLDL ApoA-V Síntesis Hepática

LPL

producción y secreción de TG´s

Captación de lipoproteínas en Hígado

LDL  66% Colesterol: LDL

 Eliminación mediada por receptores (Hipercolesterolemia

dominante autónoma)  Estatinas + Dieta 

Expresión de Receptores LDL

 Scap: sensa colesterol  SREBP: Activa expresión del RLPL  Macrofagos -> LDL oxidado ->Células espumosas -> placa

aterogénesis

HDL

 Menor riesgo CHD: Transporte reverso del colesterol  Protección de aterogénesis;  Antioxidativas  Antiagregantes de plaquetas  Antiinflamatorias  Profibrinolíticas  Anticoagulante  ApoA1 predice de forma inversa el riesgo de presentar

cardiopatía congestiva.  Sobreexpresión: protectora  Deficiencia: aterogénesis acelerada

Hiperlipidemia y Ateroesclerosis Factores de riesgo

Antecedente familiar y personal Senectud Tabaquismo Hipertensión Diabétes Mellitus tipo 2

Tratamiento de la Hipertrigliceridemia  Disminuir LDL-C  Aumentar HDL-C 

𝐶𝑜𝑙𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟𝑜𝑙 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝐻𝐷𝐿−𝐶

4.5 con HDL-C Normal: Riesgo

 >150mg/ml de TG´s  >riesgo de CHD

Estatínicos

Estatínicos  Más eficaces y mejor tolerados  Inhibidores competitivos HMG-CoA reductasa

Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina

 Pregunta 3 y 4

Mayor potencia y vida media

Mecanismo de acción y propiedades peliotrópicas  Secreción de metaloproteinasas

 Síntesis de NO  Expresión de R-LDL

 Eliminación de LDL de

la sangre  HDL: 5-10%:

 Infiltración de monocitos  Proliferación de musculo liso

 Oxidación de LDL  Agregación plaquetaria  Concentración de LDL

 VLDL-IDL  Niveles de trigliceridos

Pregunta 5

Farmacocinética  DEBE DARSE EN HORAS DE LA NOCHE (excepto

rosuvastatina y atorvastatina) ¿Por qué?  Semivida: 1-4hrs excepto atorvastatina y rosuvastatina

(20hrs) y simvastatina (12hrs)

 Pregunta 8

Metabolismo  Captados por el hígado por OAT1 B1 y algunos

metabolizados por CYP 3A4 (lovastatina, simvastatina, atorvastatina)  CYP2C9: Fluvastatina, rosuvastatina  Pravastatina: no por CYP se excreta en orina sin

modificaciones

 F: 5-30%  Pregunta 7

Efectos adversos  Mialgias: Principal efecto adverso  Inhibición del metabolismo: aumentan riesgo en un 50% por falta   

gemfibrozilo (38%): inhibe captación por OAT1B1 Warfarina (4%) Niacina: sobre inhibición colesterol en fibraestriada

 Hepatotoxicidad (1%)  Embarazo: displasia esquelética

 Pregunta 6

Usos para niños Atorvastatina

Lovastatina Simvastatina

Pravastatina: 8 años

11 años y mayores

Combinación  Con resinas:

LDL-C en un 20-30% más

 Niacina (25% mayor de máxima):

LDL-C pero agrava

miopatía  Ezetimibe: LDL-C hasta un 60% más a las 24h  Fenofibrato: bueno para hipertrigliceridemia y LDL-C  Gemfibrozilo: miopatía  Combinación resina niacina y estatínico 70%

Momento adecuado para tratamiento  Pacientes con enfermedad :  Cerebrovascular: reducen ataques CV e isquemicos transitorios  Vascular periférica : distancia de marcha y CHD  Hipertensos y fumadores: Menor riesgo trastorno

coronario  Diabetes mellitus tipo 2  Enfermos después de infarto de miocardio

Momento adecuado para tratamiento  Género  Hombres y mujeres se benefician  Postmenopausicas:  

Estatínicos No reposición hormonal

 Edad:  Hombres mayores de 45  Mujeres mayores de 55  Personas mayores de 65 igual beneficio a jovenes

Ezetimibe

Ezetimibe  Inhibe NPC1L1: absorción esteroles  18% LDL-C  Hígado también sintetiza colesterol  No modifica absorción de TG´s  QM´s e incorporación de colesterol en QM´S 

Aterogénesis por Remanente de QM  Expresión de R-LDL

 Pregunta 1 y 2

Absorción, destino y eliminación Ingerido No se une a proteínas 70% heces 10% orina

Glucuronizado: Epitelio intestinal Absorbido Circulación enterohepatica

Efectos adversos  Diarrea  Reacciones alérgicas

Interacciones  Resinas inhiben su absorción

Pregunta 14

Resinas de Ácidos Biliares

Resinas de Ácidos biliares  Colesevelam

Tableta

 Colestiramida  Colestipol

sobres

Resinas de ácidos biliares  Se usan si primer fármaco no disminuye las LDL-C en

grado suficiente  Junto a estatinas se administra en dosis submáxima:  Timpanismo y estreñimiento

Aumento RLDL

Aumenta HMG-CoA Reductasa

(-)

Estatinas

Colesterol

Menor colesterol Hepático

7- alfa hidroxilasa Acidos biliares Resinas

Aumento síntesis hepática

Resinas + Ácidos biliares

Pregunta 9

Menos colesterol

Heces

Usos terapéuticos  Hipercolesterolemia sin hipertrigliceridemia

Efectos en concentraciones

Pregunta 10

Efectos adverso  Acidosis hiperclorémica (se administra en forma de

   

cloruros) Hipersensibilidad Constipación-dolores abdominales- nausea vómito Disminuye absorción de Ezetimibe Afinidad por vitamina liposolubles

Niacina

Niacina  Mejor medicamento para subir HDL-C  Inhibe secreción VLDL Pregunta 11

 Tejido Adiposo: R-HM74A Acoplado a

protG -> Disminuye Ampc  ProtG->adenilatociclasa -> AMPc->

lipasa movilizadora -> liberación AG Glicerol  Hígado

Niacina

Disminuye movilización de AG al hígado

Menor actividad de lipasa hormosensible

Aumenta actividad LPL

Inhibe Síntesis de TG´s en hígado (diacilglicerol aciltransferasa 2)

Disminuye esterificación AG

Disminuye eliminación ApoA-1

Pregunta 12 Aumento HDL

Disminuye esterificación Aumenta degradación ApoB

Efecto sobre concentraciones

Niacina también disminuyeLp(a)

Absorción  Semivida: 60 min administrar 2-3veces diarías  Absorción casi completa

Efectos adversos  Flushing: Ácido nicotinúrico  Hepatotoxicidad reversible: Nicotinamida

 Malformaciones en animales  Resistencia a la insulina hiperglicemia ojo en

diabetes mellitus

Pregunta 15

Efectos adversos  Hipotensión  Aumenta concentración ácido úrico  Hiperemia facial e hiperemia, mediado por PGD2 pero

se manejan con ASA.  Dispepsia

Usos terapéuticos  Hipertrigliceridemia  HDL disminuidos  Hipercolesterolemia  Niacina+estatína, no exceder de 25% dosis máxima, de

lo contrario miopatía,

Fibratos

Mecanismo de acción  Activan receptores nucleares activados por

 

   

peroxisomas: hígado, tejido adiposo –menor: riñon, corazón y musc. Esquelét. Aumenta actividad de LPL Estimula síntesis de R-LDL Aumenta expresión de SREBP-1 Aumenta fibrinolisis Aumenta HDL-C Casi 15% Segunda generación: Disminuye VLDL, y LDL

Mecanismo de acción  Aumenta producción de ABCA-1.ApoA-1.apoA-II  Aumenta síntesis de LPL  Disminuye oxidación de LDL  Disminuye oxidación de AG´s  Inhibe expresión de ApoCIII (vLDL): inhibidor del

procesamiento lipolítico  Inhibe transportador OATP1B1

Efectos  Disminuyen TG´s 50% en hipertrigliceridemia leve  Hipertrigliceridemia notable 400-1000mg/ml

disminuye TG´s pero aumenta LDL: 10-30%  Son los más indicados para hiperTG grave y

quilomicronemia  Inhiben diaciltransferasa 2: Síntesis de TG Pregunta 13 y 16

Cinética  Adm. Oral  F: mejora con alimentos  Excreción renal  Reacción de glucuronidación

Efectos adversos  Síntomas GI (5%)  Mialgias (5%)  Infrecuentes: impotencia, rash, alopecia, litiasis,

fatiga, anemia  Hepatotoxicidad  Contraindicados en insufuciencia renal y disfunción hepática

Segunda generación  Más efectiva para reducir LDL  Menor riesgo de elevar LDL  Menos interacciones con estatinas  Más efectiva para elevar HDL

Usos terapéutico  Fenofibrato se puede combinar con estatinas  Hiperlipoproteinemia tipo III  Hipertrigliceridemia intensa +HDL disminuida +

hipercolesterolemia