Una publicación del Servicio de Farmacología Clínica. Instituto Teófilo Hernando. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autónoma de Madrid

ÍNDICE

Volumen 10 - Nº1

Enero 2004

EDITORIAL: - Diez años de PdF ARTÍCULO: - Relevancia clínica del tratamiento con tiotropio en pacientes con EPOC estable FARMACOVIGILANCIA: - Posible confusión entre buprenorfina e ibuprofeno ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS: - Pelicilina G Benzatina COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA - Protocolo de prevención de la enfermedad tromboembólica venosa

Editorial Diez años de PdF Comenzamos con este número el volumen 10 de Prescripción de Fármacos (PdF). La revista nació nada más comenzar su andadura el Servicio de Farmacología Clínica, allá por el 1995. El entonces Director Médico me llamó a la Facultad, al Departamento de Farmacología Terapéutica, y me invitó a comer; tuvimos como compañero de comida al profesor Antonio Ruiz Torres, el entonces Jefe de Servicio de Endocrinología. El doctor Javier Izaguirre me pidió que viniera a "La Princesa" a montar un moderno y eficiente Servicio de Farmacología Clínica. Yo había rechazado dos ofertas similares de los Hospitales La Paz y Puerta de Hierro, que se me habían hecho con anterioridad. Yo era y soy un médico de laboratorio y del aula, y temía distraer mi atención hacia otras actividades. Javier fue muy convincente, me pidió una memoria de objetivos del Servicio y de necesidades, y, con la bendición del entonces DirectorGerente, Dr. Carlos Pérez Esquelas, aterrizamos en la novena planta, con lo puesto, el doctor Francisco Abad y yo, hace una década. PdF fue una de nuestras primeras iniciativas pues queríamos hacernos eco de los problemas farmacoterapéuticos del hospital y, junto con el

Servicio de Farmacia, contribuir a diagnosticarlos y ponerles remedio. La falta de medios ha limitado los contenidos y difusión de PdF pero aquí seguimos, intentando que el fármaco sea fuente de alivio y curación para el paciente, y no fuente de problemas. Hemos iniciado recientemente otra nueva experiencia editorial con la revista Actualidad en Farmacología y Terapéutica (AFT), que enviamos a 5.000 médicos de familia (10.000 en 2004), tiene 80 páginas, no lleva anuncios comerciales y la hacemos en colaboración con la Fundación Española de Farmacología y la Fundación Teófilo Hernando. Ruego a los médicos de la casa que si están interesados en recibir esta revista, que es una preciosidad en forma y contenidos, se lo hagan saber a doña Cecilia López García (ext. 2425 ó 2540), dándole nombre y Servicio. Por lo demás, el Servicio de Farmacología Clínica desarrolla actividades docentes (Farmacología Clínica en sexto curso, Farmacología en tercero), un máster de ensayos clínicos, cuya quinta edición esta ahora en marcha, y que ha servido para colocar en los departamentos médicos y de investigación de diversas industrias farmacéuticas a sus 100 primeros

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alumnos. Nuestra labor asistencial se circunscribe a las Comisiones de Farmacia e Infecciosas, a las consultas farmacoterápicas y a los informes farmacocinéticos de niveles plasmáticos de fármacos de difícil clasificación. Nuestra actividad investigadora se centra en los ensayos clínicos propios y en colaboración con otros Servicios, con los que también desarrollamos un número creciente de proyectos de investigación clínica, por ejemplo con los doctores Pajares y Gisbert (Servicio de Digestivo), Rafael García de Sola (Servicio de Neurocirugía), José Luis Ayuso y Jesús Valle (Servicio de Psiquiatría) y Emilio Matute (Servicio de Anestesiología), entre otros. También desarrollamos una línea de investigación básica en el campo de la apoptosis y la neuroprotección.

Tenemos vocación de crecer y consolidarnos y sobre todo, de contribuir cada vez más a desarrollar actividades frontera, como la farmacogenética y farmacogenómica, en colaboración con distintos Servicios del Hospital. Nuestro Servicio cuenta con una decena de personas entre becarios pre y postdoctorales, y estamos intentando lograr que se nos acredite docentemente para reclutar ocho residentes de farmacología clínica, dos por año. Ojalá que su segunda década de vida vea la consolidación del Servicio de Farmacología Clínica, un Servicio al servicio de la calidad asistencial, docente e investigadora de nuestro Hospital. Gracias a todos por ayudarnos. Antonio G. GARCÍA Director

Artículo Relevancia clínica del tratamiento con tiotropio en pacientes con EPOC estable María Laura PELEGRINA y Francisco ABAD SANTOS Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa

El bromuro de tiotropio es un nuevo agente anticolinérgico de reciente introducción en el mercado indicado para el tratamiento de mantenimiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Al igual que ipratropio, cuando es administrado por vía inhalatoria presenta un gran margen de seguridad gracias a su limitada absorción sistémica. Pero la diferencia fundamental es su mayor potencia broncodilatadora y su larga duración de acción que permite utilizarlo en única dosis diaria. Esto se debe a la particular selectividad cinética a nivel de receptor (1). La dosis óptima ha sido seleccionada en 18 µg/día y los efectos terapéuticos se mantienen independientemente de la hora de la administración (1-3). Efecto sobre parámetros espirométricos En la tabla 1 se citan los principales ensayos clínicos de seis meses a un año de duración, que evalúan la eficacia de tiotropio frente a placebo, ipratropio y salmeterol. Representan un total de 2663 pacientes con EPOC estable (4-7). Todos los ensayos describen mejorías significativas de los parámetros espirométricos evaluados en los grupos tratados con tiotropio. Incluso frente a salmeterol este efecto favorable iría en aumento a lo largo del tratamiento (6). El comienzo de acción de tiotropio fue similar a ipratropio (15 min.) (1, 8). A los treinta minutos de la dosis se observó un aumento clínicamente relevante (15 % sobre el valor basal) del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) (2). El pico de

efecto máximo (aumento del VEF1 en un 19 a 26% mayor que el basal) se observó entre 1 y 4 horas después de la administración, ligeramente retardado en relación con otros anticolinérgicos que lo obtienen entre 0.5 y 1 h (2, 8). En el estudio de Van Noord y col (2), ipratropio y tiotropio tienen picos similares en el VEF1 (22% aproximadamente sobre el basal) pero a la sexta hora el ipratropio cae a un 9% y el tiotropio se mantiene en un 21%. El tiotropio logra el estado de equilibrio después de la primera semana de tratamiento (2, 3) y muestra una significativa mayor respuesta frente a ipratropio a lo largo de todo el estudio. Esto lo corrobora un ensayo posterior de un año de seguimiento donde las diferencias al término del mismo a favor de tiotropio eran de 150 ml en el VEF1 valle medio y de 210 ml en la capacidad vital forzada (CVF) media (ver figura 1) (4). En el estudio de Donohue y col (6) a las doce horas de la primera dosis el VEF1 fue similar para tiotropio y salmeterol. Pero al final del estudio el aumento del VEF1 valle sobre placebo fue mayor para tiotropio, con una diferencia significativa de 52 ml frente a salmeterol (ver figura 2). De igual modo el tiotropio fue superior en el VEF1 promedio de las doce primeras horas (0-12 h), con una tendencia a aumentar a lo largo del estudio. La CVF sufre un incremento paralelo al VEF1 y al final del estudio existe una diferen-

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Tabla 1. Ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, en los que se ha evaluado el efecto del bromuro de tiotropio durante más de 6 meses. Autor y año

Período de seguimiento y nº de pacientes

Vincken y col, 2002 (4)

1 año 535 pacientes (asignados a dos ensayos clínicos de idéntico diseño)

Casaburi y col, 2002 (5)

1 año 921 pacientes (asignados a dos ensayos clínicos de idéntico diseño)

Donohue y col, 2002 (6)

Brusasco y col, 2003 (7)

6 meses 623 pacientes

6 meses 1207 pacientes (asignados a dos ensayos clínicos de idéntico diseño, uno de los cuales es el de Donohue y col 20026)

Fármacos, dosis y n por grupo

Principales variables evaluadas

tiotropio 18 µg/día, n=356 ipratropio 40 µg/6 h, n=179

tiotropio 18 µg/día, n=550 placebo, n=371

IE Disnea Calidad de vida Exacerbaciones MR EA IE Disnea Calidad de vida Exacerbaciones MR EA

tiotropio 18 µg/día, n=209 salmeterol 50 µg/12 h, n=213 placebo, n=201

IE Disnea Calidad de vida MR EA

tiotropio 18 µg/día, n=402 salmeterol 50 µg/12 h, n=405 placebo, n=400

IE Disnea Calidad de vida Exacerbaciones Uso de servicios de salud

Abreviaturas: IE= índices espirométricos, MR= medicación de rescate, EA= efectos adversos.

Figura 1. Efecto de tiotropio e ipratropio sobre el cambio del VEF1 valle durante un estudio doble ciego de un año de duración. El tiotropio fue superior a ipratropio en todos los puntos (p 50 kg, con aclaramiento de creatinina >50 ml/min y cuando no esté previsto poner analgesia epidural después de la intervención: - Fondaparinux (Arixtra®): 2,5 mg/día sc empezando 6 h después de la intervención, durante 5 a 9 días y al alta o a los 9 días continuar hasta la movilización completa (en cadera 4-6 semanas y en rodilla 4 semanas si tiene otros factores de riesgo o 2 si no los tiene) con una de las heparinas de bajo peso molecular que se mencionan a continuación. - Como este grupo de pacientes no han recibido profilaxis antes de la cirugía, si finalmente no se pauta fondaparinux se administraría bemiparina (Hibor®) 3500 UI anti-Xa/24 h sc, empezando 6 h después de la intervención. - En los otros casos de cirugía ortopédica o traumatológica: Heparina de bajo peso molecular empezando 12 h antes de la intervención, y continuando hasta la movilización completa (en cadera 4-6 semanas y en rodilla 4 semanas si tiene otros factores de riesgo o 2 si no los tiene); si se realiza analgesia epidural, el catéter se debe retirar >12 h después de la dosis previa y no poner la dosis siguiente hasta >2 horas después. - enoxaparina (Clexane®, Decipar®) 40 mg/24 h sc, inicio 12 h antes de la intervención - nadroparina (Fraxiparina®), empezando 12 h antes de la intervención - peso 70 kg: 0,4 ml/24 h hasta el tercer

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día y después 0,6 ml/24 h sc - dalteparina (Boxol®, Fragmin®) 5.000 UI/24 h sc, inicio 12 h antes de la intervención B.Cirugía mayor (general, urológica, ginecológica, cardiotorácica) en pacientes con los factores de riesgo neoplasia, trombofilia o antecedentes de enfermedad tromboembólica, o >60 años: - heparina de bajo peso molecular: empezar según se indica y continuar hasta la deambulación (7-10 días, pero 4-6 semanas en cirugía oncológica): - enoxaparina (Clexane®, Decipar) 40 mg/24 h sc, inicio 12 h antes de la intervención - nadroparina (Fraxiparina®), inicio 12 h antes de la intervención - peso 70 kg: 0,4 ml/24 h hasta el tercer día y después 0,6 ml/24 h sc - dalteparina (Boxol®, Fragmin®) 5.000 UI/24 h sc, inicio 12 h antes de la intervención - bemiparina (Hibor®) 3500 UI anti-Xa/24 h sc, inicio 6 h después de la intervención. C. Cirugía mayor (general, urológica, ginecológica, cardiotorácica) en pacientes 4 días o edad >40 años. - bemiparina (Hibor®) 2500 UI anti-Xa/24 h sc

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(3500 UI anti-Xa/24 h sc en pacientes con otros factores de riesgo como neoplasia, trombofilia o antecedentes de enfermedad tromboembólica), inicio 6 h después de la intervención y continuar 7-10 días. Pacientes médicos - Cálculo del riesgo: suma de los puntos según los factores de cada paciente - Procesos médicos - 1: embarazo o puerperio, paresia severa de miembros inferiores, viaje > 6 horas - 2: neoplasia, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica-síndrome nefrótico, infección aguda grave, trombofilia - 3: EPOC descompensado, ACVA con plejia de miembros inferiores - 4: infarto agudo de miocardio - Fármacos: - 1: tamoxifeno, raloxifeno, terapia hormonal sustitutiva, anticonceptivos orales - 2: quimioterapia - Procesos o manipulaciones locales: - 1: catéter venoso central - 2: enfermedad tromboembólica venosa previa, férula o vendaje de miembros inferiores - Otros: - 1: edad >60 años, obesidad (IMC >28), tabaquismo (>35 cigar/día), institucionalización - 2: encamamiento >4 días - Pauta de profilaxis - 1-3 puntos: medidas generales - 4 puntos debidos a la suma de procesos

DIRECTOR: Antonio G. García JEFE DE REDACCIÓN: Francisco Abad Santos SECRETARÍA DE REDACCIÓN: Sonia Gallego Sandín y Jesús Novalbos Reina CONSEJO DE REDACCIÓN: Almudena Albillos Martínez, Carmen Esteban Calvo, Mª Ángeles Gálvez Múgica, Luis Gandía Juan, Manuela García López, Carmen Ibáñez Ruiz, Mercedes Villarroya Sánchez, Pedro Zapater Hernández. CONSEJO CIENTÍFICO: Julio Ancochea Bermúdez, Jorge Gómez Zamora, Manuel López-Brea Calvo, José Mª Pajares García, Mª Teresa Portero Molina, Antonio Ruiz Torres, Pedro Sánchez García. CORRESPONDENCIA: Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de La Princesa. Diego de León, 62. Tel.: 91 520 24 25 - Fax: 91 397 53 97/91 520 24 25. 28006 Madrid. e-mail: [email protected] DIRECCIÓN EN INTERNET: http://www.hup.es/ecl/far/index.html ISSN 1136-9450 Depósito Legal: M-4580-1996 PERSOAL SERVICIO DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Dr. Antonio García García (Catedrático y Jefe del Servicio), Dr. Francisco Abad Santos (Profesor asociado y Médico F.E.A.), Dr. Jesús Novalbos Reina (Investigador contratado) Dra. María Francisca Cano Abad (Investigadora contratada),Dª Sonia Gallego Sandín (Becaria Predoctoral), Dª Lourdes Diez Martín(Becaria Predoctoral), Dª Paloma Merchán Sala (Becaria Predoctoral), Dª Laura Pelegrina López (Becaria Predoctoral), D. Alonso Higuero (Becario Predoctoral), Dª Cecilia López García (Documentación, Archivo y Secretaría).

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médicos con otras circunstancias: medidas físicas o heparinas de bajo peso molecular a dosis de riesgo moderado, mientras persista la situación de riesgo tromboembólico venoso o hasta la deambulación (7-10 días): - enoxaparina (Clexane®, Decipar) 20 mg/24 h sc - nadroparina (Fraxiparina®) 0,3 ml/24 h sc - dalteparina (Boxol®, Fragmin®) 2500 UI/24 h sc - bemiparina (Hibor®) 2500 UI anti-Xa/24 h sc. - >4 puntos o 4 puntos por la suma de solo procesos médicos: heparina de bajo peso molecular a dosis de alto riesgo; la profilaxis debe mantenerse mientras persista la situación de riesgo tromboembólico venoso o hasta la deambulación (7-10 días) - enoxaparina (Clexane®, Decipar) 40 mg/24 h sc, - nadroparina (Fraxiparina®): 0,4 ml/24 h sc si peso 70 kg - dalteparina (Boxol®, Fragmin®) 5.000 UI/24 h sc - bemiparina (Hibor®) 3500 UI anti-Xa/24 h sc. Medidas generales de profilaxis para todos los pacientes: - deambulación precoz - elevación de 6º (15 cm) de los pies del somier - en pacientes que presenten diátesis hemorrágica, ictus hemorrágico o cirugía intracraneal: medias elásticas de compresión gradual (están contraindicadas en caso de isquemia arterial).

Prescripción de Fármacos es una revista dirigida a todo el personal sanitario, que se ocupa de resolver los problemas farmacoterapéuticos que surgen en la práctica clínica habitual. Persigue los siguientes objetivos: 1. Mejorar la utilización racional de fármacos de acuerdo a su eficacia demostrada y su relación beneficio-riesgo. 2. Fomentar la formación continuada en Farmacología y Terapéutica. 3. Servir de mecanismo de comunicación para la Comisión de Farmacia y Terapéutica, el Comité Ético de Investigación Clínica y la Comisión de Infección Hospitalaria, Profilaxis y Política Antibiótica, del Hospital Universitario de La Princesa. Esta publicación tiene una periodicidad mensual. Su tirada es de 2.000 ejemplares, destinados a los médicos y enfermeros del Hospital Universitario de La Princesa y del Área Sanitaria 2, y a los estudiantes de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. Aunque el Servicio de Farmacología Clínica solicita y gestiona los contenidos de PdF, son bienvenidas las contribuciones y sugerencias de todos los facultativos. DISEÑO Y MAQUETACIÓN: Francisco García Martínez, Arturo G. de Diego. Ifx/ITH. IMPRIME: Gráficas Maravillas, s.l.