Revista Chilena de

Endocrinología y Diabetes Sumario

Summary

Editorial Vitamina D: un microcosmos en expansión acelerada. Pág. 248

Editorial Vitamin D: A microcosm of accelerated expansion. pp. 248

Casos Clínicos Hiperparatiroidismo primario con normocalcemia, una asociación de diagnóstico complejo. A propósito de un caso clínico. Pág. 251

Case Reports Normocalcemic hyperparathyroidism. Report of one case. pp. 251

Coexistencia de hiperparatiroidismo primario y carcinoma diferenciado del tiroides en tres casos clínicos. pág. 257

Coexistence of a primary hyperparathyroidism and a differentiated thyroid carcinoma. Report of three cases. pp. 257

Varón 46 XX, un desorden del desarrollo sexual testicular. A propósito de un caso clínico. Pág. 261

46 XX disturbance of testicular sexual development. Report of one case. pp. 261

Artículos por Invitación Hipoglicemia infantil. Pág. 265

Invited Reviews Hypoglycemia of Infancy. pp. 265

Estudio ecográfico del nódulo tiroideo: Diagnóstico por reconocimiento de patrones. Pág. 273

Ultrasonography of the thyroid nodule: Diagnosis by pattern recognition. pp. 273

Documento La función de la vitamina D en el manejo de la osteoporosis: Consenso Latinoamericano. pág. 293

Document The role of vitamin D in the management of osteoporosis: Latin American Consensus. pp. 293

Rev. chil. endocrinol. diabetes 3 (4), 2010: 245 - 322, ISSN 0718-493X

Publicación Oficial

Vol. 3 N° 4 Octubre 2010

Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes (Rev. chil. endocrinol. diabetes) Fundada en Enero de 2008 como Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes en conmemoración de sus 50 años de vida.

Editor

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Endocrinología de Adultos

Co-Editor Médico

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Dra. Gloria López Stewart

Co-Editor Bioestadístico Dr. Gabriel Cavada Chacón

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Endocrinología Infantil

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Diabetología y Metabolismo Dra. S ylvia Asenjo M.* Dra. G ladys Larenas Y.* Dr. Alberto Maiz G.* Dr. Néstor Soto I.

Dpto. Dpto. Dpto. Dpto.

Pediatría Universidad de Concepción Endocrinología Universidad de la Frontera Nutrición/Diabetes P. Universidad Católica de Chile Endocrinología Hospital San Borja Arriarán

Ciencias Básicas Dr. Francisco Pérez B. Dra. Elisa Marusic B.* Dra. María J. Serón-Ferré*

Dpto. Nutrición Facultad de Medicina Universidad de Chile Unidad Fisiopatología Universidad de los Andes Lab. Cronobiología Universidad de Chile

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245

SOCIEDAD CHILENA DE ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES Fundada el 4 de Junio de 1958. Sociedad Filial de la Sociedad Médica de Santiago (Sociedad Chilena de Medicina Interna)

Directorio 2009 - 2010 Presidente Dr. Nelson Wohllk G. Past Presidente Dr. Hernán García B. Vicepresidente Dr. Néstor Soto I. Secretaria General Dra. Carmen Gloria Aylwin H. Tesorero Dr. Fernando Munizaga C.

Directores Dra. Marcela Barberán M Dr. Héctor Gajardo L. Dra. Karime Rumié C.(Pediatría) Dr. Gilberto González V. Dr. Renato González E. (Provincia No GES) Dra. Ximena Lioi C. Dra. Roxana Gayoso N. (GES) Dr. Francisco Pérez B. Dra. María Virginia Pérez F. Dr. Jesús Véliz L.

Invitada como representante de Becados Dra. Patricia Gómez G.

Comité Científico

Comité de Investigación

Comité de Ética

Presidente Dr. Carlos Fardella B.

Presidente Dra. Verónica Araya Q.

Presidente Dr. Manuel García de los Ríos A.

Integrantes Dr. Sergio Brantes G. Dra. Carmen Carrasco M. Dra. Ethel Codner D. Dr. Germán Iñiguez V. Dra. Soledad Hidalgo V. Dr. Claudio Liberman G. Dr. Alejandro Martínez A. Dr. Francisco Pérez B. Dr. Jorge Sapunar Z.

Integrantes Dr. Gilberto González V. Dr. Sergio Majlis D. Dr. Francisco Pérez B. Dra. Carmen Romero O. Dra. Francisca Ugarte P. Dra. Cecilia Verdugo S.

Integrantes Dra. Lorena Mosso G. Dr. Ronald Youlton R.

Comité Docencia

Comité Página Web

Presidente Dr. Hernán García B.

Presidente Dr. Néstor Soto I.

Integrantes Dra. Carmen Campino J. Dra. Claudia Campusano M. Dr. Pedro Pineda B. Dra. Andrea Sepúlveda N. Dr. Jorge Sapunar Z.

Integrantes Dra. Carmen Gloria Aylwin H. Dra. Patricia Gómez G. Dra. Ana Rocha R. Dr. Nelson Wohllk G. Sr. Juan Carlos Lagos (Webmaster)

Comité de Socios Integrantes Dr. Renato González F. Dra. María Virginia Pérez F. Dr. José Adolfo Rodríguez P. Dr. Carlos Zavala U.

Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes Secretaria: Sra. Ximena Quinteros F. Tel. (2) 223 0386 - (2) 753 5555 Fax (2) 753 5556 Bernarda Morín 488, 3er piso, Providencia. Santiago, Chile e-mail: [email protected] www.soched.cl

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Contenido Editorial Vitamina D: Un microcosmos en expansión acelerada. José M. López M. Casos Clínicos Hiperparatiroidismo primario con normocalcemia, una asociación de diagnóstico complejo. A propósito de un caso clínico. Nevenka Vucetich B., Patricio Salman M., Hernán González D. y José M. López M.

Coexistencia de hiperparatiroidismo primario y carcinoma diferenciado del tiroides en tres casos clínicos. Macarena Arias Th., Francisco Cordero A., Francisco Rodríguez M. y Verónica Araya Q. Varón 46 XX, un desorden del desarrollo sexual testicular. A propósito de un caso clínico. Francisca Riera C. y Hernán García B.

Artículos por Invitación Hipoglicemia infantil. Vivian Gallardo T. y Verónica Mericq G.

Estudio ecográfico del nódulo tiroideo: diagnóstico por reconocimiento de patrones. Francisco Cruz O.

Documento La función de la vitamina D en el manejo de la osteoporosis: Consenso Latinoamericano. Gilberto González V., Marina Arriagada y Raúl Jervis. Ética Humanismo y Sociedad Tiempo de calidad. José Carlos Bermejo.

Una reflexión ética desde la práctica clínica sobre los exámenes y procedimientos de ayuda diagnóstica. José M. López M.

Content 248

Editorial Vitamin D: A microcosm of accelerated expansion. José M. López M.

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Case Reports Normocalcemic hyperparathyroidism. Report of one case. Nevenka Vucetich B., Patricio Salman M., Hernán González D. and José M. López M.

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261

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46 XX disturbance of testicular sexual development. Report of one case. Francisca Riera C. and Hernán García B.

Invited Reviews Hypoglycemia of Infancy. Vivian Gallardo T. and Verónica Mericq G.

273

293

Coexistence of a primary hyperparathyroidism and a differentiated thyroid carcinoma. Report of three cases. Macarena Arias Th., Francisco Cordero A., Francisco Rodríguez M. and Verónica Araya Q.

Ultrasonography of the thyroid nodule: diagnosis by pattern recognition. Francisco Cruz O.

Document The role of vitamin D in the management of osteoporosis: Latin American Consensus. Gilberto González V., Marina Arriagada and Raúl Jervis. Ethics, Humanism and Society Quality time. José Carlos Bermejo.

301

An ethical reflection from clinical practice on the examinations and diagnostic support procedures. José M. López M.

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293

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Personajes de la Endocrinología Dr. Elliot Proctor Joslin. Carmen Gloria Aylwin.

305

Outstanding Endocrinologists Dr. Elliot Proctor Joslin. Carmen Gloria Aylwin.

305

Rincón de la Bioestadística Modelación estadística: La regresión logística (Parte I). Gabriel Cavada Ch.

308

Biostatistical Corner Statistical modeling: Logistic regression (Part I). Gabriel Cavada Ch.

308

Educación de pacientes Diabetes Tipo 2 y su tratamiento con tiazolidinedionas. Adaptado de Hormone Foundation, USA.

311

Patient Education Type 2 Diabetes and its treatment with thiazolidinediones. Adapted from Hormone Foundation USA.

311

Autoevaluación Preguntas de Endocrinología, Endocrinología Infantil y Diabetes Mellitus. José M. López M., Gloria López S. y Hernán García B.

313

Self Assessment Questions on Endocrinology, Pediatric Endocrinology and Diabetes Mellitus. 313 José M. López M., Gloria López S. and Hernán García B.

Noticias desde SOCHED Informaciones. Calendario de Cursos, Simposios y Congresos.

316 317

SOCHED news Tidings Courses, Symposiums and Congress.

316 317

Cartas al Editor ¿Es atribuible la mayor incidencia de cáncer tiroideo únicamente a una mejor oportunidad diagnóstica? Jaime Cerda L., Nevenka Vucetich B. y Lorena Mosso G.

319

Letters to the Editor Is the greater incidence of thyroid cancer only explained by the improvement of diagnostic methods? Jaime Cerda L., Nevenka Vucetich B. and Lorena Mosso G.

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Abreviaturas

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Abbreviations

321

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 248-249

Editorial

Vitamina D: Un microcosmos en expansión acelerada Vitamin D: A microcosm of accelerated expansion

L

a Vitamina D, ya sea en su forma D3 producida fotoquímicamente por conversión del 7-dehidrocolesterol, o la D2 derivada del ergosterol, tiene gran importancia desde que se conoció, hace largamente más de 160 años, su efecto antirraquítico. Posteriormente, en la segunda mitad del siglo pasado, se fue develando progresivamente el papel de la vitamina D como una de las piezas centrales en el equilibrio fosfocálcico, interrelación que implica que la hidroxilación activante en el carbono 1 en el riñón depende primordialmente de PTH. Conocida la trascendencia de la vitamina D se han hecho progresivos esfuerzos para aclarar y circunscribir los criterios de normalidad de su concentración circulante, lo cual también ha sido motivo de estudio en nuestro país1. Llama la atención que un elemento que es de relativo fácil acceso por vía de la alimentación o a través del efecto solar sobre la piel mantenga niveles deficitarios en forma muy extendida en el mundo. Aún en EEUU, y también en Chile, hay poblaciones que presentan un 50% o más de insuficiencia de vitamina D. Explica en parte este fenómeno el que muchas dietas son pobres en vitamina D, probablemente en función que el carácter liposoluble de ella requiere un contenido graso de los alimentos. Por otro lado, la radiación solar ultravioleta es absorbida por el ozono atmosférico o los vidrios en los climas muy fríos; influye también la latitud y el tiempo del año, de modo que la deficiencia de vitamina D en la población aumenta según se avanza en latitud. Se ha definido el límite inferior de la concentración normal sanguínea de 25 OH Vit D (> 30 ng/mL), y a su vez se ha estratificado el campo de la carencia en términos de insuficiencia (10-30 ng/mL) o deficiencia (< 10 ng/mL)2. Hasta aquí el avance sólo ha representado ahondar en una misma línea. Sin embargo, datos epidemiológicos y el conocimiento derivado de estudios en animales han develado un amplio espectro de acciones fisiológicas de la vitamina D más allá de lo concerniente al metabolismo fosfocálcico mismo. Estas nuevas dimensiones en los roles de la vitamina D expanden el campo de trabajo. Esta apertura es entendible al reconocer que, aunque la actividad hidroxilante del riñón esta íntimamente controlada por las señales de la homeostasis del calcio, en muy variadas localizaciones extrarenales esa hidroxilación existe y se regula independientemente del metabolismo fosfocálcico y de PTH3. Esta reciente complejidad de acciones deja en descubierto que todas las definiciones hechas sobre normalidad de las concentraciones circulantes de 25OH vitamina D se han elaborado teniendo como foco de análisis el metabolismo fosfocálcico en general y el sistema óseo en particular. De allí, postular que esas definiciones de normalidad son extensivas a otras acciones de la vitamina D, es una licencia con gran posibilidad de error. Naturalmente el cambio de enfoque debiera ser que los valores de normalidad no sean determinados por lo que expresa una población determinada, sino que debieran definirse por su apropiada respuesta biológica. Obviamente, ligado al concepto anterior, le sigue el tener que definir que grado de suplementación de vitamina D es requerido de acuerdo a la función en estudio o tratamiento. La ingesta alimenticia de vitamina D también deberá ser adecuada para alcanzar un buen nivel de 25OH vitamina D lo que dependerá de la exposición al sol y el grado de obesidad. Esto último porque las concentraciones de 25OH vitamina D se correlacionan inversamente con el porcentaje de grasa corporal; los individuos obesos responden con niveles circulantes menores de 25OH vitamina D ante el estímulo con luz ultravioleta o a la suplementación oral. La falta de vitamina D aumenta el riesgo de muchas enfermedades crónicas y de la mortalidad en general y desde esa perspectiva se han explorado nuevos campos. ¿Cuales son estas nuevas áreas de acción? a) Efecto protector de enfermedades cardiovasculares. La vitamina D ejerce un efecto protector de los vasos, actuando sobre la función endotelial y las células musculares lisas, en conjunción con otras hormonas4. También tiene un efecto depresor del sistema renina-angiotensina-aldosterona a través de suprimir la transcripción del gen de renina. Estudios seccionales cruzados han mostrado asociación entre disminución de vitamina D y mayor riesgo de infarto del miocardio, accidente vascular cerebral, insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial periférica. Un metanálisis de 18 trabajos aleatorios que usaron vitamina D para prevención de la pérdida ósea o fracturas, encontraron una relación inversa entre aporte de ella y todas la causas de mortalidad. b) Regulación de la respuesta adaptativa inmune y supresión de enfermedades autoinmunes. El receptor de vitamina D está presente en muchas células del sistema inmune. Cuando la vitamina D se une a su receptor induce la expresión de péptidos con acción antimicrobiana, abriendo una interpretación del porqué la “cura de clima templado y soleado” tuvo en el pasado algún buen efecto en pacientes con TBC. De hecho, se sabe que la replicación del micobacterium tuberculoso dentro de un macrófago disminuye en presencia de vitamina D 5.

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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 248-249

Editorial



La vitamina D también puede regular la proliferación de las células T, lo que se manifiesta en supresión de la respuesta inflamatoria inmune mediada por células T Helper, inhibiendo la síntesis de citoquinas inflamatorias, como ha sido señalado en Diabetes tipo1 y esclerosis múltiple. c) Crecimiento tumoral. Estudios epidemiológicos han señalado una relación entre déficit de vitamina D, exposición a luz ultravioleta y aparición de cánceres de colon, mama, próstata y linfoma. El cáncer de colon ha sido más extensamente estudiado habiéndose demostrado que para reducir su riesgo de aparición las concentraciones circulantes de vitamina D deben estar al menos entre 36 y 40 ng/mL. En modelos animales de carcinogénesis inducida se ha visto que la vitamina D y varios de sus análogos inhiben el crecimiento tumoral, a través de disminuir la proliferación celular, revertir la desdiferenciación asociada a la tumorogénesis y disminuir la angiogénesis y la aparición de metástasis. Datos preliminares dan cuenta que la vitamina D podría inducir expresión génica asociada a la reparación y mantención de la integridad del genoma6,7. d) Sistema muscular. Debilidad muscular proximal es frecuente de observar en el déficit avanzado de vitamina D; esta sintomatología responde al tratamiento con vitamina D al cabo de uno a dos meses. Junto a ello, en las personas mayores el déficit de vitamina D se asocia a mayor incidencia de caídas, lo que se revierte al eliminar el déficit 8. Un trabajo mostró que el aporte de 800 IU /d de vitamina D redujo el riesgo de caída en 22% en comparación de los grupos controles que recibían placebo o calcio. El músculo esquelético responde a la vitamina D aumentando la síntesis proteica, el crecimiento y mejorando la función. Esta acción ha hecho que la vitamina D sea considerada un tratamiento estándar en las personas sometidas a riesgo de déficit de ella. Este grupo de sujetos lo integran aquellos de edad avanzada, los que no reciben luz solar (pacientes con lupus, melanoma), con piel oscura o negra, los que han tenido cirugía bariátrica, diabetes, insuficiencia renal e hiperparatiroidismo. Así, definir qué concentración de 25OH vitamina D es normal se ha tornado complejo, pasando de una conclusión derivada de una muestra poblacional a buscar dicho nivel de acuerdo a la acción o efecto de la vitamina D que se persigue. Para hacerlo más complejo, estos niveles según la acción o efecto estarán modificados por variables ajenas al individuo, como es la latitud a la que vive y la alimentación que le provee esa geografía. Hasta que no haya claridad deberemos propender a que las concentraciones de 25OH vitamina D sean superiores a 30 ng/mL. La titulación en sangre del nivel de 25OH vitamina D, de la cual hoy se dispone, abre una perspectiva de mejor entendimiento de los procesos patológicos y favorece la indicación de suplementación y su control ajustado. Felizmente, la posible toxicidad de la vitamina D es un hecho muy raro y se necesitan valores sanguíneos muy altos para considerar esta eventualidad. Los casos en que se ha descrito están relacionados a enfermedades granulomatosas (sarcoidosis) o a insuficientes renales recibiendo 1,25OH vitamina D. La ubicuidad de los receptores de vitamina D ha destrozado el concepto nutricional de “una carencia, una enfermedad”, para cambiarlo por el de “un nutriente y varias y distintas enfermedades”. Debemos estar atentos a la gran expansión que tendrá el conocimiento en este campo y a la vez aportar más datos sobre la situación actual de nuestra población referente a la disponibilidad de vitamina D; este número de la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes publica un interesante consenso latinoamericano sobre vitamina D. Con toda propiedad sobre la vitamina D se puede hablar hoy de un horizonte en notable expansión. Dr. José Manuel López M. Editor

Referencias 1. González G, Alvarado JN, Rojas A, et al. 2007. High prevalence of vitamin D deficiency in Chilean healthy postmenopausal women with normal sun exposure: additional evidence for a worldwide concern. Menopause 14: 455-461. 2. Holick MK. 2007. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357: 266-281. 3. Hewison M, Burke F, Evans KN, et al. 2007. Extra-renal 25 hydroxyvitamin D3-1 alpha-hydroxylase in human health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 103: 316-321. 4. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. 2010. Systematic review: Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events. Ann Intern Med 152: 315-323. 5. White JH 2008. Vitamin D signalin, infectious diseases, and regulation of innate immunity. Infect immune 76: 3837-3843. 6. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS,2007. Vitamin D signaling pathways in cancer: Potencial for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer 7: 684-700. 7. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, et al. 2006. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl Cancer Inst 98: 451-459. 8. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B,Willett WC, et al. 2004. Effects of vitamin D on falls: A meta-analysis. JAMA 291: 1999-2006.

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Editorial

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Casos Clínicos

Hiperparatiroidismo primario con normocalcemia, una asociación de diagnóstico complejo. A propósito de un caso clínico Nevenka Vucetich B.1, Patricio Salman M.1, Hernán González D.2 y José M. López M.3

Normocalcemic hyperparathyroidism. Report of one case 1

Residente Becario de Endocrinología. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. 2 Departamento de Cirugía Oncológica. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. 3 Departamento de Endocrinología. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Correspondencia: Nevenka Vucetich B. Departamento de Endocrinología. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Lira 85 5º Piso, Santiago, Chile. Teléfono: 3543095. Fax: 6385675. E-mail: [email protected]. Recibido: 26 de Abril de 2010 Aceptado: 7 de Septiembre de 2010

We report a 59 years old female with a history of nephrolithiasis and progressive worsening of her bone mineral density. High serum PTH levels were detected, with normal serum calcium. Causes of secondary hyperparathyroidism were discarded. The patient was followed during six years, period in which she maintained elevated serum PTH and normal serum calcium. During the second year of follow up, hydrochlorothiazide was indicated. Serum calcium raised progressively and after six years, it became abnormally high. The patient was subjected to a total left lobe and subtotal right lobe thyroidectomy. The surgeon found a 1.6 mm diameter left parathyroid nodule. After surgery the patient is asymptomatic and is receiving levothyroxine supplementation. Key words: Primary hyperparathyroidism, normocalcemic hyperparathyroidism, parathyroid adenoma, hydrochlorothiazide.

Introducción

E

l hiperparatiroidismo primario (HPP) es una patología endocrinológica frecuente. Se caracteriza por hipercalcemia con PTH elevada o no suprimida. Usualmente, la fosfemia es normal o disminuida y la calciuria de 24 h aumentada1. La causa del HPP corresponde a un adenoma paratiroideo (> 80%), o menos frecuentemente, adenomas múltiples, hiperplasia paratiroidea (15%) y excepcionalmente cáncer paratiroideo (< 1%). El perfil clínico de los pacientes con HPP ha cambiado desde ser plenamente sintomático a través de sus complicaciones (litiasis renal, fracturas óseas, osteoporosis y mayor riesgo cardiovascular), a constituir sólo el hallazgo de hipercalcemia en individuos asintomáticos1. El problema clínico se hace complejo en aquellos casos con PTH elevada y calcemia normal, sin condiciones evidentes que expliquen dicha situación como hiperparatiroidismo secundario (HPPS)2. Descartadas las causas de HPPS: hipercalciuria renal idiopática, síndrome de mala absorción intestinal, deficiencia de vitamina D de larga data, insuficiencia

hepática o renal crónica, queda en pie una entidad que no sabemos si corresponde a una etapa evolutiva, normocalcémica, del HPP clásico o es genuinamente una patología distinta desde el inicio. Respecto a este cuadro, conocido como hiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPPN), se desconoce su historia natural y fisiopatología, al contrario de lo que sucede con el HPP. Presentamos el caso de una paciente de 59 años, seguida durante 6 años con concentraciones sanguíneas de calcio en nivel normal superior y concentraciones concomitantes de PTH claramente elevadas. El uso de hidroclotiazida permitió poner en evidencia la conjunción bioquímica propia del HPP clásico y consecuentemente, lograr la extirpación de un adenoma paratiroideo.

Caso clínico Mujer de 51 años de edad (talla 1,53 cm, peso 49 kg), que consultó por detrimento progresivo de la densidad mineral ósea (DMO) de hueso cortical, con el antecedente de litiasis

251

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256

Casos Clínicos

urinaria cálcica bilateral (cálculo de 4 mm uréter derecho y dos más pequeños a izquierda). Su menopausia fue a los 54 años y recibió tratamiento de reemplazo hormonal semanal (parches de 50 mcg de estradiol y 10 mcg de levonorgestrel) durante todo el período de observación. Las calcemias y fosfemias habían sido persistentemente normales (Ca: 9,9 mg/dL, VN 8,5-10,5 mg/dL; Albúmina: 4,3 g/dL, VN: 3,55,0 g/dL; P: 3,3 mg/dL, VN: 2,6-4,5 mg/dL). El estudio del metabolismo fosfo cálcico confirmó la condición de hiperparatiroidismo, sin aclarar taxativamente el carácter primario o secundario de él dado el valor limítrofe de la calcemia (Ca: 10,4 mg/dL, PTH 121 pg/mL, VN: 15-65 pg/mL) y los niveles de Vit D que aunque no claramente falentes tampoco alcanzaron cifras que descartaran totalmente algún grado de déficit. Así, se constituyó un cuadro de hiperparatiroidismo de difícil clasificación en cuanto a su origen (Tabla 1). Se mantuvo en control cada 6 meses midiendo: Ca, P, albúmina y PTH, observándose persistencia del mismo patrón inicial. Al completar dos años de seguimiento se indicó

Tabla 1. Estudio inicial del metabolismo fosfo-cálcico Sangre: Calcio total

10,4 mg/dL

(VN: 8,5-10,5)

Calcio iónico

5,31 mg/dL

(VN: 4,6-5,2)

PTH i

121 pg/mL

(VN: 15-65)

Fósforo

3,3 mg/dL

(VN: 2,6-4,5)

Albúmina

4,6 g/dL

(VN: 3,5-5)

25 OH vitamina D

21 ng/mL

(VN: 15-40)

Creatinina

0,72 mg/dL

(VN: 0,5-0,9)

SGOT

29 U/L

(VN: 9-25)

Orina: Calcio Creatinina

201 mg/24 h (VN: 20-275) 700 mg/24 h (VN: 630-2.500)

hidroclorotiazida oral (25 mg/d por 18 meses y luego 37,5 mg/d por otros 42 meses), con lo que progresivamente se evidenció ascenso de la calcemia hasta superar el límite de normalidad, adquiriendo las características del HPP (Figura 1). La evaluación de la densidad ósea, hecha durante 6 años en un mismo equipo DEXA Lunar, mostró un progresivo deterioro alcanzando la condición de osteoporosis a nivel de cuello femoral (Tabla 2). La ecografía cervical de alta resolución, mostró inicialmente que la estructura glandular tiroidea era heterogénea, y existía, detrás del polo inferior del lóbulo izquierdo, un nódulo ovoideo de 14 mm de diámetro, irrigado por una arteriola independiente (Figura 2). En controles anuales, el nódulo descrito no presentó variaciones y mantuvo su característica de independencia vascular. En el control ecográfico preoperatorio se visualiza otro nódulo de localización ístmica, hipoecogénico, de textura homogénea, vascularizado, sin calcificaciones, bien delimitado, de 9 x 10 mm; este nódulo fue calificado con puntaje 2 de acuerdo a la escala predictora de malignidad según las características ecográficas3. Se efectuó punción aspirativa con aguja fina (PAAF) de este nódulo que demostró ser de naturaleza coloidea. El cintigrama paratiroideo con Tc 99 SESTAMIBI, señaló aumento de la captación del isótopo en posición inferior derecha (imágenes precoces) y otra imagen sospechosa a la altura del polo inferior izquierdo (imágenes tardías). Repetido el cintigrama 14 meses después persistía la imagen derecha, esta vez con captación más notoria que en el examen anterior, sin visualizarse la zona captante descrita a izquierda. La paciente fue sometida a lobectomía tiroidea izquierda y subtotal derecha. El cirujano encontró un gran nódulo paratiroideo inferior izquierdo (1,6 cm de diámetro mayor, 300 mg de peso) en correspondencia con la imagen descrita por la ecografía y el cintigrama inicial, el cual se extirpó. En el polo inferior del lóbulo tiroideo derecho se encontró

Figura 1. Evolución de las concentraciones séricas de Ca y PTH durante 6 años de seguimiento.

252

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Casos Clínicos

Tabla 2. Evolución de la DMO durante 6 años de seguimiento Edad (años)

52

55

57

58

L2-L4 (g/cm ) “Score” T

1,072 -1,1

1,031 -1,4

1,015 -1,5

0,998 -1,7

CI Cuello (g/cm2) “Score” T

0,755 -1,9

0,760 -1,8

0,710 -2,4

0,674 -2,6

CI Total (g/cm2) “Score” T

0,817 -1,5

0,847 -1,3

0,710 -2,1

0,752 -2,0

2

L2-L4: vertebras lumbares. CI: cadera izquierda.

Figura 2. Ecografía que muestra nódulo retrotiroideo izquierdo de 14 mm x 6 mm. Nótese la presencia de una arteriola que irriga independientemente la lesión.

un nódulo que resultó ser hiperplasia folicular coloidea. La glándula tiroides tenía además una extensa tiroiditis linfocitaria. Las tres paratiroides restantes fueron identificadas y consideradas normales por el cirujano. La medición intraoperatoria de PTH evidenció que la extirpación del adenoma se asoció a 44% de descenso a los 10 minutos respecto de la concentración basal de esta hormona (Figura 3). Al día siguiente de la intervención quirúrgica las cifras eran Ca: 9,4 mg/dL; P:2,7 mg/dL y PTH 56,3 pg/mL. A los 15 días del postoperatorio, se constató Ca: 10,1 mg/dL; P: 3,5 mg/dL y PTH 59,8 ng/mL. A los 70 días de operada se inicia hidroclorotiazida 37,5 mg/d; 24 días más tarde se obtienen los siguientes resultados: Ca:10,1 mg/dL; P: 3,4 mg/ dL; albúmina: 4,6 mg/dL; PTH: 61,3 ng/dL; Ca en orina: 221 mg/24 h; Creatininuria 980 mg/24 h; índice urinario Ca/Cr: 0,225. La paciente se mantiene asintomática y eutiroidea, recibiendo suplementación con levotiroxina.

Figura 3. Evolución intraoperatoria de la PTH. El punto cero marca el momento de la exéresis del adenoma.

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Casos Clínicos

Discusión En general, el diagnóstico de HPP se fundamenta en la conjunción de hipercalcemia y PTH no suprimida. En pacientes asintomáticos es la hipercalcemia la primera clave de sospecha de la enfermedad, o también la pesquisa de osteoporosis. En las últimas décadas y, debido a la creciente preocupación por la salud ósea, se ha descrito cada vez más el hallazgo de pacientes con calcemia normal y ascenso de PTH, sin causas que den cuenta de esta asociación como un hiperparatiroidismo secundario. Dentro de las explicaciones de la normocalcemia con PTH elevada4, se deben considerar las siguientes posibilidades: a) La normalidad de la calcemia total no exprese el ascenso del calcio iónico. En nuestra paciente hubo discordancia entre la secuencia de calcemias totales y corregidas por albúmina normales con una medición de calcio iónico, discretamente elevada (Tabla 1). b) Déficit importante y prolongado de vitamina D, que impida la expresión de hipercalcemia, situación que se revierte al proveer un aporte adecuado de esta vitamina. Existe una relación inversa entre la 25OH vitamina D (la forma de almacenaje de la vitamina D) y PTH, de modo que a un nivel de vitamina D bajo lo normal, la glándula paratiroidea responde con aumento de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea. El nivel de 25 OH vitamina D al cual esto ocurre sucede entre 20 y 30 ng/mL5. Si el paciente tiene concentraciones de 25 OH vitamina D inferiores a 30 ng/mL puede darse la conjunción de ascenso de PTH y valores normales de calcio. En nuestro caso el nivel de 25 OH vitamina D fue medido en 4 ocasiones, fluctuando entre 21 y 29 ng/mL, niveles que no son óptimos en términos de descartar totalmente algún grado de déficit de esta vitamina6. c) Pérdida extrema y generalizada de masa ósea que impida que la PTH ejerza su acción hipercalcemiante por movilización de calcio desde el hueso. d) La condición normocalcémica corresponda a una etapa inicial de un HPP asintomático que evolucionará hacia la forma clásica. Nuestra paciente no parece pertenecer a esta categoría dado que desde el inicio mostró litiasis urinaria bilateral y compromiso óseo progresivo. e) Corresponda a un hiperparatiroidismo secundario a hipercalciuria masiva y que se transforma en un hiperparatiroidismo terciario autónomo. En nuestra paciente la medición reiterada de calciuria de 24 horas, con dieta libre, fue en 7 de 8 mediciones inferior a 200 mg/24 h; la octava anotó 230 mg/24 h. La reducida talla corporal y el peso bajo son concordantes con la excreción de creatinina de 24 h. Estos hechos descartan en este caso la explicación de hipercalciuria renal idiopática. f) El tamaño del adenoma sea pequeño para producir grandes efectos metabólicos. Esta teórica situación no se condice con nuestro caso porque el adenoma resecado medía 1,6 cm de diámetro y pesaba 300 mg.

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g) Corresponda a una entidad patológica distinta, el HPPN, lo que merece ser discutido en nuestra paciente. La posibilidad de que la etapa normocalcémica corresponda a un genuino HPP o a un HPPN es difícil de aclarar salvo por los hechos que marque el seguimiento evolutivo. Así, la historia natural del HPPN no está aún aclarada. Un estudio observacional prospectivo de 37 pacientes catalogados como HPPN4, mostró que 73% de ellos fueron diagnosticados a raíz de densidad ósea baja, 11% por fracturas y 14% por litiasis urinaria. El 57% de estos 37 pacientes tenían osteoporosis (según criterio WHO) en al menos un sitio. El 19% del total llegó a ser hipercalcémico dentro de los 3 primeros años de observación. La población que viró hacia la hipercalcemia era de mayor edad y tenía un mayor nivel de calcio inicial respecto del grupo que permaneció normocalcémico (9,7 mg/dL vs 9,3 mg/dL, p < 0,001). No se demostraron diferencias en el nivel de PTH ni en la DMO entre ambos grupos. Nuestra paciente se asemeja a estos sujetos en el compromiso óseo y urinario y la persistente normocalcemia durante un prolongado seguimiento, reconociendo sí que existió un valor aislado de calcio iónico levemente superior a lo normal. A pesar del bajo número de pacientes de esa investigación que desarrolló hipercalcemia (n:7), 41% del total demostró evidencias de progresión de la enfermedad paratiroidea con disminución de DMO, hipercalciuria, litiasis renal y fracturas. Es decir, estos pacientes presentaron complicaciones similares a las propias de los con HPP hipercalcémico, lo que hace presumir que se podría tratar de otra forma de presentación de esta enfermedad, y que sólo algunos de ellos se harían hipercalcémicos. El hecho que el HPPN pueda permanecer mucho tiempo en la condición de normocalcemia, hablaría más a favor de una entidad distinta que de una etapa de transición de la enfermedad clásica. Sin embargo, no puede desconocerse que en la falta de elevación de la calcemia el rol de los niveles de vitamina D puede ser substancial. Si bien algunos estudios han mostrado que el exceso de PTH en pacientes HPPN sería menor que en los HPP hipercalcémicos, existe una amplia sobreposición de valores entre ambos grupos. Es decir, hay pacientes que con igual nivel de PTH tienen hipercalcemia y otros no. Para entender la causa de este fenómeno, una investigación prospectiva estudió pacientes con hiperparatiroidismo normo e hipercalcémico, pareados con respecto a edad, sexo y con iguales concentraciones de PTH, encontrando que en el grupo normocalcémico existía una menor liberación de calcio óseo (medida como uCa/uCr) y una menor elevación de los marcadores de recambio esquelético. Comparativamente con el grupo hipercalcémico, a nivel renal los pacientes normocalcémicos muestran menor reabsorción tubular de calcio, mayor reabsorción tubular de fósforo y menor capacidad de la PTH para estimular la síntesis de 1,25(OH)2 vitamina D5. La conjunción de los elementos anteriores plantea que, en los pacientes con HPPN, existiría algún grado de resistencia a la acción de PTH a nivel renal y óseo. Nuestra paciente, mujer activa, ex-

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Casos Clínicos

puesta a la luz solar, con alimentación completa y balanceada y bajo un régimen de altos niveles de PTH, muestra concentraciones de vitamina D insatisfactorias, lo que recordaría el argumento mencionado de resistencia renal a la acción de PTH. Un elemento que también debe considerarse en las mujeres es el eventual efecto protector que los estrógenos tendrían sobre la acción de PTH en el hueso7, de modo que el hipoestrogenismo postmenopáusico crearía una situación de mayor sensibilidad a PTH. Al contrario, el tratamiento de reemplazo estrogénico postmenopáusico podría aminorar el efecto hipercalcemiante de la PTH. Nuestra paciente, tuvo su menopausia a los 54 años y mantuvo durante toda la observación tratamiento de reemplazo con estradiol por vía cutánea en dosis bajas y con concentraciones de estradiol plasmático entre 40 y 47 pg/mL. De todos modos, esta explicación sólo parece ser de índole coadyuvante y no alcanza el grado de causa suficiente. Habiendo completado dos años de seguimiento decidimos intentar develar si nuestra paciente alcanzaba un grado de hipercalcemia que permitiera catalogarla como HPP clásico. Al respecto, con esta misma intención se ha propuesto efectuar una prueba de 3 horas con una carga oral de 1 g de calcio, que permitiría, con la conjunción de los parámetros medidos en sangre y orina, diagnosticar el HPPN con 100% de sensibilidad y 87% de especificidad.8 Otro estudio, usando un test de sobrecarga oral de calcio demostró que a pesar que la calcemia, incluso iónica, sube sobre lo normal, se asiste sólo a una mínima reducción de PTH, que persiste elevada (PTH promedio precarga 82 ng/mL y promedio postcarga 62 ng/mL).7 En nuestro caso optamos por usar a largo plazo hidroclorotiazida, cuyo conocido efecto de aumento de la reabsorción tubular renal de calcio, pudiera poner en evidencia la condición hipercalcémica. Iniciamos dosis pequeñas hasta llegar a 37,5 mg/d y, al cabo de 24 meses se hizo patente la hipercalcemia moderada con PTH incluso en ascenso (Figura 1). Creemos que esta prueba llevada con cautela y control suficiente es una herramienta de fácil manejo y muy bajo costo que ayudaría a dilucidar la etiología de la normocalcemia. Juntando los hechos clínicos de litiasis urinaria, osteoporosis inicial en hueso cortical e identificación ecográfica y cintigráfica de un adenoma paratiroideo se decidió su extirpación, lo cual fue confirmado en el estudio anatomopatológico, con la evidencia de un adenoma paratiroideo de 300 mg de peso. Al respecto, en una serie de 34 pacientes con HPPN se operó al 21% de ella (n:7); en 4 de ellos se confirmó la presencia de un adenoma paratiroideo y en el resto se encontró enfermedad multiglandular 4. El control intraoperatorio de las concentraciones de PTH demostró una caída de 44% con respecto a la basal (Figura 2), lo cual no cumple a cabalidad con la cifra mínima de 50% de caída descrita para las operaciones de HPP hipercalcémico. Debe tenerse en cuenta que la situación de la paciente no es homologable a la descrita para HPP9, debido a que la supresión de las restantes glándulas paratiroides es sólo par-

cial, debido a la normocalcemia, y por lo tanto, puede esperarse alguna contribución secretora de PTH de parte de ellas. Sin embargo, tampoco podemos negar la posibilidad, como sucede en el HPP hipercalcémico, que exista otro adenoma pequeño o enfermedad multiglandular paratiroidea hiperplásica. Desde la operación nuestra paciente mantiene cifras de calcemia y PTH estables, ambas en el espectro alto de lo normal. En el ánimo de probar la respuesta de las glándulas paratiroides restantes usamos durante 24 días hidroclorotiazida en dosis semejantes a las utilizadas anteriormente, sin detectar variaciones tanto de la calcemia como de la PTH. En este sentido, la respuesta al diurético fue distinta a la observada preoperatoriamente, sin desconocer que en esa oportunidad el tratamiento fue de largo alcance. La conjunción de concentraciones séricas de calcio y PTH, que aunque normales persisten en nivel alto, plantea la duda razonable que la forma clínica de HPPN corresponda a una enfermedad multiglandular paratiroidea, como ha sido descrita en un gran número de los casos de HPP operados4. Sólo el seguimiento ajustado de su evolución permitirá clarificar si se trataba sólo de un adenoma, enfermedad poliglandular en evolución, o menos probable se haga evidente un HPP clásico. El carácter genuinamente primario del adenoma parece claro, aunque no es totalmente descartable que en una situación de hiperparatiroidismo secundario una de las glándulas haya alcanzado la independencia terciaria. En resumen, presentamos el caso clínico de una paciente con hiperparatiroidismo con compromiso óseo y renal, en quien descartamos convenientemente causas secundarias de estímulo a PTH como hipercalciuria renal idiopática, insuficiencia renal y hepática, síndrome de mala absorción intestinal, aunque con niveles de vitamina D que de acuerdo a las normas actuales aparecen como insuficientes. Durante un seguimiento de 6 años hicimos evidente la condición hipercalcémica, mediante el uso de hidroclorotiazida. La extirpación de un adenoma paratiroideo mejoró los parámetros propios del metabolismo fosfo-cálcico, pero mantiene abierta la interrogante sobre la estabilidad de esta normalización en el tiempo y la posibilidad que se trate de una enfermedad pluriglandular subyacente. La creciente mayor información que se está generando sobre el HPPN nos permitirá reevaluar a la luz de esos antecedentes la evolución.

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Casos Clínicos

Coexistencia de hiperparatiroidismo primario y carcinoma diferenciado del tiroides en tres casos clínicos Macarena Arias Th.1a, Francisco Cordero A.1, Francisco Rodríguez M.2 y Verónica Araya Q.1

Coexistence of a primary hyperparathyroidism and a differentiated thyroid carcinoma. Report of three cases Sección Endocrinología Hospital Clínico Universidad de Chile. Departamento de Cirugía Hospital Clínico Universidad de Chile. a Becaria Residente de Endocrinología. 1

2

Correspondencia: Verónica Araya Q. Sección Endocrinología Hospital Clínico Universidad de Chile. Santos Dumont 999 - Independencia. Fono/fax: 56-2-7776891 E-mail: [email protected] Macarena Arias Thormann Fono: 09-3192975 E-mail: [email protected] Recibido: 02 de Junio de 2010 Aceptado: 10 de Septiembre de 2010

In 15% of patients with primary hyperparathyroidism subjected to parathyroid surgery, a coexistent differentiated thyroid carcinoma is found. We report three female patients aged 57, 53 and 57 years with a primary hyperparathyroidism and ultrasonographic thyroid nodules. During parathyroid surgery, a thyroidectomy was performed, confirming the presence of a differentiated thyroid carcinoma. Two patients had a microcarcinoma measuring 1 and 2 mm in diameter and other had a follicular thyroid carcinoma, and parathyroid carcinoma whose association with primary hyperparathyroidism is even more uncommon. Key words: Primary hyperparathyroidism, differentiated thyroid carcinoma, thyroid microcarcinoma.

Introducción

L

a coexistencia de hiperparatiroidismo primario (HPTP) con un carcinoma (Ca) diferenciado del tiroides, no diagnosticado previamente, se ha descrito con baja frecuencia en la literatura. Se desconoce la asociación etiológica entre ambos entidades, pero ella generalmente se presenta en pacientes con el antecedente de radiación de cabeza y cuello1. Se describen tres casos clínicos en los que encontramos asociación de HPTP y cáncer tiroideo diferenciado, sin historia de radiación cervical.

Caso 1 Mujer de 57 años, con antecedentes de litiasis renal y osteoporosis diagnosticada a los 37 años por densitometría ósea (DO). En el año 2004, a raíz de procedimiento de litotricia, se constató PTH elevada (98,1 pg/mL; VN 7). Cariograma 46 XX. Por los hallazgos antes descritos se solicita PCR para cromosoma Y que muestra SRY positivo, TPSY y DYZ3 negativos. Este examen amplifica dirigidamente secuencias propias del cromosoma Y; SRY, que es el determinante masculino, presente en el brazo corto del cromosoma Y y las regiones TPSY y DYZR zonas que corresponden al centrómero del cromosoma Y. Luego se realiza hibridación por inmunofluorescencia (FISH) específica para SRY, siendo positivo y mostrando esta secuencia

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Casos Clínicos

Figura 2. Esquema de la translocación de la región SRY desde el cromosoma Y al cromosoma X durante la meiosis masculina, translocación que ocurre entre los brazos cortos de los cromosomas X e Y adyacentes a locus de alta homología entre ambos cromosomas sexuales. Figura 1. Hibridación por inmunofluoresencia (FISH) específica para la región SRY del cromosoma Y y para la región DXZ1, zona del centrómero del cromosoma X. Puede observarse la presencia de la región SRY asociado al cromosoma X.

Tabla 1. Valores normales de Referencia TSH: 0,7- 5,7 uUI/mL T4 libre: 0,2-2 ng/dL

presente en el brazo corto del cromosoma X (Figura 1). Con esto se confirma el diagnóstico de un trastorno de diferenciación sexual testicular 46 XX SRY positivo.

FSH: (entre 13 a 20 años): 1,4- 18,1 mUI/mL LH: (entre 15 a 20 años) 1,5- 9,3 mUI/mL Testosterona Total (entre 13 y 17 años): 45-1.110 ng/dL GH basal (sin valores de referencia normales), post ejercicio N > 7 ng/mL

Discusión La diferenciación sexual es producto de múltiples eventos moleculares que involucran el desarrollo de las células germinales y su migración a la cresta urogenital. En presencia del cromosoma Y se desarrolla el testículo, y en su ausencia y presencia concomitante del segundo cromosoma X se desarrollará el ovario. Muchos genes y factores de transcripción se han visto involucrados en el proceso de diferenciación1, describiéndose distintas patologías cuando ellos están alterados. Algunos ejemplos son: • WT1 (factor de transcripción): Síndromes de Frasier, de Denys-Dash con tumor de Wilms. • SF-1 (factor de transcripción): Disgenesia gonadal. • DAX1 (regulador transcripcional): Disgenesia gonadal, Hipoplasia suprarrenal congénita. • SOX9 (factor de transcripción): Displasia Campomélica, Disgenesia gonadal masculina o Sexo reverso. La primera descripción del Síndrome fue hecha en 1978 por De la Chapelle en Finlandia, por lo cual se llama también Síndrome de Chapelle. Este autor describió 3 hombres con cariograma XX en un “pedigree” consistente con herencia recesiva2. La evidencia citogenética de anormalidad del bra-

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zo corto del cromosoma X (Xp) fue descrita por Evans et al, en 1979 3. Luego, Anderson et al, en 1986, usando un clon de ADN específico para gen Y demostró transferencia de material Y al final de Xp en 3 hombres XX4. En los últimos consensos de trastornos de la diferenciación sexual el diagnóstico de hombre XX o sexo reverso XX se ha redenominado como desorden testicular del desarrollo sexual5. Esta patología afecta alrededor de 1/20.000 hombres, 80-90% de los cuales son SRY positivos. Fenotípicamente se puede manifestar como varones normales 46 XX (lo más frecuente), hombres con genitales ambiguos o hermafroditas verdaderos6. El gen SRY se ubica habitualmente en el brazo corto del cromosoma Y; funciona en el soporte del linaje celular de las gónadas en desarrollo, y conduce a la diferenciación a células de Sertoli7. Los factores de transcripción asociados al gen SRY son expresados por períodos breves durante el desarrollo gonadal temprano, lo cual es consistente con una participación en el inicio de la diferenciación más que en la mantención. En este desorden lo que se postula es que durante la meiosis masculina ocurre una translocación del gen SRY desde el cromosoma Y al cromosoma X en locus de alta

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Casos Clínicos

homología, quedando luego en el brazo corto del cromosoma X8 (Figura 2). En una serie de 6 casos semejantes al que comunicamos, descrita por Margarit et al, en todos se presentó atrofia testicular y azoospermia; además, en algunos ginecomastia, falla de descenso testicular y obesidad, con capacidad intelectual dentro de lo normal9. El diagnóstico diferencial se realiza habitualmente con el síndrome de Klinefelter, que también se presenta como un hipogonadismo hipergonadotrófico, aunque puede diferenciarse fenotípicamente ya que los pacientes con Klinefelter presentan talla normal alta, hábito eunucoide y alteraciones del comportamiento. Tienen fertilidad potencial usando técnicas actuales de preservación de tejido testicular y presentan un cariograma característico con dos o más cromosomas X y al menos un cromosoma Y10. Los varones 46 XX presentan habitualmente infertilidad. En algunos de las descripciones más antiguas, en que se les realizaba biopsia testicular, ésta de regla mostraba atrofia y hialinización de los túbulos seminíferos. Actualmente, no se considera necesaria la biopsia testicular ya que el diagnóstico citogenético demuestra que estos pacientes no tienen la región del cromosoma Y que determina el desarrollo de las células de Sertoli, cuyos determinantes genéticos han sido descritos mayoritariamente en el brazo largo del cromosoma Y11. Un estudio que comparó las curvas de crecimiento de varones con distintos genotipos como 46 XXY, 46 XX y 46 XYY mostró tallas normales altas en aquellos pacientes con cariograma 46 XYY y 46 XXY y normal baja en los con 46 XX, situándose el crecimiento de estos últimos alrededor del p1512. Otro estudio de Vorona et al, comparó 11 individuos 46XX con pacientes con Síndrome de Klinefelter, con hombres normales y con mujeres normales, concluyendo que la estatura adulta en varones XX era similar al promedio femenino de esa población6. Las determinantes moleculares de talla baja en estos pacientes no han sido determinadas; mutaciones del gen SHOX (Short stature homebox-containing gene) se asocian a talla baja en los síndromes de discondrosteosis de Leri-Weill, Turner y algunas tallas bajas idiopáticas13. En un trabajo de Poplinski et al14, se estudió la frecuencia de metilaciones de este gen en pacientes varones 46XX, Síndrome de Turner, Síndrome de Klinefelter e individuos controles, encontrándose frecuencias de metilación similares entre los distintos síndromes y en relación a los controles. En pacientes con aneuploidía como el Síndrome de Klinefelter se ha relacionado la talla alta a la multiplicidad del gen SHOX presente en Xp o Yp15. Akesglaede et al, estudiaron 14 pacientes con este síndrome describiendo normalidad de IFG-1 y IFGBP3, elevación de LH y FSH con testosterona normal o desproporcionadamente disminuida en relación a los niveles de LH y FSH postpuberales12. Existe aproximadamente un 10% de los pacientes que no presentan el gen SRY, en los cuales es difícil identificar el gen responsable de la alteración. Estos pacientes detentan, en

general, más anormalidades en el desarrollo de los genitales externos, como hipospadia, mal descenso testicular y hernias. Una alteración descrita por Huang et al, en un paciente derivado por hipospadia y micropene, fue la duplicación del gen SOX916, gen involucrado en el comienzo de la determinación sexual masculina iniciada por el gen SRY. Mutaciones del mismo dan origen a fenotipo femenino, de modo que se piensa que su duplicación podría independizar la formación del fenotipo masculino de la presencia del gen SRY17. Otra alteración comunicada es la mutación del gen RSOP1, descrita por Parma et al, en una familia italiana con presencia de consanguinidad. Incluía a 4 hermanos 46XX con SRY negativo, y cuyo fenotipo se acompañaba de hiperqueratosis palmoplantar y predisposición a cáncer escamoso de la piel. Todos los miembros de la familia con manifestaciones de hiperqueratosis eran fenotípicamente varones14. RSPO1 es un gen responsable de la vía de diferenciación femenina; se postula que su mutación inhibiría la diferenciación femenina y potenciaría la vía masculina a través de la activación del factor de transcripción SOX918. El cuidado a largo plazo de estos pacientes debe ser responsabilidad de un equipo multidisciplinario, siendo uno de los puntos cruciales el enfrentamiento inicial del paciente y su familia con el diagnóstico. Se recomienda enfatizar las potencialidades del niño en lugar de realzar lo ausente o carente, evitar traumas derivados de procedimientos y repeticiones de exámenes o fotografías. En este ámbito tiene un rol substantivo el psicólogo clínico, para ayudar a comprender la justa consideración de genética, cirugía e identidad sexual, favorecer el entendimiento del problema por parte de la familia y ayudar a la adaptación psicosocial del paciente. Casos como este debieran ser tratados en centros multidisciplinarios y especializados que se hagan cargo integralmente del paciente y su familia y promuevan una nomenclatura no discriminadora que favorezca la mejor adaptación5.

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Artículo por Invitación

Hipoglicemia infantil Vivian Gallardo T.1,2 y Verónica Mericq G.1,3

Hypoglycemia of infancy 1

Instituto de Investigaciones Materno Infantil, Universidad de Chile, Hospital San Borja Arriarán. 2 Becada Endocrinología Infantil y Diabetes. 3 Endocrinóloga Infantil, Clínica Las Condes. Correspondencia: Verónica Mericq G. Santa Rosa 1234, Hospital San Borja Arriarán, IDIMI E-mail: [email protected] Recibido: 27 de Agosto de 2010 Aceptado: 7 de Septiembre de 2010

Hypoglycemia of infancy is a common metabolic disorder that can have serious neurological consequences. Therefore, its early diagnosis and treatment are crucial prognostic factors. Hypoglycemia has a variety of causes and a good clinical history, physical examination and laboratory determination will orient the correct diagnosis. Occasionally a molecular study will be required. Key words: Transient hypoglycemia, persistent hypoglycemia, hypoglycemia, childhood and adolescence, causes, diagnosis and therapy hypoglycemia.

Definición

L

a hipoglicemia constituye una de las alteraciones metabólicas más importantes durante la niñez cuyo diagnóstico y tratamiento precoz son fundamentales en la prevención de secuelas neurológicas1. La definición de hipoglicemia ha sido controversial; décadas atrás se utilizaron puntos de corte según la edad gestacional y las horas de vida2. Hoy en día, se considera hipoglicemia una concentración de glicemia < 50 mg/dL a cualquier edad, ya que a ese nivel se producen cambios homeostáticos en los sistemas nervioso central y hormonal; con valores por debajo de 50 mg/dL se han evidenciado anomalías somatosensoriales3.

Fisiología de la regulación de la glicemia La glucosa es la principal fuente de energía para el cuerpo humano y todas las células del organismo la necesitan para mantener sus funciones vitales. El principal aporte proviene de los carbohidratos de la dieta; durante el período postprandial, al disminuir su nivel, se produce la degradación del glicógeno hepático (glicogenolisis) proceso bajo el control de catecolaminas y glucagón. Al depletarse estos depósitos (4-6 horas en recién nacidos, 6-8 horas en lactantes y 14-20 horas en el adulto), se inicia la neoglucogénesis a partir de sustratos periféricos como alanina, lactato y glicerol, provenientes del músculo, del metabolismo anaeróbico y de los depósitos de grasa, respectivamente; este proceso es estimulado por cortisol y hormona de crecimiento e inhibido por insulina. Además, se estimula la cetogénesis a partir de la b-oxidación

de ácidos grasos, que sirven como fuente de energía alternativa a la glucosa, especialmente para el sistema nervioso central. Este proceso es estimulado por glucagón e inhibido por insulina. Cualquier circunstancia que disminuya la producción, aumente la utilización de glucosa o ambas posibilidades, puede desencadenar hipoglicemia.

Síntomas Neuroglucopénicos y autonómicos. En el RN y lactantes, los síntomas de hipoglicemia son inespecíficos, tales como irritabilidad, letargia, cianosis, hipotonía, dificultad para alimentarse, taquipnea, apnea, bradicardia, hipotermia, los que se pueden confundir con muchas otras patologías. En niños mayores los síntomas iniciales causados por respuesta autonómica son sudoración, debilidad, taquicardia, temblores, sensación de hambre, seguidos de síntomas neuroglucopénicos como letargia, irritabilidad, confusión, cambios de comportamiento (que pueden confundirse con enfermedad psiquiátrica) hasta convulsiones y coma.

Tratamiento inicial Cuando se sospecha hipoglicemia, ella debe ser confirmada con una glicemia capilar, siendo necesario obtener una muestra de sangre antes de la administración de glucosa para análisis posterior; esta es la llamada “muestra crítica” que nos orientará en el diagnóstico. También se debe tomar concomitantemente una muestra de orina. Una vez consegui-

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da esta muestra, si el paciente está conciente, se realiza una prueba con glucagón im 0,1 mg/kg (máximo 1 mg) tomando una glicemia 30 minutos después; un aumento > 30 mg/dL respecto al basal es una respuesta positiva e indica que los depósitos de glicógeno hepático no estaban depletados en el momento de la hipoglicemia siendo altamente sugerente de hiperinsulinismo. Posteriormente, si el paciente es capaz de ingerir por boca se debe dar un carbohidrato de rápida absorción; si la glicemia no mejora en 10-15 minutos se debe administrar glucosa parenteral. Si el paciente está inconsciente o es incapaz de ingerir por boca, debe ser tratado con glucosa intravenosa, con un bolo inicial de solución glucosada al 10%, 2 cc por kg administrado en 2-3 minutos, seguido de una infusión continua de glucosa para mantener glicemia en márgenes seguros (entre 70-120 mg/dL). Consideraciones a tomar en cuenta en el análisis de los valores de glicemia La glicemia capilar es muy variable en el área de la hipoglicemia por lo que siempre se debe confirmar con un método de laboratorio (glucosa oxidasa o glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). Los valores de glucosa en sangre total son aproximadamente 15% menores a los del plasma y pueden ser aún menores si el hematocrito es alto. El procesamiento de la muestra debe hacerse a la brevedad, ya que los valores de glucosa caen 15-20 mg/dL por cada hora que la muestra permanezca a temperatura ambiente. Para el análisis hormonal la muestra debe ser centrifugada y el plasma congelado a -20º C. En hipoglicemia espontánea la muestra crítica es fundamental para la orientación de su causa y evitar exponer al niño a una nueva hipoglicemia inducida con una prueba de

ayuno. En la Tabla 1 se detallan los exámenes a solicitar en la muestra crítica. Una respuesta normal a la hipoglicemia corresponde al aumento de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres, disminución de lactato, con insulina indetectable pero con aumento de las otras hormonas de contrarregulación. En la Figura 1 se muestra un algoritmo de análisis de la muestra crítica.

Clasificación La hipoglicemia se clasifica como transitoria si ocurre dentro de las primeras 48 horas de vida y persistente si ocurre y/o persiste más allá de las 48 horas de vida.

Tabla 1. Muestra crítica Sangre venosa Gases

Insulina

Lactato/piruvato

Péptido C

Cuerpos cetónicos

Cortisol

Ácidos grasos libres

Hormona de crecimiento

Amonio

Hormonas tiroideas

Carnitina total/libre

IGFBP-1

Hidroxibutirilcarnitina Orina Cuerpos cetónicos Sustancias reductoras Ácidos orgánicos 3 hidroxiglutarato

Figura 1. Interpretación de la muestra crítica. Abreviaciones: G6Pasa: glucosa-6-fosfatasa; FDPasa: fructosa-1,6-difosfatasa; PCasa: piruvato carboxilasa; PEG: pequeño para la edad gestacional; ANN: asfixia neonatal.

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Causas de hipoglicemia transitoria a) Prematurez, por disminución de las reserva de glicógeno hepático, ya que éste se deposita en las últimas semanas de gestación. También existe inmadurez de las enzimas gluconeogénicas y cetogénicas. b) Pequeño para la edad gestacional por disminución de las reservas de glicógeno debido a las bajas concentraciones de insulina intrauterina e hipoxia crónica que produce ineficiente utilización anaeróbica de la glucosa. c) Hijo de madre diabética: La hiperglicemia materna causa hiperglicemia fetal que estimula al páncreas fetal a producir insulina (favorece la macrosomía); al caer el flujo útero-placentario se produce un descenso brusco de la glicemia en presencia de niveles de insulina elevados, generando hipoglicemia. d) RN con asfixia o sepsis: En situaciones de pobre oxigenación o disminución de la perfusión de tejidos periféricos la energía se obtiene de la glicólisis anaeróbica que es aproximadamente 5% de la producida por glicólisis aeróbica, incrementando así la utilización de glucosa y produciendo hipoglicemia4. e) Otras: La eritroblastosis fetal por aumento del consumo, y los catéteres umbilicales altos cercanos a la mesentérica superior y la interrupción de perfusión con suero glucosado producen en forma rápida hipoglicemia por un mecanismo similar al anterior. Causas de hipoglicemia persistente El análisis por grupo etario permite una orientación diagnóstica más eficiente; en el RN las tres causas más frecuentes son: hiperinsulinismo, déficit hormonales, déficit enzimáticos. En el lactante mayor de 1 año la primera causa es la hipoglicemia cetósica y en el niño mayor las intoxicaciones e insulinomas. I. Trastornos del metabolismo Alteración del metabolismo de los hidratos de carbono 1. Alteración de la glucogenólisis: A continuación se describen los defectos más frecuentes, todos ellos con herencia de tipo autosómica recesiva. a) Deficiencia de glicógeno sintetasa (Glucogenosis tipo 0), enzima que cataliza la formación de enlaces 1-4 de glucosa para formar glicógeno. Su déficit produce hipoglicemia preprandial e hiperglicemia postprandial. b) Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (Glucogenosis tipo I), enzima que cataliza la conversión de G-6-P a glucosa, siendo la vía final común de la glucogenólisis y gluconeogénesis. Su carencia lleva a hipoglicemia severa, cetosis, acidosis láctica, hiperuricemia, hipertrigliceridemia, elevación de transaminasas y disfunción plaquetaria. El tipo Ia o enfermedad de Von Gierke da cuenta del 80-90% de los casos. El tipo Ib (defecto del transporte microsomal de la G-6-P), se acompaña de neutropenia real o funcional, haciendo a los individuos susceptibles a infecciones recurrentes; también se puede acompañar de enfermedad inflamatoria intestinal. Los niños que po-

seen este déficit enzimático presentan una facies descrita como de “muñeca”. c) Deficiencia de enzima desramificante (Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori); esta enzima rompe los enlaces 1-6 del glicógeno (actividad 1-6 glicosidasa) y transfiere los 3 últimos residuos de glucosa de una rama a la posición 1-4 del polímero lineal central de glucógeno (actividad 4-a-translocasa). Los niños con el déficit presentan hipoglicemia leve, hepatomegalia, retraso de crecimiento, cetosis, acidosis, hiperlipidemia, elevación de transaminasas y puede haber también compromiso cardíaco y muscular con elevación de CK. d) Deficiencia de fosforilasa hepática (glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers), enzima que rompe los enlaces 1-4 del glicógeno, liberando glucosa-6-fosfato. Produce hipoglicemia leve, hepatomegalia, retraso de crecimiento, hiperlipidemia, cetosis, leve elevación de transaminasas. En resumen, las glucogenosis se deben sospechar en pacientes que presenten hipoglicemia de ayuno, cetosis leve a moderada, retraso del crecimiento, con o sin hepatomegalia. El diagnóstico requiere biopsia hepática y se confirma con estudio molecular del defecto. El tratamiento se basa en alimentación frecuente y polímeros de glucosa de lenta liberación como es la maicena cruda5. 2. Alteración de la gluconeogénesis: Se presentan con hipoglicemia cetótica y acidosis láctica ante el ayuno prolongado, luego de que se han depletado los depósitos de glicógeno. Las enzimas involucradas son la glucosa-6-fosfatasa, fructosa-1,6-difosfatasa, piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK). 3. Alteración del metabolismo de monosacáridos: Las formas más comunes son: a) Glactosemia: Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil tranferasa. El cuadro clínico típico es hipoglicemia, diarrea y vómitos luego de ingerir lactosa (glucosa + galactosa). La hipoglicemia se produce por acumulación de galactosa-1-fosfato que inhibe enzimas de la glucogenólisis y gluconeogénesis; además causa disfunción hepática y hepatomegalia, cataratas y retardo mental6. b) Intolerancia hereditaria a la fructosa: Corresponde a deficiencia de fructosa-1-aldolasa que convierte fructosa1-fosfato en dihidroacetona fosfato y gliceraldehido. Se presenta cuando la fructosa o sucrosa (glucosa + fructosa) es incorporado a la dieta, causando vómitos e hipoglicemia postprandiales, acompañado de acidosis, hepatomegalia, ictericia e aminoaciduria. El tratamiento en ambos casos consiste en restringir estos monosacáridos en la dieta. Alteración del metabolismo de los aminoácidos Este grupo comprende a las acidurias orgánicas, como enfermedad de orina con olor a jarabe de arce, acidemia propiónica, metilmalónica, isovalérica, glutárica y tirosinemia.

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Se presentan durante el período de recién nacido o en la infancia temprana, habitualmente con episodios de acidosis metabólica grave, con aumento del “anion gap”, lo que suele confundirse con sepsis. La hipoglicemia se relaciona con enfermedad hepática, malnutrición proteica y/o deficiencia de carnitina por pérdida renal. Alteraciones del metabolismo de los ácidos grasos Incluyen alteración en la b-oxidación, como deficiencia de SCHAD, MCAD LCHAD (acyl-CoA-deshidrogenasa de cadena corta, mediana y larga respectivamente), metabolismo y transporte de carnitina y formación de cuerpos cetónicos. La hipoglicemia ocurre luego de períodos prolongados de ayuno habitualmente relacionado a una enfermedad intercurrente. La hipoglicemia es grave, hipocetótica, con carnitina baja y ácidos grasos libres elevados. En general existe un importante compromiso de conciencia, hipotonía, hepatomegalia, elevación de enzimas hepáticas y musculares y puede agregarse falla cardíaca, rabdomiolisis y edema cerebral. El tratamiento consiste en administración de glucosa suficiente para aumentar la insulina y así suprimir la lipólisis y proteólisis; en estados catabólicos como trauma, quemaduras o infecciones deben recibir alimentación frecuente rica en carbohidratos para evitar la movilización endógena de sustratos7 y administración de carnitina cuando exista déficit. La hipoglicemia cetótica Se presenta entre 18 meses y 5 años de vida, siendo la causa más frecuente de hipoglicemia a esta edad; remite espontáneamente entre los 8 y 9 años. Se produce en niños delgados con poca masa muscular, que presentan hipoglicemia ante un ayuno más prolongado de lo normal, habitualmente cursando alguna enfermedad intercurrente. La hipoglicemia ocurre en el momento de transición entre glicogenólisis y neoglucogénesis, y su patogenia no está del todo clara, pero se piensa que tiene que ver con la disponibilidad y movilización de sustratos para la neoglucogénesis, especialmente alanina, proveniente del tejido muscular y con la disminución en la actividad de las enzimas involucradas en este proceso. También se ha postulado una utilización insuficiente de los cuerpos cetónicos o simplemente que sería el extremo de una curva de tolerancia normal al ayuno8. El diagnóstico requiere descartar déficit hormonales y enfermedades hepáticas que también puedan causar hipoglicemia cetótica. El manejo consiste en evitar ayunos prolongados y en caso de enfermedades intercurrentes aportar soluciones glucosadas. Una forma de predecir la aparición de la hipoglicemia es medir cuerpos cetónicos en orina. II. Deficiencias hormonales Los estados deficitarios de hormona de crecimiento (GH) y cortisol pueden ser causa de hipoglicemia en todas las edades. Producen hipoglicemia por disminución de la proteinolisis (cortisol), disminución de la neoglucogénesis (GH y cortisol), y aumento de la sensibilidad periférica a la acción de la insulina ya que ambas hormonas antagonizan su acción.

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El déficit de hormonas tiroideas también podría producir hipoglicemia aunque el mecanismo no es claro. Se debe sospechar déficit de GH en el recién nacido que tiene asociado un micropene, microftalmia o un defecto de la línea media. El deterioro en la curva de crecimiento ocurre después de los 6 a 12 meses de edad. El déficit de cortisol puede ser producido por hiperplasia o hipoplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Addison, deficiencia o resistencia a ACTH y se presenta con hipoglicemia, hipotensión postural, fatiga, anorexia, baja de peso, hiperpigmentación o alteraciones hidroelectrolíticas, crisis perdedora de sal y shock. En el período neonatal, por la inmadurez enzimática, puede remedar al hiperinsulinismo con ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos disminuidos, aunque en niños mayores los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres están elevados. El diagnóstico se confirma con bajos niveles hormonales durante la hipoglicemia y el tratamiento es la suplementación hormonal. III. Drogas 1. Alcohol: Por disminución de la ingesta alimenticia, que lleva a depósitos bajos de glicógeno y disminución de la neoglucogénesis por aumento de la relación NADH/NAD, disminución de la liberación de alanina del músculo y de la captación hepática de sustratos neoglucogénicos. Se acompaña de acidosis metabólica con ácido láctico aumentado. 2. Insulina: Por sobredosis en un paciente diabético o de forma intencional (Munchausen). En la muestra crítica la insulina alta y el péptido C bajo ayudan a establecer el diagnóstico. 3. Sulfonilureas: Estimulan la liberación de insulina de la célula b; se debe investigar sobre posible acceso a esta droga en familiares. 4. b-bloqueadores: Facilitan la hipoglicemia al bloquear la respuesta autonómica típica ante ella (estimulación de glicogenólisis y gluconeogénesis, inhibición de la utilización periférica y de la secreción insulínica); además inhiben los síntomas de la hipoglicemia llegando ésta a ser más profunda. Los ácidos grasos y cuerpos cetónicos están suprimidos. 5. Salicilatos: Aumentan la utilización periférica de glucosa sumado al mecanismo utilizado por los b-bloqueadores. Clínicamente hay hiperventilación y depresión del sensorio y en el laboratorio se evidencia alcalosis respiratoria y acidosis metabólica. IV. Hiperinsulinismo persistente El hiperinsulinismo persistente o hiperinsulinismo congénito (HIC) es la principal causa de hipoglicemia persistente en el menor de un año9. Se caracteriza por una disregulación de la secreción insulínica que genera hipoglicemia severa. Por un lado bloquea la glicogenólisis, y por otro inhibe la neoglucogénesis, cetogénesis y lipólisis impidiendo que la glucosa sea sintetizada a partir de sustratos periféricos. Además, deja al SNC sin fuente alternativa de energía, produciendo frecuentemente convulsiones y secuelas neurológicas.

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Los criterios diagnósticos incluyen hipoglicemia recurrente, tanto de ayuno como postprandial, necesidad de elevadas cargas de glucosa (> 10 mg/kg/min) para mantener glicemia normal, insulina detectable y ausencia de cuerpos cetónicos al momento de la hipoglicemia, con test de glucagón positivo. En la regulación de la secreción insulínica participa el canal de K+, ATP dependiente, en la membrana de la célula b pancreática, el cual es un octámero compuesto por 4 subunidades regulatorias SUR1, codificadas por el gen ABCC8 y 4 subunidades Kir 6.2, codificadas por el gen KCNJ11, que conforman el poro central del canal. Ambos genes localizados en el cromosoma 11p15.110. Este canal sensa la relación ATP/ADP intracelular; al entrar glucosa a la célula y ser metabolizada, aumenta esta relación, produciéndose el cierre del canal, con aumento del K intracelular, depolarizándose la membrana plasmática con entrada de calcio a la célula y con la consiguiente liberación de insulina desde los gránulos de depósito (Figura 2). El hiperinsulinismo congénito se puede dividir en 2 grupos; las canalopatías en las que se compromete el canal de K+, ya sea estructural, funcional o regulatoriamente; ésta es la forma más frecuente de HIC (40-50%), (a la fecha se conocen más de 150 mutaciones inactivantes en ABCC8 y 10 en KCNJ1111). El segundo grupo lo constituyen las metabolopatías en que se altera la relación ATP/ADP intracelular y que incluyen mutaciones en las siguientes enzimas: a) Glucokinasa (gen GCK): Fosforila glucosa a glucosa-6fosfato, actúa como sensor de glucosa, ya que la tasa de fosforilación es directamente proporcional a la glucosa plasmática. Mutaciones activantes aumentan su afinidad por glucosa alterando el umbral de liberación de insulina mediado por glucosa. b) Glutamato dehidrogenasa (gen GLUD1): Cataliza la

deaminación oxidativa de glutamato a amonio más acetoglutarato el que entra al ciclo de Krebs para producir ATP. Mutaciones activantes producen hiperinsulinismo e hiperamonemia. Es la segunda causa más frecuente de HIC. Se caracteriza por hipoglicemia desencadenada por la ingesta proteica, hiperamonemia y convulsiones independientes de la hipoglicemia12. El tratamiento consiste en restricción proteica, diazoxide y en ocasiones benzoato de sodio o N-carbamilglutamato. c) Hidroxiacyl CoA dehidrogenasa de cadena corta (SCHAD): Cataliza el penúltimo paso de b-oxidación de ácidos grasos: de 3-hidroxiacylCoA a 3-cetoacylCoA. El mecanismo por el cual produce hiperinsulinismo no está del todo claro, pero parece ser que esta enzima es un regulador negativo de la secreción de insulina, de tal manera que una pérdida de función genera hiperinsulinismo13. La forma de presentación va desde hipoglicemia neonatal hasta formas leves tardías; la muestra crítica revela aumento del 3 hidroxiglutarato en orina e hidroxibutyrylcarnitina en sangre. d) Factor hepatocítico nuclear 4a (HNF4a): Las mutaciones heterocigotas dominantes producen hipoglicemia, hiper­ insulinemica transitoria y se caracterizan por un alto peso de nacimiento con desarrollo posterior de diabetes MODY-114. El mecanismo del hiperinsulinismo es poco claro. e) SCL16A1: gen que codifica para MCT1, transportador de monocarboxilatos como lactato y piruvato. Un aumento en la expresión de MCT1 produce típicamente hipoglicemia dentro de los 30 minutos siguientes a un corto período de ejercicio anaeróbico, debido a aumento del lactato y piruvato que entra al ciclo de Krebs, aumentando la relación ATP/ADP y secretando insulina15. Existen además hiperinsulinismos asociados a síndro-

Figura 2. Esquema de regulación de la secreción insulínica y mecanismos moleculares. Glut2: transportador de glucosa 2; GK: glucokinasa; SCHAD: acyl-CoA dehidrogenasa de cadena corta; GDH: glutamato dehidrogenasa; e-: cadena respiratoria; MCT1; trasportador de monocarboxilatos 1.

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mes genéticos como Beckwith Wiedemann, Sotos, Perlman, Simpson-Golabi-Behmel, Kabuki, Fanconi-Bickel, Usher, Timothy, Costello, Trisomia 13, Turner y otros asociados a condiciones metabólicas congénitas como desordenes de glicosilación 1ª/b/d , citrulinemia, deficiencia de complejo III y IV de cadenas respiratorias y la Tirosinemia tipo 1. También hay que mencionar el hiperinsulinismo persistente del PEG, el cual no es infrecuente; aunque su mecanismo se desconoce, responden bien al diazoxide y su evolución es hacia la remisión espontánea (entre < 1 y 10 meses de edad)16.

Histología del Hiperinsulinismo Congénito El HIC se divide histológicamente en 2 formas, focal y difusa. La hiperplasia adenomatosa focal se compone de pequeñas agrupaciones de islotes pancreáticos hiperplásicos separados por unos pocos acinos exocrinos, manteniendo la normal arquitectura lobular pancreática. Estas lesiones focales son distintas a los insulinomas, tanto en su histología como en los mecanismos moleculares de la secreción insulínica. La forma difusa se caracteriza por células con abundante citoplasma y gran núcleo en los islotes a través de todo el páncreas17. La diferenciación entre focal y difuso es crucial para decidir el tratamiento, ya que en el caso de ser focal, la resección quirúrgica es curativa, mientras que si es difuso requiere pancreatectomía subtotal con tasas de curación que son variables y con riesgo de disfunción pancreática exocrina y desarrollo de diabetes en forma tardía18. Ambas formas pueden ser indistinguibles en cuanto a su presentación clínica. La localización es importante cuando el paciente no responde a terapia oral con diaxozide y se requiere intervención quirúrgica. Desafortunadamente los exámenes imagenológicos disponibles en Chile (ecografía, TAC, RN) no nos permiten diferenciarlas. El cateterismo transhepático pancreático con muestreo venoso de las diferentes afluentes pancreáticas o la estimulación intrarterial con calcio para ver la respuesta insulínica aguda son procedimientos que se utilizaron para diferenciar la forma focal de la difusa, pero son invasivos y de alta complejidad. Recientemente, el examen de elección es la tomografía de emisión de positrones con 18-fluoro-dihidroxifenilalanina (18 F-DOPA-PET), que ha permitido una mejor localización preoperatoria, describiéndose una precisión de 88%, valor VPP de 100% y VPN de 81% en 50 niños con HIC19. Este examen no esta, a la fecha, disponible en Chile. Afortunadamente, existe una buena correlación histopatológica con el genotipo20 y la respuesta a tratamiento. La forma focal se debe a mutación germinal del alelo paterno ABCC8/KCNJ11 más deleción somática del alelo materno21 produciéndose un desbalance entre el locus H19 (supresor de tumor) e IGF-II (promotor de crecimiento). La forma difusa se hereda en forma autosómica recesiva con mutaciones en ABCC8 o KCNJ11, o menos frecuentemente en forma autosómica dominante de GCK o GLUD122.

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Tratamiento del Hiperinsulinismo Congénito El diazoxide (5-20 mg/kg/d dividido en 2 dosis) es el tratamiento de primera línea una vez establecido el diagnóstico de hiperinsulinismo. Es de uso oral y de bajo costo y actúa abriendo el canal de K+, inhibiendo la liberación de insulina23, y se recomienda administrarlo junto con hidroclotiazida (7-10 mg/kg/d en 2 dosis) que potencia su acción y evita retención hídrica. Otros efectos adversos del diazoxide son hipertricosis, discrasias sanguíneas y disminución de IgA. La respuesta al tratamiento es variable siendo mayor en la formas autosómicas dominantes como mutaciones de GCK y GLUD1 y menor en las recesivas como mutaciones de KCNJ11 o ABCC820. El Nifedipino (0,25-2,5 mg/kg/d en 3 dosis) bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje, disminuyendo la secreción insulínica, pero, en general, la respuesta es pobre y su dosificación difícil en los niños pequeños. De segunda línea son medicamentos de uso parenteral como octreotide y glucagón, generalmente administrados en forma transitoria para la estabilización previa a la pancreatectomía, existiendo pocas comunicaciones de su uso en forma prolongada24,25. El glucagón tiene efecto al movilizar los depósitos de glicógeno hepático. Se puede administrar vía infusión ev continua (1-10 mg/kg/h). Por ser un potente secretagogo de insulina, se propone usarlo en forma conjunta al octeotride (5-20 mg/kg/d ev o sc) para evitar hipoglicemia de rebote. El octreotide induce hiperpolarización de la célula impidiendo la liberación de insulina. Es necesario controlar eventuales efectos adversos como intolerancia gastrointestinal, vómitos, diarrea, distensión abdominal, malabsorción, colelitiasis, así como inhibición de la secreción de otras hormonas como GH26, TSH, glucagón, gastrina, VIP y otras27. La buena respuesta al tratamiento se define como un régimen aceptable para la familia, y con glicemias normales durante un período de ayuno razonable. El consenso actual es que aquellos niños con hiperinsulinismo de inicio precoz, en que se ha intentado manejo médico agresivo por 4-6 semanas sin buena respuesta, debieran ser evaluados con PET scan para decidir luego una cirugía focal o total de acuerdo a la lesión encontrada. Existen pocas series publicadas con respecto al tratamiento quirúrgico del HIC. En un grupo de 114 HIC en que se realizó pancreatectomía a 60, se logró euglicemia en sólo 27% de los casos, requiriendo reintervención por recurrencia de hipoglicemia el 28,3%, de los cuales el 71% desarrollaron DM en un seguimiento promedio de 6,6 años, presentándose ésta mayoritariamente dentro del primer año después de la cirugía o durante la pubertad18 La función exocrina del páncreas también suele verse afectada después de la pancreatectomía subtotal, requiriendo ser monitorizada con elastasa fecal. La historia natural del HIC ha sido descrita en algunos pacientes que se han controlado médicamente, demostrando

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que desarrollan a largo plazo intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus28,29. El mecanismo no está del todo aclarado pero se postula que existiría una progresiva apoptosis de la célula b dada por el stress metabólico causado por la continua secreción de insulina30.

Conclusiones Es importante considerar que la hipoglicemia es un signo y no un diagnóstico, por lo tanto, es fundamentan encontrar la causa de ella, para poder disponer las medidas adecuadas de tratamiento y evitar su recurrencia, de modo de prevenir un daño neurológico futuro. Los avances en el estudio molecular nos permiten en muchos casos diagnosticar con certeza la causa de la hipoglicemia y tomar conductas terapéuticas específicas, así como también proporcionar un adecuado consejo genético.

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La revista Chilena de Endocrinología y Diabetes inicia con este número la publicación de una serie de artículos, en que prestigiosos médicos radiólogos darán a conocer su experiencia en el estudio de imágenes de patología endocrinológica. Esta serie está diseñado para exponer y ofrecer a los lectores una amplia galería de imágenes que sustenten en forma práctica y docente el contenido del texto escrito. Se inicia la serie con la contribución del Dr. Francisco Cruz O. sobre el estudio ecográfico de los nódulos tiroideos. El Editor

Estudio ecográfico del nódulo tiroideo: Diagnóstico por reconocimiento de patrones Francisco Cruz O. Departamento de Radiología, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Ultrasonography of the thyroid nodule: Diagnosis by pattern recognition Introducción

E

l uso rutinario de la ecografía cervical ha traído, como consecuencia, el hallazgo incidental en la población general de un gran número de nódulos tiroideos que puede variar entre 13% y 67%1,2, muchos de ellos insospechados clínicamente (“incidentalomas”). La prevalencia de nódulos tiroideos depende de la edad, sexo, lugar geográfico y otros factores bien establecidos. La gran mayoría de estos nódulos tiroideos son benignos, secundarios a hiperplasia folicular, también llamados coloideos o adenomatosos. El cáncer tiroideo, sin embargo, es poco común (4%-10%), y la mortalidad es muy baja, por lo que se considera un cáncer de bajo riesgo3. Esta verdadera epidemia de nódulos tiroideos ha creado problemas en el manejo clínico de estos pacientes, y ha dado lugar a un debate que aún no concluye, reflejado en la literatura en forma de recomendaciones basadas en la experiencia y la evidencia, pero con bastante variabilidad en los resultados; por ello ha sido necesario elaborar pautas por consenso4. Las normas actuales recomiendan el uso combinado de ecografía y punción aspirativa con aguja fina (PAAF) en el manejo de los nódulos tiroideos. Ningún examen no invasivo puede confiablemente distinguir los nódulos malignos de los benignos, dado la inconsistencia de los signos ecográficos

para predecir malignidad, de manera que el desafío es lograr diagnosticar los pocos pacientes portadores de nódulos malignos entre este gran número de pacientes con nódulos benignos, para lo cual ha sido necesario diseñar estrategias que sugieran que nódulos debieran ir necesariamente a biopsia y cuales sólo necesitarían de seguimiento clínico y ecográfico. Se han descrito varias características ecográficas de los nódulos tiroideos, que es necesario reconocer porque constituyen la semiología fundamental para el diagnóstico, lo que será el primer objetivo de esta revisión. Numerosos son los artículos en la literatura que describen los hallazgos ecográficos más significativos que permitirían categorizar los nódulos en benignos o malignos5,6, pero el grado de sobreposición en la apariencia ecográfica es lo suficientemente alto como para que la PAAF sea habitualmente necesaria para hacer el diagnóstico; aún no está claro si alguna vez estos signos serán lo suficientemente prácticos y certeros como para evitar una biopsia. Algo común en estos estudios es la limitación constante de la sensibilidad o de la especificidad de los hallazgos ecográficos para predecir malignidad. Es por esto que varios autores recomiendan abordar el diagnóstico ecográfico por patrones morfológicos clásicos7-9, combinando signos ecográficos que por sí solos no serian lo suficientemente sensibles y específicos; la descripción de estos patrones será el otro objetivo de este artículo.

Recibido: 31 de Agosto de 2010 Aceptado: 10 de Septiembre de 2010

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El tumor maligno más frecuente de la tiroides es el cáncer papilar (75%-80%), seguido del cáncer folicular (10%20%). Menos frecuentes son el cáncer medular y el cáncer anaplástico, que en general son más agresivos que los mencionados primero. La mayoría de los autores, para efectos de clasificación, divide los nódulos tiroideos en lesiones benignas, lesiones foliculares y lesiones malignas. Como el cáncer papilar es la variedad más frecuente de carcinoma tiroideo, los signos ecográficos de malignidad se aplican preferentemente a este tumor. Aunque ninguna característica es patognomónica de cáncer papilar del tiroides, algunos signos, pueden sugerir el diagnóstico con bastante certeza.

Características ecográficas de los nódulos tiroideos Se han estudiado varias características ecográficas como potenciales signos predictores de malignidad o benignidad; detallaremos las más importantes. 1. Tamaño Los nódulos tiroideos se hacen palpables cuando alcanzan aproximadamente 10 mm de tamaño, dependiendo de su localización. Cuando la palpación era la principal manera de identificar nódulos, este diámetro era el límite para realizar una biopsia. Aunque las normas de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y la Asociación Americana de Tiroides (ATA) continúan usando 10 a 15 mm como el umbral práctico9,10 para seleccionar nódulos que necesitan de una PAAF, se ha demostrado que el tamaño no es un buen indicador para predecir malignidad. Son varios los trabajos que muestran que la prevalencia de cáncer es similar en nódulos mayores o menores de 10 mm11. La Sociedad de Radiólogos en Ultrasonido recientemente llegó al consenso de que, más que fijar un umbral de tamaño, debe usarse el aspecto ecográfico del nódulo como criterio de selección, tanto en el nódulo solitario como en la glándula multinodular4. En nódulos mayores de 10 mm no habría una diferencia significativa en el porcentaje de malignidad, aunque hay una tendencia que indicaría que la tasa de malignidad es más alta en nódulos mayores de 30-40 mm. El cáncer papilar menor de 10 mm se ha definido como microcarcinoma (Figura 1) y su frecuencia ha aumentado gradualmente en los últimos años12. Persiste el debate si este aumento es real o simplemente se debe al uso masivo de la ecografía cervical y la PAAF guiada por ecografía, lo que permite identificarlos precozmente. La presencia de múltiples nódulos no disminuye la probabilidad de cáncer tiroideo por paciente y el nódulo dominante por mayor tamaño no es necesariamente el que contiene el cáncer, ya que en aproximadamente un 30% el cáncer está en el nódulo no dominante4. Independiente del tamaño los nódulos casi completamente quísticos, sin otras características sospechosas, probablemente no requieren de biopsia.

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2. Contenido o arquitectura Los nódulos tiroideos pueden ser quísticos, sólidos o mixtos. Dentro de los mixtos pueden ser predominantemente quísticos (mayor de 50%) o predominantemente sólidos. Un nódulo que tiene un componente quístico significativo, usualmente es un nódulo benigno hiperplástico, que ha acumulado abundante coloide (Figura 2a) o bien, un nódulo sólido que ha experimentado un proceso de degeneración colicuativa o hemorragia (Figura 2b). El coloide o el contenido líquido de un nódulo se ve anecogénico (negro en la imagen ecográfica) y las estructuras sólidas se ven ecogénicas (distintos tonos de grises), siendo la ecogenicidad similar al del parénquima tiroideo. En un nódulo sólido la ecoestructura y la ecogenicidad pueden ser variables. En general, la frecuencia de carcinoma es muy baja en nódulos quísticos13 y la mayoría de los carcinomas se presentan como nódulos sólidos (Figura 2c). 3. Ecogenicidad El parénquima tiroideo normal es de mayor ecogenicidad que los músculos pre-tiroideos. Los nódulos tiroideos pueden ser de menor ecogenicidad que el tejido glandular (hipoecogénicos), de ecogenicidad similar (isoecogénicos) o de mayor ecogenicidad (hiperecogénicos). La ecogenicidad de un nódulo se refiere al nivel de blanco, gris y negro que muestran en la imagen ecográfica (Figura 3a, b y c). La mayoría de los carcinomas papilares (75%-85%) son hipoecogénicos13. La hipoecogenicidad es un signo sensible pero inespecífico, ya que un 30% a 50% de los nódulos benignos14 también son hipoecogenicos (Figura 4). Sin embargo, si la hipoecogenicidad es acentuada (menor que la de los músculos pretiroideos), aumenta la sospecha de carcinoma (Figura 5). Los nódulos hiperecogénicos o isoecogenicos tienen mayor grado de asociación con lesiones hiperplásticas o foliculares benignas, y en mucho menor proporción con el cáncer papilar. Los nódulos puramente quísticos se definen como anecogénicos independiente de si muestran uno que otro fino septo aislado. Cuando el coloide se espesa, se forman microcristales que se ven como focos hiperecogéni-

Figura 1. Microcarcinoma de 8 mm.

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cos que contrastan con el fondo de coloide anecogénico, y generan un artefacto ultrasonográfico por reverberación, que produce una imagen posterior similar a la cola de un cometa (Figura 2a). La presencia de estos focos hiperecogénicos en un nódulo quístico indican la presencia de abundante coloide y se correlaciona con benignidad; prácticamente están ausentes en un nódulo maligno15.

4. Forma y márgenes Los nódulos esféricos tiene mayor incidencia de carcinoma que los francamente ovoideos (18% versus 5%), pero estos dos signos son poco sensibles. En un estudio en que se analizó la forma de los nódulos comprobados como cáncer tiroideo se encontró que la forma “más alta que ancha” (diámetro antero posterior mayor que el diámetro transver-

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Figura 2. a) Quiste coloideo anecogénico y focos ecogénicos (flecha) con artefacto en cola de cometa; b) Nódulo mixto sólido-quístico (cabezas de flechas). Imagen vegetante (flecha) adherida a un tabique que se proyecta al lumen; c) Comparación entre el aspecto ecográfico de un cáncer papilar sólido (flecha abierta) y un quiste coloideo anecogénico.

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Figura 3. a) Nódulo coloideo hipoecogénico; b) Adenoma tiroideo isoecogénico delimitado por un halo hipoecogénico fino; c) Dos nódulos coloideos hiperecogénicos (flechas abiertas) bien delimitados.

Figura 4. Nódulo coloideo hipoecogénico, bien delimitado, con algunas calcificaciones hiperecogénicas lineales (flechas).

Figura 5. Cáncer papilar de bordes irregulares, marcadamente hipoecogénico (cabezas de flechas).

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sal) tenía una especificidad de 92,5% (Figura 6a) pero una sensibilidad de 32,7%16. Esto no ha sido confirmado en otros estudios17 en que nódulos con esta forma han resultado benignos (Figura 6b). El margen se refiere al borde que separa el nódulo del parénquima tiroideo circundante. El signo del halo aparece como un fino borde hipoecogénico rodeando al nódulo en toda su extensión (Figura 3b). Se piensa que es una pseudocápsula formada por tejido fibroso conectivo, parénquima tiroideo comprimido, o infiltrado inflamatorio crónico. La presencia de vasos perinodulares también puede formar un halo, lo que se hace evidente al “doppler color”. La presencia de un halo hipoecogénico ha sido tradicionalmente considerado un signo de benignidad, y en la mayoría de los casos así ocurre, pero en series grandes se ha demostrado que también puede estar presente en 10% a 24% de los nódulos malignos13 y estar ausente en al menos la mitad de los nódulos benignos. El margen irregular, mal definido, lobulado o determinado por un halo grueso hipoecogénico es un signo de malignidad, pero tiene una sensibilidad muy variable (10%-97%), y la mayor variabilidad inter observador de todos los signos ecográficos, especialmente cuando los estudios son retrospectivos, y los equipos son de diferente calidad. En todo caso, un margen mal definido e irregular, de aspecto infiltrativo,

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indica con alta probabilidad que el nódulo es maligno (Figura 7 a y b). 5. Calcificaciones Pueden ser detectadas en aproximadamente un 10% a 15% de todos los nódulos tiroideos, pero lo más importante es el tipo y patrón de calcificación para distinguir lesiones malignas de lesiones benignas. Se clasifican en microcalcificaciones, calcificaciones gruesas y calcificaciones periféricas. Las microcalcificaciones aparecen en la ecografía como focos ecogénicos puntiformes, sin sombra acústica y sin artefacto por reverberación, en el espesor del tejido sólido (Figura 8a). Desde el punto de vista histológico corresponden a conglomerados de cuerpos de psammoma, que son esférulas microscópicas laminarmente calcificadas. Se originan a partir de células necróticas, a menudo en las puntas de las papilas, que forman el nido sobre el cual se depositan las láminas de calcio. Se encuentran principalmente en carcinomas papilares (29% a 59%), pero pueden estar presentes en carcinomas medulares y anaplásticos11,16. Las macrocalcificaciones aparecen como placas ecogénicas fragmentadas, o depósitos granulares amorfos que determinan sombra acústica hacia los planos profundos (Figura

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Figura 6. Cortes transversales: a) Cáncer papilar hipoecogénico, de bordes lobulados (cabezas de flechas) muestra que el diámetro anteroposterior es mayor que el diámetro transversal; b) Nódulo coloideo, isoecogénico, bien delimitado con fino halo hipoecogénico más alto que ancho. C: Carótida común. T: Tráquea.

d

Figura 7. a) Cáncer papilar hipoecogénico con microcalcificaciones centrales (flecha abierta) de bordes irregulares y lobulados, de aspecto infiltrativo con invasión capsular (flechas); b) Cáncer papilar hipoecogénico de bordes lobulados, encapsulado, con tenues microcalcificaciones dispersas.

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Figura 8. a) Cáncer papilar, hipoecogénico, con microcalcificaciones: múltiples focos hiperecogénicos, puntiformes (flechas) que no determinan sombra acústica ni artefactos por reverberación; b) Cáncer papilar, de forma redondeada, con una gruesa cápsula hipoecogénica (flecha abierta), regular, expansivo, con múltiples calcificaciones centrales (flechas) que determinan sombra acústica. S: sombra acústica.

Figura 9. Cáncer papilar, de forma redondeada, de 30 mm de diámetro, hipoecogénico, con microcalcificaciones periféricas y discontinuas (flechas). En el aspecto posterior las microcalcificaciones forman un contorno lineal (flecha abierta).

Figura 10. Corte transversal: nódulo coloideo delimitado por una calcificación en “cascara de huevo” (flechas).

8b). Patológicamente corresponden a calcificaciones distróficas secundarias a necrosis y fibrosis. La distribución puede ser central o periférica y ocurrir tanto en nódulos malignos como nódulos benignos de larga data. En el cáncer papilar pueden coexistir microcalcificaciones con calcificaciones gruesas, que se depositan en áreas de fibrosis y degeneración; las calcificaciones granulares centrales son el tipo más frecuente en el cáncer medular. El patrón de calcificación periférica anular se consideró alguna vez que representaba un hallazgo benigno, pero un estudio demostró asociación con malignidad en 18,5% de los casos17. En ese estudio hubo una tendencia hacia un mayor riesgo de malignidad si el patrón periférico de calcificación era discontinuo (Figura 9) y un menor riesgo de malignidad si el patrón periférico de calcificación era liso y curvilíneo, en forma de cáscara de huevo (Figura 10). De todos los signos ecográficos asociados a malignidad, las microcalcificaciones es el más específico (85-95%). La presencia de microcalcificaciones en un nódulo predominantemente sólido aumenta el riesgo de cáncer en tres veces y la presencia de calcificaciones gruesas aumenta el riesgo de

cáncer en dos veces. El valor predictivo de las microcalcificaciones varía entre 42% a 94% y la sensibilidad entre 26% a 59%5. 6. Vascularización Según la distribución de los vasos sanguíneos, los nódulos tiroideos se describen como hipovasculares (Figura 11), isovasculares (los menos frecuentes) e hipervasculares. En los hipervascularizados, se describen dos patrones. Un patrón de vascularización periférica (Figura 12) tiende a ser una característica de lesiones benignas (80-95% de nódulos hiperplásticos y adenomatosos) y un patrón de vascularización central o interna (Figura 13a), con o sin un componente periférico (Figura 13b) se observa en 70%- 90% de los nódulos malignos, aunque hay una considerable sobreposición, por lo que el optimismo inicial de que el “Doppler color” podía diferenciar nódulos benignos de malignos (Figura 13c) se ha ido esfumando gradualmente a medida que han ido apareciendo estudios con mayor número de pacientes18. Es necesario precisar que la mayoría de los nódulos hipervasculares son benignos, debido a que los nódulos hiperplásticos

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son mucho más frecuentes que los nódulos malignos (Figura 13d). El flujo vascular exclusivamente periférico en un nódulo bien delimitado, es frecuente de observar en nódulos hiperplásticos, y se le ha denominado el signo del “anillo de fuego” al “Doppler color”. Cerca de un 20% de los carcinomas papilares pueden ser hipovasculares (Figura 14a). Un nódulo avascular raramente corresponde a un tumor maligno (Figura 14b).

7. Invasión local y adenopatías La extensión de la masa fuera de la cápsula, la infiltración de la tráquea o de los músculos pretiroideos es muy sugerente de malignidad (Figura 15a). Asímismo, la presencia de adenopatías con características típicas, debe hacer sospechar que el nódulo tiroideo es maligno. Los cánceres papilares de la tiroides son propensos a dar metástasis precozmente a los linfonodos cervicales y hasta la mitad de todos los pacientes

Figura 11. Nódulo coloideo sólido con áreas quísticas, hipovascularizado. El parénquima tiroideo se observa con vascularización normal (flecha). Dos sombras lineales a cada lado en los bordes de la lesión, que corresponden a un artefacto por refracción (flechas abiertas). Figura 12. Nódulo coloideo, patrón de vascularización de predominio periférico (flechas), con algunos vasos que se descuelgan hacia el centro (flecha abierta).

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Figura 13. a) Cáncer papilar sólido, con vascularización central (flecha) con vasos intranodulares desorganizados; b) Cáncer papilar sólido delimitado por vasos periféricos y un vaso central penetrante de mayor tamaño (flecha); c) Nódulo coloideo con un patrón de flujo mixto, periférico y vasos centrales desorganizados (flechas) que simulan un patrón maligno; d) Hiperplasia folicular que muestra un nódulo bien delimitado con vascularización aumentada, central y periférica.

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pueden presentar adenopatías concomitantes. En 15% de los pacientes, el único signo de un cáncer tiroideo papilar oculto puede ser la detección de adenopatías. La mayoría de las metástasis ocurren ipsilateralmente al tumor primario en los grupos III y IV de la cadena yugular interna y del grupo VI del compartimiento central. En la ecografía, los linfonodos

metastáticos pueden tener una forma redondeada o globular, una arquitectura con elementos sólidos o quísticos, con o sin microcalcificaciones y pérdida del hilio (Figura 15b y c). El “Doppler color” puede demostrar vasos capsulares de distribución caótica en reemplazo de los vasos hiliares normales (Figura 15d). Las adenopatías hiperecogénicas son

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Figura 14. a) Cáncer papilar hipoecogénico de bordes irregulares y lobulados, no encapsulado, hipovascular, que muestra un grupo de micro y macrocalcificaciones centrales (flecha abierta) con sombra acústica; b) Nódulo coloideo avascular (flecha) marcadamente hipoecogenico.

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Figura 15. a) Cáncer papilar sólido de bordes lobulados (flechas) que muestra una gruesa calcificación central (flecha abierta) y múltiples microcalcificaciones; b) Adenopatía cervical del grupo IV del mismo paciente (figura 15 a), hiperecogénica, con elementos quísticos (flecha blanca) y microcalcificaciones agrupadas (flechas negras), típica de cáncer papilar; c) Adenopatías de grupo IV de un cáncer papilar, de forma redondeada, hiperecogénicas, con pérdida del hilio, una anterior a la arteria carótida común (flecha) y otra lateral a la vena yugular interna (flecha abierta); d) Corte sagital de la adenopatía lateral de la imagen 15 c), que en “doppler color” muestra vascularización patológica y pérdida del hilio.

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Figura 17. Quiste coloideo que muestra un foco ecogénico con artefacto en cola de cometa (flecha) y adenoma tiroideo típico bien encapsulado (flecha abierta).

sospechosas de cáncer papilar (Figura 16a). Los linfonodos normales en algunos grupos como el VI y el VII no se ven ecograficamente, de manera que si se hacen visibles, en el mismo lado del tumor, independiente del tamaño que tengan hay que considerarlos como adenopatías metastásicas (Figura 16b) La apariencia ecográfica de los linfonodos metastásicos puede ser distinta a las del tumor primario y mostrar elementos quísticos y microcalcificaciones en mayor proporción que en el primario. En pacientes más jóvenes, las adenopatías puramente quísticas son relativamente comunes y cuando son solitarias pueden simular un quiste branquial o un quiste del conducto tirogloso. De la descripción anterior se desprende, que ningún signo ecográfico por si solo puede predecir o descartar malignidad, pero la combinación de varios signos en un mismo nódulo, permite definir ciertos patrones que se repiten frecuentemente. Las características ecográficas que mejor predicen malignidad incluyen composición sólida, microcalcificaciones, hipoecogenicidad (especialmente si es acentuada), márgenes

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Figura 16. a) Adenopatías hiperecogénicas de un cáncer papilar; b) Adenopatía grupo VI izquierdo de 6 mm, hipoecogénica, de bordes lobulados, de un cáncer papilar izquierdo.

irregulares, ausencia de un halo, forma más alta que ancha, y vascularización intranodular. Esto se aplica particularmente para el cáncer papilar que es el más frecuente de los carcinomas. Esta aproximación diagnóstica por patrones7,8 tiene la ventaja de poder identificar aquellos nódulos que tienen altísima probabilidad de ser benignos y que sólo necesitan seguimiento ecográfico, y por otro lado, aquellos nódulos cuyo aspecto morfológico hace necesario indicar una PAAF para descartar o confirmar malignidad. Es recomendable entonces familiarizarse con el aspecto ecográfico típico de algunos nódulos benignos, malignos e indeterminados. Recientemente se ha publicado un sistema estandarizado para describir e informar las características ecográficas de los nódulos tiroideos denominado TIRADS (Thyroid Imaging Reporting an Data System) basado en un sistema similar usado para la descripción de nódulos mamarios conocido como BIRADS desarrollado por el American College of Radiology19. Otra nueva publicación sistematiza el reconocimiento ecográfico de los nódulos tiroideos y asigna un valor predictivo respecto del riesgo de cáncer20. Dentro de los patrones morfológicos que se describirán no caben todas las posibles presentaciones de un nódulo tiroideo, pero son los más frecuentes que se encuentran en la práctica diaria.

Patrones típicos de nódulos benignos Se conoce también como patrón coloideo, ya que la gran mayoría corresponden a nódulos coloideos de diferente apariencia ecográfica, predominantemente quísticos, secundarios a hiperplasia folicular y no corresponden a quistes verdaderos. Cuando lo que predomina es el coloide, pueden presentarse como nódulos quísticos pequeños, anecogénicos, habitualmente menores de 10-15 mm (Figura 2a y 17) que a menudo contienen pequeños focos hiperecogénicos con el característico artefacto en “cola de cometa”, (a diferencia de las microcalcificaciones que no lo tienen). Para efectos de descripción es más adecuado referirse a estos nódulos como

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quistes coloideos, ya que traduce mejor la naturaleza de la lesión y hace evidente que no es necesaria la PAAF8. Otra apariencia típica es la de un nódulo no encapsulado, que contiene múltiples espacios anecogénicos (coloide), separados por finos septos, que le da un aspecto espongiforme (Figura 18a) o en “panal de abejas”7. Los espacios quísticos pueden ser de tamaño variable, y observarse focos hiperecogénicos en las aéreas quísticas que contienen coloide o focos ecogénicos lineales en las interfases entre los espacios quísticos y los tabiques o la pared; pueden ser hipo, iso o hipervasculares. Los componentes quísticos pueden ser muy pequeños y sólo detectarse con equipos de alta resolución. Este aspecto espongiforme puede aparecer más acentuado cuando los espacios quísticos son de mayor tamaño; si aparece hipervascularizado, a simple vista puede simular una neoplasia quística (Figura 18b y c). Puede predominar el componente quístico, y sin embargo, el componente sólido conservar el aspecto espongiforme (Figura 18d). Un nódulo coloideo mixto puede aparecer como un quiste con un nódulo mural isoecogénico, excéntrico, que protruye hacia el lumen simulando una formación papilar, habitualmente vascularizado, que no corresponde a tejido neoplásico (Figura 19a). Si el componente sólido está rodeado por fluido, separado de la pared, y además tiene focos hiperecogénicos, es más difícil confundirlo con un tumor quístico (Figura 19b y c). En nódulos coloideos de mayor tamaño, sobre 20 mm- 25 mm, el contenido suele ser mixto, predominando el compo-

nente líquido, con espacios quísticos de tamaño variable y asimétricos, separados por finos septos que corresponden a bandas de tejido tiroideo (Figura 20a), que le dan típicamente un aspecto multiloculado, o áreas quísticas entremezcladas con elementos sólidos de tejido hiperplástico y tejido granulatorio reactivo, de distinto espesor y forma, con imágenes pseudo nodulares o vegetantes, de ecogenicidad similar al parénquima tiroideo, que protruyen hacia los espacios quísticos (Figura 2b). Las áreas sólidas generalmente aparecen hipervascularizadas al “doppler color” (Figura 20b y c), pero a medida que aumenta el tamaño del nódulo la vascularización va disminuyendo. Este tipo de patrón mixto genera confusión porque se asimila a la apariencia de un tumor quístico, como, por ejemplo, ocurre en el ovario y en el riñón, y muchas veces hace recomendar apresuradamente una PAAF (Figura 21). Otro tipo de lesión que se asocia a alta probabilidad de benignidad es un nódulo hiperecogénico8, parcialmente encapsulado, habitualmente un pseudo nódulo, que aparece en una glándula con cambios morfológicos por tiroiditis de Hashimoto (Figura 22). Hay que tener presente que la concomitancia de tiroiditis de Hashimoto y bocio nodular no es un argumento a favor de benignidad, de manera que si el nódulo muestra características sospechosas o ha crecido, debe considerarse el realizar una PAAF12. La tiroiditis de Hashimoto puede presentarse con un patrón benigno clásico, de múltiples pequeños pseudo nódulos, relativamente

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Figura 18. a) Tres nódulos coloideos, con aspecto espongiforme, isovasculares al “doppler color”. La flecha indica un espacio quístico y la flecha abierta indica un pequeño tabique hiperecogénico. La alternancia de ambos, forma este aspecto en “panal de abeja”; b) y c) Nódulo coloideo con aspecto espongiforme, con espacios quísticos de mayor tamaño, de forma redondeada, que aparece hipervascularizado en las áreas sólidas; d) Nódulo coloideo mixto, predominantemente quístico, en que el componente sólido conserva el aspecto espongiforme (flecha abierta).

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Figura 19. a) Nódulo coloideo, que muestra una proyección de aspecto papilar hacia el lumen, que corresponde a tejido no neoplásico, igualmente vascularizado que el resto del componente sólido del nódulo (flecha abierta); b) y c) Nódulo coloideo, predominantemente quístico, con componente sólido (flecha), que muestra una forma vegetante completamente rodeada de coloide, con dos focos puntiformes en el área más central.

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Figura 20. a) Nódulo coloideo de forma redondeada, con múltiples tabiques finos de aspecto multiloculado. Adosado a uno de los tabiques se observa un foco hiperecogénico que corresponde a coloide espeso (flecha); b) y c) Nódulo coloideo, mixto, que muestra que las áreas sólidas aparecen hiperevascularizadas. C: carótida común izquierda.

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Figura 21. Nódulo coloideo, de forma ovoidea, de 35 mm, que muestra un aspecto multiloculado, predominantemente quístico.

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Figura 22. Nódulo hiperecogénico, con borde hipoecogénico, bien delimitado (flecha) que corresponde a un pseudo nódulo en un paciente con tiroiditis. A modo de comparación se muestra un cáncer papilar en el mismo lóbulo (flecha abierta), rodeado de una pared gruesa y un área isoecogénica central con múltiples microcalcificaciones.

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Figura 23. a) y b) Aspecto típico de tiroiditis de Hashimoto con múltiples pseudo-nódulos hipoecogénicos (flecha) y aumento de la vascularización del tejido.

hipoecogénicos, uniformemente distribuidos (Figura 23a y b), en una glándula aumentada de volumen, de superficie lobulada, hipoecogénica e hipervasularizada. Es frecuente encontrar adenopatías infratiroideas bilaterales de aspecto muy característico. Estos patrones benignos son muy sensibles y específicos, por lo que la asociación con neoplasia maligna es muy baja o inexistente. Si en el estudio ecográfico se reconocen adecuadamente, la PAAF puede evitarse en aproximadamente un 60-67% de los nódulos con estas características8,19,20.

Patrones típicos de nódulos malignos Un nódulo sólido, único, hipoecogénico, no encapsulado, con microcalcificaciones y vascularización intranodular corresponde con alta probabilidad a un carcinoma papilar (Figura 8). Este es un patrón clásico de malignidad y los signos pueden estar en diferentes proporciones o aparecer otros adicionales.

La mayoría de los cánceres papilares11,13 son hipoecogénicos (63%-90%) pero la hipoecogenicidad por sí sola no es un signo especifico, por lo que es importante que estén presentes otros hallazgos, especialmente microcalcificaciones (Figura 24). Las microcalcificaciones si están agrupadas pueden producir una sombra acústica y no deben confundirse con calcificaciones granulares gruesas (Figura 25). Otro patrón muy sugerente de malignidad es el de un nódulo sólido, hipoecogénico con calcificaciones gruesas, agrupadas en el centro del nódulo, frecuente de ver en el carcinoma papilar (Figura 8b, Figura 14a) y que también es una manifestación característica del carcinoma medular7, pero menos frecuente. Las calcificaciones tienden a ser más centrales que en el cáncer papilar y aparentemente están en relación a depósitos de amiloide. Las microcalcificaciones son mucho menos frecuentes que en el cáncer papilar. Una o varias calcificaciones centrales también pueden verse en nódulos benignos, y la incidencia parece aumentar con la duración del bocio, pero generalmente no van acompa-

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Figura 24. Comparación entre un nódulo coloideo de aspecto espongiforme (flecha abierta) con un carcinoma papilar (flecha) hipoecogénico de bordes infiltrativos con micro y macrocalcificaciones, de forma más alta que ancha.

ñadas de otros signos de malignidad (Figura 26). Una gruesa calcificación periférica con sombra acústica neta es muy raro que se presente en una neoplasia maligna e indica en la práctica una lesión hiperplástica, que a lo largo del tiempo ha experimentado en forma repetida fenómenos de necrosis, fibrosis y hemorragia (Figura 27). En estos nódulos es prácticamente imposible realizar una PAAF debido a que es muy difícil lograr penetrar en la lesión con la aguja, y generalmente no se obtiene material celular para diagnóstico. Un nódulo sólido, que en el borde muestra sombras por refracción es sospechoso de malignidad (Figura 28). Macroscópicamente, el cáncer papilar frecuentemente (56%) contiene abundante cantidad de tejido conectivo fibroso reactivo, particularmente en la periferia del tumor7. Es posible que esta reacción fibrótica sea la causante de la sombra refractiva, aunque esto no ha sido probado hasta el momento. La refracción ocurre cuando el haz de ultrasonido pasa por tejidos con diferente velocidad de propagación, lo que cambia la dirección de la onda ultrasónica. Esto causa una sombra en los bordes de la lesión que se proyecta hacia los planos profundos. Esta sombra por refracción también puede ocurrir en lesiones predominantemente quísticos, pero en el contexto de una lesión benigna no es preocupante (Figura 11).

Figura 25. Cáncer papilar de forma ovoidea, isoecogénico, con áreas hipoecogénicas excéntricas, que muestra un grupo de microcalcificaciones (flecha), que determinan sombra acústica.

Figura 27. Nódulo coloideo calcificado (flecha) que muestra un contorno ecogénico anterior y una sombra acústica neta. S: sombra acústica C: carótida común derecha.

Figura 26. Nódulo coloideo, de bordes bien delimitados, no encapsulado, de ecogenicidad heterogénea, que muestra una calcificación central (flecha).

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Figura 28. Cáncer papilar hipoecogénico con microcalcificaciones y una sombra por refracción bilateral, simétrica (flechas abiertas).

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Otro aspecto con muy alta probabilidad de malignidad21 es el de un nódulo sólido relativamente hipoecogénico, con margen mal definido e infiltrativo, con múltiples microcalcificaciones periféricas (Figura 29) y/o microcalcificaciones difusas que aumentan la ecogenicidad de la lesión (Figura 30). La tiroiditis subaguda de De Quervain, inhabitualmente puede producir un área hipoecogénica que se confunde con una forma infiltrativa de cáncer papilar (Figura 31b), especialmente si no es dolorosa a la palpación y no hay sospecha clínica. Hay algunas lesiones benignas que también pueden mostrar un patrón similar al descrito, pero la mayor parte de las veces son marcadamente hipovascularizadas, a diferencia de la tiroiditis subaguda y el cáncer papilar (Figura 31b) que muestran vasos en la lesión. En nódulos tiroideos con patrón maligno la PAAF es casi obligatoria, y el resultado del examen citológico debe interpretarse con cautela, de manera que si no hay debida correlación entre el aspecto del nódulo y los hallazgos citológicos, puede ser necesario repetir la PAAF o bien realizar una biopsia quirúrgica para un examen de la lesión completa.

Patrón indeterminado o neoplásico Son tumores sólidos, únicos, iso o hiperecogénicos, muy homogéneos, encapsulados, de contornos lisos, de forma ovoidea, sin microcalcificaciones (Figura 3b). En el 80% de los casos se puede observar un halo hipoecogénico. Ocasionalmente pueden ser discretamente hipoecogénicos. La vascularización habitualmente esta aumentada en la periferia con vasos que se descuelgan hacia el centro de la lesión (Figura 12). A diferencia de los nódulos coloideos generalmente no se observan imágenes quísticas (Figura 32). En este grupo se encuentran principalmente las neoplasias foliculares benignas (adenomas) o malignas (carcinomas). Están compuestos de células foliculares o células de Hurthle en distinta proporción, y son encapsuladas. La mayoría (85%) corresponden a adenomas foliculares. Sin embargo, con el mismo patrón se puede presentar el carcinoma folicular bien diferenciado, aunque este suele ser de mayor tamaño, hipoecogénico, de contenido más heterogéneo, la capsula de mayor espesor (Figura 33a y b) y el aumento de

Figura 30. Cáncer papilar hiperecogénico (flechas), con abundantes microcalcificaciones. Figura 29. Cáncer papilar de bordes infiltrativos hipoecogénico con múltiples microcalcificaciones en la zona periférica (flechas).

Figura 32. Comparación entre un nódulo coloideo y un adenoma (flechas abiertas), que estan contiguos. El nódulo coloideo muestra áreas quísticas y el adenoma aparece de ecogenicidad uniforme, bien encapsulado, isoecogénico con el parénquima tiroideo. Figura 31. Área hipoecogénica en el lóbulo tiroideo aumentado de volumen (asteriscos) que corresponde a un foco de tiroiditis de De Quervain, que simula un tumor maligno.

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Figura 33. a) y b) Cáncer folicular de 45 mm (asteriscos), que muestra una ecogenicidad heterogénea con formación de nódulos dentro un nódulo, y que tiene un patrón de vascularización aumentado difusamente y desorganizado.

la vascularización es difuso22. La presencia de calcificaciones intranodulares conlleva mayor riesgo de malignidad. En la práctica, todos los nódulos con patrón neoplásico van a ir necesariamente a PAAF para poder determinar su etiología. De estos, al menos 50% van a ser benignos y entre 5%-15% van a ser carcinomas foliculares. Dentro de este grupo, un porcentaje menor va a corresponder a cáncer papilar variedad folicular21.

Perspectiva actual del uso de patrones ecográficos Los nódulos tiroideos se originan de una gran variedad de procesos patológicos que incluyen enfermedades hiperplásticas, neoplásicas e inflamatorias. Todas estas patologías producen nódulos con una apariencia ecográfica de amplio espectro que obviamente se superponen unas con otras. Sin embargo, algunos patrones clásicos reflejan con bastante fidelidad la naturaleza de la lesión, y permite aproximarse al manejo de los nódulos tiroideos en una forma más racional, identificando principalmente los nódulos benignos, que por lejos constituyen la mayoría de las lesiones nodulares, y evitar el uso indiscriminado de la PAAF. Esta perspectiva ciertamente tiene que incluir no solamente el costo de no diagnosticar un cáncer, sino también el costo de manejar agresivamente una gran cantidad de nódulos que finalmente serán benignos. Actualmente, el uso de la PAAF es necesario en el diagnóstico de los nódulos tiroideos14 que muestren un patrón neoplásico o maligno, o si el patrón es benigno, pero existe una condición clínica que aumente el riesgo de cáncer tiroideo, o bien experimenten un aumento inesperado de tamaño con o sin terapia supresiva con levotiroxina. De los datos extraídos de las grandes series publicadas referente a este tema, la mayoría de los nódulos sometidos a una PAAF son benignos. La principal causa es el hecho de que muchos nódulos benignos se presentan con una o varias

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características ecográficas sospechosas. Un tercio de los nódulos coloideos simula la apariencia de nódulos neoplásicos o malignos21. A la inversa, algunos nódulos malignos ocasionalmente simulan las características de un nódulo benigno, especialmente si miden menos de 10 mm. Para reforzar estos conceptos es útil mostrar una galería de imágenes ecográficas que ilustre mejor el problema de los nódulos tiroideos con apariencia semejante pero de distinta etiología, los nódulos de la misma etiología con distinta apariencia, y que incluya el aspecto atípico del cáncer papilar del tiroides y el aspecto atípico de los nódulos coloideos.

Patrón indeterminado o neoplasia simple En nódulos con esta apariencia la etiología es impredecible, y las posibles etiologías abarcan un espectro que va desde la hiperplasia folicular (Figura 34), hasta el cáncer papilar (Figura 35a y b) y el cáncer medular (Figura 36). La probabilidad de malignidad en estas lesiones varía entre 5% a 15% en distintas series7,19-21.

Figura 34. Nódulo isoecogénico, bien delimitado, que corresponde a una hiperplasia folicular. La ecogenicidad no es bien homogénea y muestra algunas áreas quísticas (flecha).

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Figura 35. a) Cáncer papilar isoecogénico, uniforme, delimitado por un halo fino hipoecogénico, que simula un adenoma; b) Nódulo sólido, hipoecogénico, bien delimitado (entre marcas), que corresponde a un cáncer papilar variedad folicular. C: carótida común izquierda.

No es posible diferenciar ecográficamente los subtipos patológicos de adenoma como son el macrofolicular, el microfolicular y el de células de Hurthle. Ocasionalmente la PAAF de un nódulo con aspecto típico de lesión folicular en la ecografía va a ser interpretada como carcinoma papilar. Esto se debe a una forma de neoplasia que se conoce como variante folicular del cáncer papilar (Figura 35). Esta variante, es a menudo encapsulada y está compuesta casi enteramente por folículos.

Cáncer papilar quístico Figura 36. Cáncer medular, de forma ovoidea, de bordes bien delimitados, de ecogenicidad relativamente uniforme, con un área quística pequeña excéntrica, que simula una lesión folicular.

La PAAF no permite diferenciar con certeza entre hiperplasia o neoplasia folicular, ni tampoco una neoplasia folicular benigna de una neoplasia folicular maligna bien diferenciada; por ello los citopatólogos han acuñado el término “lesión folicular”, como alternativa al de neoplasia folicular ya que el término “neoplasia” puede malinterpretarse como lesión maligna. Frecuentemente es necesario recurrir a una biopsia quirúrgica, debido a que la diferencia está en observar invasión capsular o vascular, característica del cáncer folicular, para lo cual es necesario examinar histológicamente todo el contorno de la lesión. Mientras mayor es el tamaño de la neoplasia folicular mayor es la probabilidad de malignidad. En contraste con las neoplasias foliculares, la hiperplasia folicular es la causa más común de nódulos tiroideos, que tienden a ser menos encapsulados, por lo que sus contornos se mezclan con el tejido tiroideo adyacente, y con mayor frecuencia tienen elementos quísticos en el espesor del tejido nodular. Sin embargo, un número no despreciable de nódulos hiperplásticos benignos pueden aparecer con un aspecto muy similar al de un adenoma, y simularlo patológica y ecográficamente.

Los cánceres papilares pueden presentarse ecográficamente con un patrón sólido-quístico que puede confundirse con un nódulo coloideo23, pero es raro que los carcinomas tengan un componente quístico significativo de más de un 50%, y casi invariablemente tienen además tienen otros hallazgos ecográficos sospechosos que son evidentes en el componente sólido, principalmente microcalcificaciones, forma esférica y expansiva, una cápsula gruesa y vascularización patológica (Figura 37a). De utilidad es también el hallazgo de adenopatías cervicales ipsilaterales y signos de invasión capsular. La presencia de una masa lobulada intraquística es otra presentación del cáncer papilar quístico. El componente sólido habitualmente tiene microcalcificaciones y el contorno del nódulo se borra en el sitio de implante del tumor (Figura 37b). Existen formas quísticas que son muy parecidas a la de un nódulo coloideo mixto, debido a que predomina el componente quístico, de manera que la parte sólida se ubica excéntricamente en la cavidad del quiste (Figura 37c) y las microcalcificaciones pueden simular focos hiperecogénicos propios del coloide (Figura 37d).

Patrón atípico del cáncer papilar La apariencia más común del cáncer papilar es un nódulo sólido, único, hipoecogénico, no encapsulado, con microcalcificaciones y vascularización interna.

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La variedad folicular del cáncer papilar puede aparecer muy semejante a una neoplasia folicular, pero la presencia de microcalcificaciones difusas orienta a esta variedad (Figura 38). Se ha descrito un patrón casi patognomónico de esta variante, que es un nódulo sólido, encapsulado, hipervascularizado, que se caracteriza por la presencia de áreas hipoecogénicas e hiperecogénicas que le dan un “aspecto en mosaico”. Ocasionalmente se presenta con un aspecto muy similar al de un nódulo coloideo, no encapsulado en que no se distinguen fácilmente las microcalcificaciones de los focos hiperecogénicos por coloide espeso, cuando no aparece el artefacto en cola de cometa característico que define a estos últimos (Figura 39a y b). En la tiroiditis de Hashimoto el cáncer papilar puede presentarse en forma similar a un nódulo benigno, pero la ecogenicidad es algo más heterogénea, la capsula es de espesor variable y los márgenes mal delimitados (Figura 40).

Figura 37. a) Cáncer papilar, de aspecto sólidoquístico, con micro y macrocalcificaciones en el componente sólido (flecha), que muestra una cápsula gruesa hipoecogénica, que expande la cápsula del tiroides; b) Nódulo sólido-quístico, predominantemente sólido, que muestra una masa lobulada intraquística que ocupa la mayor parte del lumen. En la base de implantacion del componente sólido microcalcificaciones; c) Cáncer papilar quístico, predominantemente quístico, con un foco sólido irregular en la base, con múltiples microcalcificaciones; d) Nódulo coloideo, que también muestra un área de mayor ecogenicidad en la base, pero que esta formada por coloide espeso con múltiples focos hiperecogénicos que determinan el artefacto en cola de cometa; el aspecto es diferente al cáncer papilar de la figura 37c). C: carótida común derecha. V: vena yugular interna derecha.

cer muy hipoecogénico, con calcificaciones granulares, con o sin sombra acústica, de contornos lobulados y avascular (Figura 41a y b). Se piensa que es el remanente de un quiste coloideo, compuesto por coloide deshidratado, tejido fibroso y calcio, que ha involucionado espontáneamente o se ha aspirado. Ocasionalmente pueden tener vasos intralesionales, y simular del todo un nódulo maligno. La comparación con exámenes anteriores puede ayudar a resolver parcialmente

Patrón atípico de nódulos coloideos Hasta un 30% de los nódulos coloideos pueden mostrar un aspecto similar al de las neoplasias, ya sea con un patrón maligno, un patrón intermedio o un patrón neoplásico. Con menos frecuencia, un nódulo coloideo puede apare-

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Figura 38. Cáncer papilar (asteriscos), que muestra un patrón similar a una lesión folicular, pero con innumerables microcalcificaciones (flecha).

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Figura 39. a) Cáncer papilar que simula un aspecto coloideo en “panal de abeja” (flecha); b) Cáncer papilar, que muestra múltiples focos hiperecogénicos con artefacto en cola de cometa, no encapsulado, que simula un nódulo coloideo (cabeza de flecha) y cáncer papilar que simula una lesión folicular (flecha abierta), hipoecogénico, de bordes encapsulados.

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el problema, si se evidencia en estudios previos un nódulo coloideo típico en el mismo sitio. Por otra parte, un nódulo coloideo puede verse hiperecogénico y simular un cáncer papilar con abundantes microcalcificaciones (Figura 41c). Puede presentarse con un patrón más confuso, con algunos signos menos específicos de malignidad, no siendo posible precisar ecográficamente su naturaleza (Figura 42a, b y c) o bien con una apariencia muy semejante al de una lesión folicular (Figura 43 a y b).

Patrones semejantes de distinta etiología Figura 40. Cáncer papilar en un paciente con tiroiditis de Hashimoto (cabezas de flechas). La lesión es hiperecogénica con respecto al parénquima tiroideo que es hipoecogénico, y tiene una cápsula gruesa (cabeza de flecha). Nódulo coloideo hipocogénico, que muestra áreas en el centro, que simula una lesión maligna.

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En un 15 a 20% de los casos la apariencia de los nódulos benignos y malignos es muy parecida, y prácticamente imposible de diferenciar, de manera que es inevitable recurrir a la PAAF (Figura 44). Muy excepcionalmente un nódulo

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Figura 41. a) Nódulo coloideo de aspecto atípico; b) Nódulo coloideo con signos de involución, que aparece hipoecogénico y calcificado; c) Nódulo hiperecogénico discretamente lobulado, que determina sombra acústica, y que simula ser un cáncer papilar con microcalcificaciones difusas.

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Figura 42. a) y b) Nódulo coloideo con áreas iso e hipoecogénicas, no encapsulado, hipervascularizado, con múltiples focos puntiformes, difícil de diferenciar de microcalcificaciones; c) Nódulo coloideo, hiperecogénico, relativamente uniforme, cápsula hipoecogénica (cabeza de flecha).

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Figura 43. a) Nódulo coloideo, isoecogénico, encapsulado que simula una lesión folicular; b) Nódulo coloideo bien delimitado por un fino halo hipoecogénico, que muestra un nódulo hipoecogénico excéntrico (cabeza de flecha) y un foco que simula microcalcificaciones y que corresponde a coloide espeso (flecha abierta).

con un patrón clásico de benignidad resultará ser un cáncer papilar (Figura 45a, b, c y d). En estos casos la única clave puede ser la presencia de adenopatías, motivo por el cual la exploración del cuello debe ser completa. Por último, existe una variedad de cáncer papilar esclerosante, que no se presenta como un nódulo, sino como un aumento de tamaño difuso de la glándula, con una estructura gruesa, heterogénea, hipoecogénica con abundantes microcalcificaciones difusas (Figura 46a y b). Es frecuente el compromiso metastático de los linfonodos cervicales y ocurre en pacientes jóvenes24. En resumen, la ecografía permite identificar un número importante de nódulos que tienen un patrón característicamente benigno. Es por esto, que se hace tan necesario familiarizarse con el aspecto de estos nódulos, que por lo demás son los más frecuentemente encontrados, y en los que sólo se necesita seguimiento ecográfico.

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Figura 44. Nódulo coloideo, hipoecogénico, en el polo inferior del lóbulo, de bordes no encapsulados de ecogenicidad heterogénea, sin microcalcificaciones.

Los nódulos benignos crecen aproximadamente 15% al año, y los nódulos bajo terapia supresiva con levotiroxina crecen en menor porcentaje25. Si hay factores de riesgo asociados, o hallazgos clínicos relevantes de malignidad, el uso de estos patrones debe usarse con cautela en la toma de decisiones. Las microcalcificaciones es el signo más específico de malignidad. La calcificación anular de un nódulo tiroideo en “cáscara de huevo”, considerada como signo de benignidad, puede ocurrir excepcionalmente en neoplasias malignas25. Prácticamente todos los nódulos con patrón neoplásico y maligno necesitan de una PAAF bajo visión ecográfica para precisar el diagnóstico, ya que es la técnica preoperatoria más confiable en el estudio del nódulo tiroideo. La búsqueda de adenopatías cervicales características puede ser un hallazgo importante para dirimir sobre la benignidad o malignidad en un nódulo.

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Figura 45. a) y b) Cáncer papilar que simula un nódulo coloideo de apariencia benigna, que al “doppler color” muestra un vaso penetrante (flecha); c) y d) Nódulo coloideo de similares características al de la figuras 45 a) y 45 b), que también muestra vascularización central.

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Figura 46. a) y b) Cáncer papilar esclerosante. Aumento de volumen generalizado de la glándula con extensas microcalcificaciones difusas.

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La función de la vitamina D en el manejo de la Osteoporosis: Consenso Latinoamericano Gilberto González V.1 (Presidente), Marina Arriagada2, Raúl Jervis3, para el grupo de trabajo*

The role of vitamin D in the management of osteoporosis: Latin American Consensus Introducción

Biología de la vitamina D

e estima que alrededor de mil millones de personas en el mundo sufren deficiencia o insuficiencia de vitamina D1, lo cual denominamos como niveles inadecuados de vitamina D, como se define más adelante. Los niveles inadecuados de vitamina D provocan un incremento de la pérdida y recambio óseo, así como debilidad muscular, generando o acelerando osteopenia, osteoporosis y un riesgo mayor de caídas y fracturas de cadera1. La deficiencia de vitamina D puede causar raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. Recientemente, se llevó a cabo un debate entre un grupo de trabajo constituido por veinte médicos de once países latinoamericanos en San Pablo, Brasil, bajo la dirección de GG, MA y RJS, con la finalidad de revisar la prevalencia y los efectos de los niveles inadecuados de vitamina D, así como para establecer un consenso para Latinoamérica en cuanto a la función de la vitamina D en el manejo de la osteoporosis. Las fracturas vertebrales en Latinoamérica son comunes3. La prevalencia elevada de los niveles inadecuados de vitamina D es de gran preocupación debido al envejecimiento proyectado de la población y al riesgo creciente de fracturas osteoporóticas con el paso de la edad. El presente documento analiza los últimos adelantos relacionados con la importancia de la vitamina D en la osteoporosis y asimismo describe el primer Consenso para Latinoamérica sobre la función de la vitamina D en el manejo de la osteoporosis.

Síntesis y metabolismo de la vitamina D Entre las fuentes de vitamina D se encuentran la producción endógena en la piel, ciertos alimentos y suplementos. La exposición de la piel a la radiación solar ultravioleta B (UVB) es la fuente principal de vitamina D en gran parte de la población mundial1, gracias a la síntesis de vitamina D3. Las fuentes dietéticas de vitamina D son escasas (pescados grasos, aceite de pescado, huevos y alimentos fortificados) y, en la mayoría de los países, no están disponibles o no se consumen con regularidad. La síntesis de vitamina D en la piel ocurre con la conversión del 7-dehidrocolesterol en previtamina D3 al exponerse a la radiación UVB; posteriormente, la previtamina D3 se transforma en vitamina D3 en un proceso foto-químico o no enzimático1. La vitamina D, incluyendo la vitamina D3 producida de manera endógena y la vitamina dietética D2/D3, circula unida a la proteína fijadora de vitamina D y se almacena y es liberada desde las células grasas. La vitamina D se hidroxila en el hígado para producir 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] el metabolito circulante principal y cuya medición es utilizada para evaluar el contenido de vitamina D. La forma activa de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D], se produce en el riñón mediante la hidroxilación de 25(OH) D. La producción renal de la vitamina D activa es controlada estrictamente por retroalimentación negativa y por las

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Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Clínica de Reumatología y Rehabilitación, Fundación Chilena de Osteoporosis, Santiago, Chile. 3 Hospital Metropolitano, Quito, Universidad Central del Ecuador, Universidad de las Américas, Ecuador. *Los miembros del grupo de trabajo se enumeran en los reconocimientos. 1 2

Correspondencia: Dr. Gilberto González V. Departamento de Endocrinología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Lira 85, 5º piso. Santiago-Chile. Tel: 056-02-354-3095 - Fax: 0569-02-638-5675 E-mail: [email protected]

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concentraciones de la hormona paratiroidea (PTH), calcio y fósforo, así como por el factor de crecimiento de fibroblastos 231. Funciones de la vitamina D Una función esencial e irremplazable de la vitamina D es su papel en la homeostasis mineral, principalmente en la absorción de calcio y de fósforo en el intestino, además del incremento de la reabsorción renal de calcio, la disminución de la síntesis y secreción de la PTH, y los efectos en los osteoblastos y osteoclastos1. Datos recientes demuestran que el contenido de vitamina D afecta la función muscular, y su suministro mejora la fuerza muscular, reduciendo así el riesgo de caídas5. Es importante señalar que los receptores de vitamina D están presentes en la mayoría de los tejidos y células del cuerpo humano. Es de gran interés el papel que puede jugar la vitamina D en la disminución del riesgo de desarrollar cánceres comunes, como el cáncer de colon y el cáncer de mama; enfermedades autoinmunes como diabetes tipo 1 y esclerosis múltiple; enfermedades infecciosas y enfermedades cardiovasculares1. Definición de niveles inadecuados de Vitamina D El nivel sérico de la vitamina D activa [1,25(OH)2D] está controlado estrictamente por diferentes mecanismos de control homeostático y, por lo tanto, no es un buen indicador del estado de la vitamina D. En su lugar, el nivel sérico de 25(OH)D se utiliza como la mejor medición del contenido corporal de vitamina D1,6. Los rangos de referencia de los niveles séricos de 25(OH) D en estudios previos se basaron en la población y es probable que se hayan incluido sujetos con niveles inadecuados de vitamina D. Existen enfoques recientes empleados para definir los niveles adecuados e inadecuados de vitamina D que utilizan cambios fisiológicos en mecanismos de homeostasis mineral. Por ejemplo, el nivel sérico de 25(OH) D se asocia inversamente con los niveles de la PTH7 hasta que los niveles séricos de 25(OH)D aumentan a 30-40 ng/ ml (correspondientes a 75-100 nmol/l, factor de conversión, x 2,5), suprimiendo hasta el máximo las concentraciones de la PTH1. Basándose en estos datos, diversos autores proponen que los niveles séricos mínimos adecuados para 25(OH)D se encuentran en el rango de 28-32 ng/ml (70-80 nmol/l)8. Ho6 llis establece 32 ng/ml como el nivel “normal” mínimo para 25(OH)D circulante y señala que todavía deben determinarse los niveles óptimos, siendo probable que éstos difieran para las diferentes funciones fisiológicas. Para fines prácticos de este documento, definimos los niveles inadecuados de vitamina D como niveles séricos de 25(OH)D igual o inferiores a 30 ng/ml (≤ 75 nmol/l), subdivididos en insuficiencia de vitamina D en niveles de 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) y deficiencia de vitamina D como < 10 ng/ml (< 25 nmol/l).

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Prevalencia de los niveles inadecuados de vitamina D en Latinoamérica: Alcance del problema Los niveles inadecuados de vitamina D son comunes tanto en Latinoamérica como a nivel mundial; afectan a gente de todas las edades y con mayor frecuencia a las mujeres posmenopáusicas. Entre las razones propuestas por las que existe una prevalencia elevada de los niveles inadecuados de vitamina D se incluyen la falta de exposición al sol, una disminución en la capacidad de sintetizar la vitamina D en la piel con el paso de la edad, el uso de filtros y bloqueadores solares, la pigmentación de la piel, pocas fuentes dietéticas de vitamina D y un uso poco frecuente de suplementos de vitamina D. En un estudio internacional transversal de 2.606 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis –realizado en 18 países localizados dentro de una latitud que variaba de 64°N a 38°S– Lips9, el porcentaje de mujeres con niveles inadecuados de vitamina D (niveles de 25(OH)D inferiores a 30 ng/ ml) en países latinoamericanos fue del 67% en México, del 42% en Brasil y del 50% en Chile9. Otras investigaciones corroboran la existencia de una prevalencia elevada de niveles inadecuados de vitamina D en Latinoamérica, particularmente en personas de mayor edad, pero también en jóvenes. En su estudio de 555 mujeres posmenopáusicas sanas en Chile, Rodríguez y cols10, encontraron que casi la mitad (48%) tenía niveles séricos de 25(OH) D inferiores a 17 ng/ml (< 42,5 nmol/l). De manera similar, en Sao Paulo, Brasil, el 71% de los pacientes de edad avanzada hospitalizados (n = 177) y el 56% de los pacientes de edad avanzada ambulatorios (n = 243), presentaban niveles de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml (< 50 nmol/l); además, el 62% y el 54% padecía de hipertiroidismo secundario11. En Santiago, Chile (latitud 33ºS), González y cols12, reportaron que el 60% de las mujeres postmenopáusicas (n = 60) y el 27% de las mujeres premenopáusicas (n = 30) tenían niveles séricos de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml. Aunque los alimentos no están fortificados con vitamina D en Santiago, la mayoría de estas mujeres tenían una exposición normal al sol y en esta ciudad éste es suficientemente fuerte durante todo el año como para producir vitamina D en la piel. No obstante, muchas mujeres de mayor edad presentaban niveles inadecuados de vitamina D, inclusive durante el verano: los porcentajes de mujeres posmenopáusicas con niveles inferiores a 20 ng/ml fueron del 63% y del 57% en invierno y verano, respectivamente, y de mujeres premenopáusicas, 47% y 7%, respectivamente12. Estudios en Argentina encontraron una prevalencia elevada de niveles inadecuados de vitamina D en sujetos tanto jóvenes como de edad avanzada, así como diferencias estacionales y geográficas sustanciales en los niveles séricos de 25(OH)D. Al final del invierno, dependiendo de la región (latitudes 26°S a 55°S), del 52% al 87% de las personas de edad avanzada sanas (n = 339) que habitaban en siete ciudades diferentes de Argentina tenían niveles séricos de 25(OH) D inferiores a 20 ng/mL13.

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En Buenos Aires, Argentina (34ºS), tanto sujetos sanos jóvenes (n = 76) como de edad avanzada (n = 83) mostraron variaciones estacionales en los niveles séricos de 25(OH) D, registrándose hiperparatiroidismo secundario sólo en las personas de edad avanzada en invierno (28%) y en verano (21%)14. Durante el invierno, el 70% y el 65% de los jóvenes y personas de edad avanzada tuvieron niveles de 25(OH)D de inferiores a 20 ng/ml, respectivamente; en invierno, los porcentajes fueron ~15% en ambos grupos14. Saraiva y cols15, reportaron un intervalo mayor a 30 días antes de que se observen cambios en los niveles séricos de 25(OH)D como resultado de la exposición o privación de la luz solar; en consecuencia, las mayores diferencias estacionales se registraron entre julio y febrero, los meses siguientes a los de menor y mayor radiación UV, respectivamente. En la población de su estudio de 250 personas de edad avanzada que vivían en San Paulo, Brasil, los niveles séricos de 25(OH)D variaron estacionalmente en correlación inversa con los niveles de la PTH. Los porcentajes de personas con niveles séricos de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml ( or = 60 y. Am J Clin Nutr 80: 752-758. 22. Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML, et al. 2008. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis. Bone 42: 246-249. 23. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, et al. 2006. Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporos Int 17: 914-921. 24. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, et al. 2007. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr 85: 6-18.

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Ética, Humanismo y Sociedad

Tiempo de calidad Dr. José Carlos Bermejo

Religioso Camilo. Director del Centro de Humanización de la Salud. Tres Cantos, Madrid España.

Quality time “No tengo tiempo”, es la frase con la que nos identificamos muchas personas cuando llevamos una vida activa y deseamos acompañar en el sufrimiento. En otras ocasiones no sabemos cómo “matar el tiempo”, que parece no tener ningún sentido o estar habitado de nada. Lo que realmente es un arte, es ayudar a generar espacios de tiempo y calidad, especialmente en medio del sufrimiento y la vulnerabilidad humanos. Desde no hace mucho se oye hablar del denominado tiempo de calidad. Se trata de un constructo social que suele ir incluido en un discurso dirigido a los padres y madres que tienen poco tiempo para estar con sus hijos y para estar junto a ellos mismos, cuyo mensaje viene a decir que no importa tanto la cantidad, sino la calidad del tiempo compartido. La percepción generalizada que todos tenemos al hablar de tiempo de calidad es la de aquel en que se comparte ocio mediante juegos, cuentos, actividades con los niños o con la pareja, en cada caso. Es un tiempo maravilloso para relacionarnos, para disfrutar y para que disfruten con nosotros.

Tiempo de verdad Pero el tiempo de calidad lo hemos de pensar también en el mundo de la salud, en el acompañamiento en el sufrimiento. Tiempo de calidad es ese que no se pierde, sino que se invierte. No necesariamente está lleno de ocio. Puede estar lleno de presencia, de compañía, de diálogo cualificado. Y no tiene por qué ser abundante, nunca más del que disponemos. Perder el tiempo con alguien significa que no hay que invertirlo en el sentido de rentabilizarlo. Significa, sencillamente, que no es un esfuerzo, que no es un trabajo, no necesariamente es ocio, o conversación, tiene el significado del estar, de la presencia. Esa presencia cualifica la vida entera. Tener conversaciones de calidad en medio de la enfermedad y del sufrimiento es indicador de relación sana y tiene poder sanante. Nadie duda del poder terapéutico de un encuentro auténtico, basado en la verdad, en la sencillez de la escucha, en el poder de la mirada, en el valor de la presencia silenciosa. No, no es fácil. Mantenerse en verdad, no dar consejos no pedidos, compartirse como sanador herido, saber estar sin decir nada sin que eso sea perder el tiempo, es un arte. Todo el mundo pierde el tiempo. Es parte del ser humano. Cierto tiempo perdido puede ser constructivo porque

ayuda a relajarse o a reducir la tensión. Sin embargo, a veces esto puede ser frustrante, especialmente cuando se pierde el tiempo por hacer algo menos importante de lo que se podría estar haciendo. A veces perder el tiempo, en el sentido más popular y vulgar, puede ser sinónimo de un mejor aprovechamiento del mismo, en tanto que el ocio, la compañía y el descanso forman parte consustancial del desarrollo humano y puede ser un indicador precisamente de tiempo de calidad si ese tiempo es compartido, porque en realidad no será tiempo perdido. Es el caso del saber estar junto al enfermo no porque tengamos algo que hacer o hacerle, sino por el significado de la presencia, siempre que no sea un estorbo, que no todas las personas saben evitarlo. Y así, hay muchas personas que gastan más tiempo en hablar de sus problemas que en afrontarlos o escuchar los del otro.

El tiempo en subjetivo No es el tiempo cronológico el que más nos interesa y nos preocupa en al estación del sufrimiento. Es el tiempo en subjetivo, el tiempo psicológico, el tiempo en espera. Y es que, particularmente en la enfermedad, el tiempo es siempre un tiempo de espera. Esperamos que pase la noche, que llegue el médico, que el auxiliar nos ayude a levantarnos, que el trabajador social tramite los papeles, que la enfermera distribuya la medicación, que el animador nos estimule, que el asistente espiritual nos acompañe, que el voluntario nos escuche… Esperamos. Vivir la enfermedad –incluso en la proximidad de la muerte–, vivir la dependencia, es vivir en espera. En espera de tiempo de calidad. Y en el tiempo de espera es más frecuente que nuestra memoria haga sus viajes al pasado. En él encontramos a veces nuestros mayores tesoros y, en otras ocasiones, la fuente de nuestro mayor sufrimiento. Aprender a recordar, sanar la memoria, compartir los recuerdos, son caminos para humanizar el modo de vivir el tiempo presente. Por eso, quizás sea verdad que no vale la pena tanto lamentarse de los tiempos en que vivimos, cuanto en estar dispuestos a mejorarlos. Se dice que el tiempo es un gran maestro, que todo lo cura y bien sabemos que no es cierto. El tiempo no cura nada sino que necesitamos del tiempo de calidad para vivir sanamente,

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Ética, Humanismo y Sociedad

para integrar nuestras heridas, límites, frustraciones y, a ser posible, aprender de ellos y salir resilientes de las crisis. En el Cohélet, en la Sagrada Escritura, se lee: “Todo tiene su momento, y cada cosa su tiempo bajo el cielo; su tiempo el nacer, y su tiempo el morir; su tiempo el plantar, y su tiempo el arrancar lo plantado”. Quizás por eso, humanizar el tiempo es también aprender a vivir el instante y, a la vez, saber mirar con perspectiva porque… hay un tiempo para todo.

El valor del instante Es cierto que hoy es el primer día del resto de nuestra vida. Por eso, pensar en las relaciones de ayuda en el sufrimiento, en nuestro potencial sanador mediante la comunicación, es tomar conciencia de que el instante no es pura anécdota, sino que está cargado de densidad, si es vivido como tiempo de calidad. Quizás sea esa la cara positiva de la vieja sentencia: “Carpe diem”. Vive el instante, sácale la médula al instante presente porque es obvio que no vuelve. Y no vale la disculpa de que “no tenemos tiempo” porque, cuando el instante se cualifica, adquiere la densidad que puede darle más valor que al mucho tiempo sin sentido. Zubiri recuerda expresiones bíblicas como “tiempo de

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penitencia”, “tiempo de misericordia”, “plenitud de los tiempos”. Así, el instante adquiere una densidad enorme, adquiere calidad. Es como un mensaje para el ser humano. No sólo no es algo que pasa sino que se coloca ante cada uno y se le impone de modo absoluto. El instante siempre es más que todo lo que podamos pensar o imaginar. No ponemos nosotros el instante sino que él se nos impone, nos interpela, reclama nuestra responsabilidad en él. Al fin y al cabo, la vida humana, el tiempo humanizado, el tiempo de calidad, no es otra cosa que el intento de responder a esa interpelación, y decir en cada momento: “Heme aquí”; adsum, presente, estoy vivo, estoy contigo, soy para ti, dime si necesitas algo. Cada instante es un mundo y por eso, cada cosa a su tiempo. Junto al enfermo, en el despliegue de las relaciones profesionales y de cuidado informal, el manejo del tiempo, experimentado siempre como limitado, reclama la sabiduría del refrán: “en cada tiempo, su tiento”. Ser profesional de la salud y de la intervención social es, sin duda, ser artista del uso del tiempo. Y así hemos de decir en este contexto simultáneamente: “no hay tiempo que perder” y “pierde el tiempo un poco conmigo, por favor”. Este será tiempo de calidad, tiempo de escucha y silencio, tiempo de encuentros en la vulnerabilidad y en el amor.

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Una reflexión ética desde la práctica clínica sobre los exámenes y procedimientos de ayuda diagnóstica Dr. José Manuel López M.

An ethical reflection from clinical practice on the examinations and diagnostic support procedures Profesor Titular Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile. Editor, Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes. Correspondencia: Lira 85 5° piso Santiago, Chile. Tel: 056-02-3543095 Fax: 0569-025675 E-mail: [email protected]

Resumen El acto médico por excelencia es la atención del paciente; este es un proceso complejo, marcado por la relación entre dos personas en razón de una enfermedad que agrede a una de ellas y que la otra pretende aliviar. En este marco de peculiaridad existen directrices comunes en la relación médico paciente y que tienen que ver con la ética. Normalmente la atención se inicia con la historia o anamnesis, para seguir con el examen físico y luego con la solicitud de exámenes de laboratorio o procedimientos de diversa índole cuya finalidad es sustentar la hipótesis diagnóstica y permitir iniciar una acción terapéutica adecuada. Esta última parte, la de la ayuda tecnológica, requiere atención porque allí pueden generarse omisiones o desviaciones del recto proceder. El método de análisis se desarrolla contrastando los principios básicos de la Ética: Beneficencia, No Maleficencia, Justicia y Autonomía con los distintos elementos envueltos en el acto de solicitar exámenes de ayuda diagnóstica. Para facilitar la reflexión, la petición de exámenes se desglosa, en: a) selección de los test; b) petición o solicitud propiamente tal; c) direccionamiento del paciente y d) análisis y comunicación de resultados. Cada uno de estas etapas requiere atención porque, muchas veces tras el automatismo con que se ejecutan se malogran algunos de esos principios éticos. Estas reflexiones pretenden hacer presente estas zonas de conflicto. La repercusión ética puede hacerse más compleja cuando el acto médico de petición de exámenes se realiza bajo el prisma de la enseñanza de la medicina. Palabras clave: Ética, práctica clínica, exámenes diagnósticos. Summary The essential medical action is patient care. This is a complex process, in which one subject tries to relieve another, that suffers an illness. This particular relationship is governed by ethical principles. Medical care starts with history taking, followed by physical examination and the request of laboratory tests to confirm a diagnostic hypothesis and provide an appropriate treatment. When laboratory tests are requested, a series of ethical issues can arise. The basic ethical principles of avoiding harm, beneficence, non maleficence, justice and autonomy must be taken into account at the moment of requesting laboratory tests. The stages of this act can be divided in selection of the adequate test, requesting them, educating the patient and finally the analysis and communication of results. Each of these stages, if carried out automatically and without a proper discern, can violate some of the above mentioned ethical principles. The ethical repercussions can become more complex if these medical acts are done while teaching medicine. Key words: Ethics, clinical practice, diagnostic procedures.

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o más genuino del acto médico es la atención del paciente. En el conjunto de elementos que dicha atención implica aparece, después de la anamnesis y el examen físico, la petición de pruebas o procedimientos que ayudan al médico en el proceso diagnóstico inicial y terapéutico posterior. Así, esta solicitud de apoyo tecnológico se engarza en plenitud en el proceso de la relación médico paciente, y por ello está supeditada a las implicancias y repercusiones éticas propias del acto médico. En general, la orientación ética se asienta en dos escuelas que entre sí no son necesariamente excluyentes, sino más bien, muchas veces, complementarias: a) la del Consenso Comunitario o Societario y b) la de los Valores Humanos Absolutos. El Consenso Comunitario se define como la mirada con que la sociedad define los límites de la conducta ética, respondiendo en este caso a un criterio mayoritario según las normas societarias. Este enfoque puede cambiar o evolucionar en el tiempo y se hace cargo de las innegables diferencias culturales entre sociedades y naciones. La escuela de los Valores Humanos Absolutos preconiza que hay ciertos valores o conductas que tienen la categoría de absolutas e inviolables. Ejemplos de ello son la prohibición de disponer de la vida humana o de aceptar el incesto. Estos valores no pueden ser modificados por un consenso societario o una aspiración mayoritaria en contrario. Las principales religiones del mundo occidental sustentan que los valores inamovibles constituyen las referencias de los límites éticos de la acción humana. En la realidad de hoy se actúa en gran medida de acuerdo a los consensos comunitarios, pero en muchas ocasiones dentro de esos límites juegan o se imponen criterios de valores absolutos. Un buen ejemplo lo da la reciente promulgación en España de una nueva ley sobre el aborto, la cual ha sido impugnada y amenazada de no ser respetada por comunidades que privilegian el enfoque de los valores inmodificables. Siguiendo con el análisis, conviene explicitar brevemente los principios operacionales que la Ética nos provee, para así, con su apoyo, iniciar la reflexión respecto de las variadas situaciones relacionadas al proceso que va desde ordenar la ejecución de exámenes de laboratorio a la interpretación de los mismos; estos considerandos deberían suscitar la atención del médico para que su acción sea consonante con los principios éticos que a continuación se explicitan. Los cuatro principios éticos a que atenderemos son los de: a) Beneficencia; b) No Maleficencia; c) Autonomía y d) Justicia. El Principio de Beneficencia se refiere a que la orientación general y particular del acto médico debe estar en función de buscar el bien del paciente y de obrar en consecuencia. El individuo enfermo debe ser el norte de los esfuerzos para favorecerlo sin anteponer otras situaciones o argumentos; esta orientación constituye el fundamento de la medicina hipocrática. El Principio de No Maleficencia tiene que ver con que el actuar del médico no puede, bajo ninguna circunstancia, dañar intencionalmente al paciente. Esta orientación es también claramente hipocrática. La frase latina “primum non nocere”

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(en primer lugar no dañar) condensa el sentido profundo del principio. El Principio de Autonomía se refiere al valor de la autodeterminación de cada persona; sustenta que el centro de la relación médico paciente se desarrolla entre el médico y un ser humano que es racional, libre y responsable de sus actos, es decir, un sujeto moral. Tras esa definición está implícito que ese sujeto debe tener la necesaria capacidad para ejercer su autodeterminación. Para esa decisión, la información que reciba debe ser completa, pertinente, oportuna y adaptada al nivel cultural, para hacerla comprensible por quien pretende ejercer su libre albedrío. Además de entregar la información se debe contar siempre con la aceptación del paciente y nunca debe ocurrir coerción. Se acepta que en la atención de urgencia esta forma de autonomía del paciente tiene limitaciones derivadas de la premura del riesgo. En la organización social de la atención en salud, conjuntamente con la aparición de los “third payers” a través de programas fijos de atención médica, el principio de autonomía ha sufrido una notoria constricción. Se ha pasado desde el paternalismo médico al propio del sistema de salud, atentando en este último caso contra la autonomía del paciente y del médico. El Principio de Justicia es complejo, y se refiere a que cada cual debe recibir integralmente lo que le corresponde, en el contexto de igualdad y no discriminación por razón de edad, credo, etnia, nivel social o menoscabo físico o mental, etc. Significa distribución equitativa de derechos, beneficios y responsabilidades.Al contrario de los principios precedentes, la justicia necesariamente tendrá márgenes de acción que estarán de algún modo condicionados por factores propios de la sociedad, legislación, cultura, nivel económico del país, etc. Hay dos criterios generales para abordar el difícil punto de la Justicia: uno el utilitarista de eficiencia social y máximo beneficio de acuerdo a las condiciones y disponibilidades, y otro igualitarista que otorga los mismos beneficios ante igualdad de merecimientos. Para respetar integralmente el principio de Justicia hay que respetar necesaria y concomitantemente en cada acción la Beneficencia, la No Maleficencia, y la Autonomia. Con estos principios rectores en consideración iniciaremos el análisis desglosando los aspectos concernientes a la petición, direccionamiento, análisis y comunicación de resultados de los exámenes de laboratorio y procedimientos; aunque este desglose es de suyo arbitrario, es metodológicamente útil para la reflexión sobre el tema, el cual es normalmente minimizado o simplemente olvidado cuando el enfoque se centra en la atención médica en general.

La solicitud de examen u orden de procedimiento En términos generales, este paso requiere, emanado de la responsabilidad del principio de la Beneficiencia y No Maleficencia, haber cumplido a cabalidad las etapas anteriores del

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Ética, Humanismo y Sociedad

acto médico, que implican una excelente y completa historia clínica y un detallado examen físico. Sólo un atento cumplimiento de ello permitirá orientar adecuadamente la investigación y los exámenes que la sustenten. Sirva como ejemplo ilustrativo el de una persona que se ha efectuado recientemente un TAC cerebral con medio de contraste y a quien se le solicita hacer una captación de I131 de 24 horas; si no se obtuvo o se omitió el antecedente anamnésico el examen en cuestión no ayudará al paciente y más bien le producirá un inconveniente y gasto inútil, vulnerando los principios señalados. Situaciones de este tenor son de diaria ocurrencia en la práctica médica, ya sea por omisión o por exceso en la petición, lo que implica pérdida de tiempo, dilapidación de recursos, aumento del costo económico, molestia para el paciente y retardo en el objetivo primario de un correcto diagnóstico y mejoría del individuo. Los anteriores constituyen claros ejemplos de no respeto al principio de No Maleficencia A este respecto, es necesario enfatizar que la falta de conocimiento no se supera con una larga lista de exámenes, ello más bien puede agravar la confusión inicial. El acto de solicitar exámenes tiene pasos que es útil diferenciar para un análisis ordenado: Identificar el o los exámenes a solicitar Este proceso de identificación requiere, como se dijo, una hipótesis diagnóstica fundamentada que ordene y le otorgue coherencia a la petición. Algunas orientaciones generales para tener en cuenta a priori en este aspecto son: a) Cualquier examen o procedimiento que no va a cambiar la conducta respecto del paciente y su enfermedad no debe solicitarse. Puede hacer excepción a esta norma si el motivo es dejar constancia del nivel de avance de la enfermedad al inicio del tratamiento, en términos de poder dar respaldo a la comparación evolutiva posterior. b) No debe pedirse el examen que no tenga la sensibilidad requerida para aquilatar un cambio de la variable en observación. La identificación del examen o procedimiento a solicitar implica poseer un acabado conocimiento del mecanismo en juego, rendimiento, limitaciones, dificultades de interpretación y riesgos y molestias derivadas de su ejecución. c) Cualquier examen del cual no se espera que aporte más información que uno hecho precedentemente en un pasado reciente no debe ser pedido. d) Si el examen es de un costo excesivo para el paciente y su aporte o beneficio es marginal no debe solicitarse. e) La oportunidad de repetir un examen nunca debe ser antes de lo que el curso de la enfermedad en observación lo aconseje. Ej: una RM de la silla turca, hecha antes de 3 meses de la fecha de operación de un tumor de hipófisis no aporta nada. f) Ante un eventual examen que no se sabe interpretar las posibilidades para el médico son o que no lo pida, o, si ya lo solicitó, derive el paciente a quién tenga capacidad de hacerlo.

El acto de la petición propiamente tal a) La solicitud debe cumplir con todos los requerimientos administrativos, que de ser omitidos puedan crearle dificultades al paciente ante su institución previsional. Los principios de Beneficencia, no Maleficencia y Justicia avalan este proceder. b) El examen debe especificar las condiciones de obtención de la muestra; ej: solicitar cortisol plasmático sin aclarar la hora de obtención de la muestra es invalidar el examen; solicitar una medición de progesterona sin clarificar el día del ciclo de la paciente es un gasto inútil. c) La letra manuscrita con que se extiende la solicitud debe ser legible. Son innumerables los ejemplos en que al pedir FSH, por déficit del segundo trazo horizontal de la F la paciente retorne con un valor de TSH que no es atingente a lo pedido, o la abreviación Tg pueda ser entendida en el laboratorio como triglicéridos o tiroglobulina. Direccionando los exámenes a) Se puede aconsejar al paciente respecto de un determinado laboratorio o el ejecutor de un procedimiento si se tiene certeza de su calidad. Contrariamente, si se conocen limitaciones al respecto, en cuanto a que la información final será incompleta o poco fidedigna, o el procedimiento tendrá más riesgo que el habitual, el médico debe abstenerse de dirigir la orden de examen a esa persona o institución. b) Buscar el equilibrio entre calidad del resultado a obtener y el costo económico envuelto. El gasto innecesario tiene un componente de responsabilidad ética indesmentible y vulnera el principio de No Maleficencia y Justicia. c) Especial cuidado debe tenerse respecto a la eventual presencia de intereses en conflicto, como puede ser el deseo de retribuir, o tener alguna ligazón con el laboratorio o el ejecutor de la técnica, o tratar de completar la información del caso clínico para una posible publicación del mismo, o buscar respaldos adicionales de tipo legal. En todas esas situaciones el interés primordial del paciente ha dado paso a objetivos que pueden ser positivos, como lo es preparar una publicación científica, pero que en el caso del acto médico que se comenta violentan el principio de Beneficencia. Análisis del resultado y comunicación al paciente a) Como se dijo precedentemente, la solicitud de un examen lleva implícita la capacidad del médico de poder interpretarlo correctamente y a cabalidad. b) Conocido el resultado este debe ser comunicado al paciente, en términos comprensibles y aclarando si dicho resultado está dentro de la línea del diagnóstico inicial o plantea una nueva situación, que debe ser abordada convenientemente.Esta comunicación tiene especial relación con el principio de Autonomía del paciente. El individuo enfermo, o el familiar de quién no es autovalente, quiere encontrar un médico que demuestre com-

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Ética, Humanismo y Sociedad

petencia profesional y que además emane confianza. Bajo esos dos pilares se traspasará la información sobre la cual se definirá un curso de acción aceptado y concordado con el paciente. La autonomía a toda costa, que significa que la decisión a tomar es endosada enteramente al propio paciente, haciendo que el médico sea un simple espectador informado, no ayuda, antes más bien, abruma al paciente, quién demanda experiencia profesional en una interacción de confianza, para que con esa dirección y consejo pueda tomar su propia decisión. Es muy importante explicar el para que, el como y las consecuencias y riesgos del examen solicitado. No olvidar que la información electrónica obtenida desde la red es utilizada cada vez por más pacientes, lo que según el grado de comprensión y maduración de esa información crea un factor de dificultad en la relación explicativa y de apoyo demandada. Respecto a la Justicia, en general puede considerarse que un acto es justo si está de acuerdo con la ley, pero una ley es justa si está de acuerdo y respeta los principios de la Ética. Un aspecto especial respecto de la petición de exámenes sucede en los servicios con alumnos de la carrera de Medicina. En estas circunstancias se ve, con más frecuencia que lo deseable, que la acción médica docente contraviene los principios éticos analizados, cuando el docente pierde el punto de referencia que siempre ha de ser el paciente, y lo cambia por su rol de profesor con genuino interés de enseñar a alumnos que se inician en el contacto con pacientes. En función de hacer más patente una evolución clínica, para lograr mejor comprensión de los alumnos, se repiten exámenes en fre-

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cuencia que no corresponde de acuerdo a la Lex Artis; si de muestras de sangre se trata aparece la conocida “anemia por exámenes”, especialmente dañina en pacientes pediátricos. Inconscientemente, en este panorama de acción docente se ha atentado contra el principio de Beneficencia (se perdió el actor central del acto médico), el de No Malficencia (al incomodarlo y crearle eventuales perjuicios), el de Justicia porque la mayoría de las veces el costo de esos exámenes justificados en función de la docencia serán cargados a la cuenta del paciente, y el de Autonomía porque el individuo no ha expresado específicamente su conformidad de cooperar con la docencia en esa forma. La “Lex Artis”, en general, y las guías clínicas actuales constituyen una real ayuda al médico y un punto de apoyo para no perder la correcta orientación en estas circunstancias. El médico debe tener claridad que los principios éticos ya señalados se vulneran también cuando animado por un sano deseo de protegerse de eventuales responsabilidades legales extiende un nutrido cartapacio de solicitudes de exámenes, que necesariamente tienen un costo económico y otro de molestia para el paciente. Por último, aunque no es en sí el centro del tema en comento, el médico debe estar atento y aceptar que también en el área de petición y ejecución de exámenes está siempre latente la aparición de variados conflictos de intereses, especialmente en relación a situaciones contractuales en sus lugares de trabajo, o por variadas consideraciones de participación en otras instituciones que prestan servicios de laboratorio y procedimientos. Ello excede los objetivos de este artículo y por su importancia merece una discusión aparte.

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Personajes de la Endocrinología

“La educación no es una parte del tratamiento de la diabetes, es el tratamiento”

Elliot Proctor Joslin (1869-1962)

E

lliot Proctor Joslin, más a menudo llamado “EPJ”, es considerado un pionero en el campo de la diabetes mellitus. Fue el primer médico en EE.UU. en especializarse en esta patología. Mostró una temprana dedicación a la diabetes mellitus, enfermedad poco conocida en el siglo 19 y para la cual no existía curación. Este mantenido interés, su visión sobre la forma de tratar dicha enfermedad, y su particular dedicación y preocupación por los pacientes aquejados de ella son rasgos relevantes de su personalidad. Toda persona que empiece hoy a trabajar en el campo de la diabetes, más temprano que tarde, se encontrará con la figura descollante de EPJ, producto señero de su tiempo y su entorno familiar. Elliot P. Joslin, nació el 6 de Junio de 1869 en la pequeña ciudad de Oxford, Massachussets,USA. Creció junto a un medio hermano mayor, una hermana menor y sus padres, Allen Joslin, socio de la empresa de calzado Joslin y Sara Proctor, que pertenecía a la familia fundadora de Procter and Gamble Company, multinacional de bienes de consumo que en la actualidad persiste y se encuentra entre las mayores empresas del mundo de su área. De niño ocupaba sus horas libres en la fábrica de su familia ganando hasta 6 centavos de dólar por colocar cordones a 60 pares de zapatos. Todas sus ganancias, a instancias de su padre, las ahorraba en el banco, donde permanecen hasta el día de hoy. Creció impregnado de las enseñanzas cristianas adquiridas en la Evangelical Congregational Church. Su vida se caracterizó por ser una persona muy frugal, dada a apoyar causas nobles y respetuosa del medio ambiente. Se destacó por su capacidad de concentración en los estudios; a temprana edad el joven Joslin fue internado en la Academia de Leicester, continuando posteriormente sus estudios en la Universidad de Yale y en Harvard Medical School, en donde se graduó con honores en 1895. Estando en la universidad, a su tía Hellen se le diagnosticó diabetes, lo que lo motivó a estudiar a esta enfermedad, llegando a ganar el premio de la Sociedad de Boylston por su primer trabajo “La patología de la Diabetes Mellitus”. Pero, fue en el curso de una pasantía de internado en el Massachusetts General Hospital (MGH) el año 1893, cuando se consolidó su vocación por la diabetes mellitus a raíz del cuidado de una joven diabética: Mary Higgins. La descripción de esta experiencia es la siguiente: “María H, una mujer soltera,

de 26 años de edad, fue vista en el departamento de pacientes externos del Massachusetts General Hospital el 2 de agosto de 1893. Tenía la boca seca y bebía agua todo el tiempo. Ella se sentía débil y cansada. Su apetito era variable, sus intestinos constipados, y presentaba mareos y dolor de cabeza. Se veía obligada a orinar 3 a 4 veces en la noche”... “se trató con restricción de proteínas y grasas y rápidamente disminuyó la poliuria…” así, Mary Higgins se convierte en el primer caso de su serie de casi 50.000 pacientes diabéticos, todos ellos documentados y que abarcan los siguientes 70 años desde esa su primera experiencia. Esta enorme cantidad de datos que el Dr. Joslin recopiló de sus pacientes fue trascrita en libros de contabilidad, conocidos como los libros “negros”. En ellos registraba todos los hechos, el progreso y los resultados. Entendió a profundidad la importancia de la documentación cuidadosa, y ello fue el comienzo del primer registro de pacientes diabéticos en el mundo. Luego, contrastó sus datos con las estadísticas públicas; así la disciplina de la epidemiología de la diabetes mellitus se puso en marcha; como dato valga señalar que la Metropolitan Life Insurance Company utilizó los datos estadísticos de sus tablas actuariales para el desarrollo de su actividad. En 1895, posterior a su graduación en Harvard, EPJ se embarcó en la “gira del continente” que constituía un requisito para los jóvenes estadounidenses licenciados en medicina. En el curso de ella visitó las principales clínicas médicas de Berlín, Freiberg y Viena, volviendo a los Estados Unidos en 1897 donde estuvo un año en una pasantía en el Massachusetts General Hospital. Durante esta gira europea contactó a los principales investigadores en metabolismo de Alemania y Austria; esta experiencia, más el año de estadía en el “General”, consolidaron definitivamente su interés por la diabetes mellitus. En 1898 inicia su práctica médica privada en casa de sus padres, 517 Beacon St., Boston, y pocos años más tarde, en 1905, se traslada a vivir y trabajar en 81 Bay State Road. Su casa, donde además funcionaba su oficina, y el edificio contiguo, sirvieron para desarrollar su práctica clínica y la de otros profesionales que se fueron asociando en los años siguientes. Sus pacientes son atendidos en esa localidad hasta 1956, fecha en que se inaugura la Clínica Joslin de Diabetes en las cercanías de la Escuela de Medicina de Harvard, constituyendo la

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Personajes de la Endocrinología

primera clínica en el mundo especializada en la atención de pacientes con diabetes mellitus. En 1908, junto al fisiólogo Francis G. Benedict, del Carnegie Institution, Joslin inició múltiples estudios del metabolismo evaluando los diferentes efectos del ayuno y la alimentación en pacientes con diabetes mellitus de distinta gravedad. El resultado de sus observaciones y la desesperación de que gran parte de sus pacientes morían por cetoacidosis, lo llevaron a recomendar el uso de dietas muy bajas en carbohidratos, con lo que demostró que la “desnutrición” prolongaba la vida de diabéticos que estaban muy próximos a morir por infecciones o cetoacidosis. Sus resultados ayudaron a validar en humanos las observaciones de Frederick Madison Allen (1879-1964) en relación a la ventaja de las dietas restringidas en carbohidratos y calorías. Allen había demostrado, en su post doctorado en la escuela de Medicina de Harvard, que dichas restricciones permitían el reposo del páncreas y por medio del ayuno prolongaban la vida de animales con diabetes experimental. Irónicamente, a poco de comenzar su práctica clínica, a su madre se le diagnosticó diabetes mellitus; así, Sara Proctor pasó a ocupar el número 8 de su serie, descrita como sigue: “en la primavera de 1899 una mujer de 60 años inició síntomas y se le encontró un 5% de glucosa en su orina; en los 15 años previos había perdido gradualmente 20 libras. Se inició una dieta rígida, y en la orina rápidamente desapareció la glucosa, mejoró su peso… la paciente se mantuvo bien durante todos estos años y fue inusualmente fuerte y vigorosa para una mujer de 73, hasta que finalmente sucumbió a una larga enfermedad tras una hemiplejia; la muerte se debió a una neumonía terminal en 1913”. Sara siguió las indicaciones dietarias de su hijo que le permitieron vivir 14 años luego del diagnóstico, sobreviva que en ese período era inusual. Joslin, trabajando en una época en que no se conocía un tratamiento específico para la diabetes, se centró en la terapia dietética para el manejo de la enfermedad. Sostenía que la “dieta del hambre” estaba más allá de la capacidad de sostenerla por parte de la mayoría de los pacientes. Continuó sus trabajos con Benedict hasta desarrollar la “Dieta Joslin”, baja en grasas, moderada en hidratos de carbono y, en general, restringida en calorías y que favorecía una mayor saciedad. El tratamiento atrajo la atención de la comunidad y la demanda de atención por parte del Dr. Joslin crece en forma geométrica. Inicia, con la colaboración del New England Deaconess Hospital un programa en que los pacientes ingresaban a “casas de campo” en los terrenos del hospital para recuperación metabólica, y educación. Entrenó a enfermeras para supervisar el exigente y riguroso programa de dieta, medir los niveles de glucosa y proteínas en la orina, registrar el peso corporal, y estimular a los pacientes a hacer ejercicio. Así se iniciaron las que posteriormente pasaron a llamarse “las enfermeras de la diabetes”. La educación fue privilegiada por EJP en su práctica profesional, lo que llevó a decir frases como “La educación no es una parte del tratamiento de la diabetes, es el tratamiento” y “El diabético que más sabe, es el que más vive”. Cuando Joslin había tratado 1.000 pacientes con su dieta llegó a la conclusión de que su tratamiento era mejor que otras

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alternativas. En 1916, publicó “El Tratamiento de la Diabetes Mellitus” donde puntualiza sus experiencias y define nuevos estándares en la práctica de la especialidad. En su libro informó que “la mortalidad de los pacientes fue aproximadamente 20 por ciento inferior a la del año anterior, debido a la introducción de ayuno y el énfasis en el ejercicio regular”. En el mismo escrito dio a conocer observaciones que resaltaban la importancia de formar enfermeras para que emprendiesen tareas de educación y control en los diabéticos, y afirmaba que especializarse en la atención diabética ofrecía “una nueva carrera para las enfermeras”. Este fue el comienzo de la teoría de EPJ en que el estricto control de la glucosa sanguínea a través de una dieta, ejercicios y pruebas constantes en orina podría extender la vida y prevenir complicaciones. De un momento a otro el libro de Elliot Joslin pasó a ser el “libro de consenso” en el tratamiento de la diabetes mellitus y se ligó para siempre el nombre Joslin con la enfermedad. El “Joslin’s Diabetes Mellitus”, su obra,fue editado 10 veces durante su vida. A la fecha van 14 ediciones. Dos años más tarde escribió el “Manual diabético - para el médico y el paciente”, reflejando el compromiso de Joslin con sus pacientes aportándoles el conocimiento que les permitiera automanejar su enfermedad. Fue el primer manual para pacientes y se convirtió en un verdadero “best-seller”. Hoy se cuentan 14 ediciones y se sigue publicando por el Centro de Diabetes Joslin bajo el título “Manual Joslin para la Diabetes”. El 14 de noviembre de 1921, Frederik Grant Banting (1891-1941) y Charles Herbert Best (1899-1978), anunciaron a la comunidad científica, en el Ateneo del Toronto General Hospital, sus experiencias con un extracto que denominaron Isletin y más tarde Insulina, que era efectivo en el tratamiento de los pacientes diabéticos. Joslin fue uno de los primeros en reconocer los logros de Banting y Best en el laboratorio canadiense Macleod y el primero en utilizar la insulina en su propio país y participar de una comisión de seis médicos de Norteamérica para llevar a cabo los primeros ensayos clínicos de la hormona. Esto le dio acceso a la insulina y la oportunidad de observar su efectividad. Un creciente número de pacientes lo buscó, de modo que si el año previo a la insulina registraba 200 nuevos casos en su libro, después que la insulina estuvo disponible, el número aumentó a casi 800 casos. Así, muy pronto, el diabetólogo EPJ expresaría su satisfacción –en el prólogo a la tercera edición de su libro– al haber podido presenciar, luego de la introducción de la insulina en la terapéutica, “la transformación de los pequeños enfermos diabéticos, devenidos en fantasmas por la enfermedad, en niños que comienzan a crecer, jugar, hacer ruido ante la mirada de sus madres, que podían ahora sonreír nuevamente…”. Pero, tal como lo vislumbró Elliott P. Joslin después del descubrimiento de Banting y Best, el problema de la diabetes no estaba ni mucho menos solucionado. Con el desarrollo de la insulinoterapia requirió aumentar el número de enfermeras, las que a su vez, instadas por EJP, formaron a educadores certificados en diabetes. Con esto también se da inicio a la importante labor que realizan los educadores hasta la actualidad. En 1925, inaugura el primer campamento para niños diabéticos, donde

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Personajes de la Endocrinología

recibían instrucción y apoyo en su tratamiento; posteriormente forma y se desempeña como director del campamento para niñas Clara Barton, y en 1948 se establece el campamento Elliot P. Joslin para niños con diabetes, modelo que ha sido imitado en todo el mundo. En 1934, se inauguró un edificio en el New England Deaconess Hospital sitio que albergó los laboratorios de investigación del Dr. Joslin y sus colegas. Con un grupo de médicos que eligió uno a uno, fue capaz de ampliar e institucionalizar lo que había sido una práctica en solitario durante más de 20 años. Logra un gran equipo y publicaciones relacionadas con distintos ámbitos de los trastornos metabólicos y complicaciones de la diabetes. Un generoso regalo del filántropo George F. Baker permitió a Joslin diversificar su trabajo en las complicaciones emergentes de la diabetes como enfermedad vascular periférica, enfermedad renal, neuropatía y retinopatía proliferativa. Esta última complicación, fue el foco de los estudios realizados por el Dr. William Beecham, oftalmólogo del grupo de EJP, que demostró que la ceguera se puede prevenir con aplicación de láser en la etapa de retinopatía proliferativa temprana. También se incorporó la Dra. Priscilla White, pionera en los estudios de diabetes y embarazo y autora de la Clasificación de White para Diabetes y Embarazo. En 1940, se desarrolla, bajo la dirección de Joslin, el primer sistema de vigilancia de glucosa en sangre antes de las comidas para pacientes hospitalizados, siendo precursor de los modernos equipos de monitoreo de glicemia. En los años 50, su equipo participa en la evaluación de fármacos orales para el control de la diabetes. A estas alturas, el grupo del Dr. Joslin comienza a ser formalmente conocido como la Clinica Joslin, convirtiéndose en un centro de referencia mundial para el tratamiento de la diabetes mellitus y la formación de especialistas. Conformaban el grupo los Drs: Howard Root, Alexander Marble, Robert Bradley, su hijo el Dr. Allen P. Joslin, Leo Krall, (quien llegó a ser presidente de la Federación Internacional de Diabetes) y la Dra. Priscilla White. En 1956, la Clinica Joslin se traslada a su ubicación actual junto al New England Deaconess Hospital (ahora Beth Israel-Deaconess Medical Center). En el año 1981 se cambia el nombre a Centro de Diabetes Joslin. Joslin durante toda su carrera buscó mejorar el tratamiento de la diabetes. Comprendió la importancia de dar esperanza y aliento a los pacientes, con quienes mantenía una estrecha relación, desarrollando la costumbre, que todavía se mantiene en el Centro Joslin, de entregar medallas a los diabéticos que tienen su enfermedad bajo control. EJP dijo en una oportunidad: “Si un diabético con su enfermedad puede vivir más que su vecino de la misma edad sin ella, considero que ha alcanzado una distinción, y debe ser reconocido como excepcional”. En el año 1948 inicia la entrega de medallas de reconocimiento a diabéticos tipo 1 que habían vivido 25 años con la enfermedad. Desde el año 70 el Centro Joslin entrega medallas de bronce a quienes han vivido 50 años con diabetes, y en el año 1996, a 75 años del descubrimiento de la insulina, se entrega la primera medalla a quienes han vivido 75 años con diabetes dependiente de insulina. Actualmente, 26 personas han recibido esta distinción.

El Dr. Joslin mantuvo siempre la posición que el buen control de la glucosa, alcanzado con dieta, ejercicio, y un ajuste de la insulina según frecuentes controles de glucosa, prevendría complicaciones. En 1935, publicaba “Los objetivos de un tratamiento adecuado para la diabetes para que no se desarrollen complicaciones deben incluir un importante esfuerzo por conseguir niveles de glucemia lo más parecidos posible a la de los sujetos sanos”. Esto fue discutido por décadas por endocrinólogos y científicos, y hasta la Asociación Americana de Diabetes estuvo dividida al respecto. El planteamiento de Joslin no fue validado hasta 30 años después de su muerte, cuando en 1993, se publicaron en el New England Journal of Medicine los resultados del estudio “Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT)” que demostró que el inicio de las complicaciones de la diabetes se retrasa con un estricto control de la glicemia. El 21 de diciembre de 1961, Joslin escribió su mensaje anual de Navidad al personal de la Clínica Joslin. En este mensaje recordó a sus colegas de cómo la ciencia médica y la dedicación de los médicos, enfermeras y estudiantes habían cambiado la vida de los pacientes con diabetes en todas partes. Al describir los efectos de la terapia con insulina, se refiere al libro de Ezequiel, capítulo 37, : “... Y he aquí un temblor y los huesos se juntaron cada hueso con su hueso. Y mientras miraba, había nervios en ellos, y la carne se había apoderado de ellos, y la piel se había cubierto...“ , “... Y entró espíritu de vida en ellos, y revivieron, y se pararon sobre sus pies, un gran ejército...”. Un mes más tarde, después de un día completo de actividad, de asistir a la Iglesia por la mañana, y alternar con pacientes y amigos, EJP murió en su sueño a los 93 años de edad, el 29 de Enero de 1962. Su huella es tan profunda que quienquiera que desee conocer la diabetes mellitus deberá seguir sus pasos.

Referencias 1. Barnett DM.1999 Joslin, Elliot Proctor. American National Biography. Oxford Press, North Carolina: 282-283. 2. Loriaux L. 2006. Elliott Proctor Joslin. The Endocrinologist 16 (3): 123-124. 3. Allen N. 2003. The History of Diabetes Nursing. The Diabetes Educator 29: 976-989. 4. Garland J.1959. Dr. Elliott Joslin: A Birthday Tribute. Br Med J 1 (5135): 1468. 5. Joslin Diabetes Center. A History of Elliott P. Joslin, M.D., Founder, Joslin Diabetes Center: http://www.joslin.org/about/history.html

Dra. Carmen Gloria Aylwin H. Unidad de Diabetes, Hospital Dipreca Universidad de los Andes

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Rincón de la Bioestadística

Modelación estadística: La regresión logística (Parte 1) Gabriel Cavada Ch.1,2

1 2

División de Bioestadística, Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile. Facultad de Medicina, Universidad de los Andes.

Statistical modeling: Logistic regression (Part I) La distribución de probabilidades logística Supongamos que estamos interesados en la ocurrencia de un evento “A”, cuya probabilidad de aparición es “P”, es decir: P(A) = P y por consiguiente la probabilidad de que “A” no ocurra es P(A') = 1 – P; sin embargo, sabemos que la ocurrencia de A, y por ende su probabilidad, está relacionada con el valor que tome una variable aleatoria X, esto es P(A) = P(X ≤ x): por ejemplo, si A: una persona muere y X es la edad de la persona, es razonable pensar que P(morir) = P(Edad ≤ edad). Notar que P(A) = F(X), donde F(X) es la función de distribución de probabilidades de X. El problema fundamental es como relacionar la probabilidad de la aparición del evento “A”, con los posibles valores de la variable X. Luego ¿Cómo hacer para que la P(A) dependa linealmente de X?; la respuesta directa a este problema sería proponer: P(A) = a + b • X, sin embargo, esta propuesta no es satisfactoria ya que P(A) = [0,1] y la función lineal puede tomar cualquier valor real. Si deseamos perseverar en la asociación lineal de la P(A) con X, debemos pensar en una transformación de P(A) que garantice que tome valores en todos los reales. Las propuestas que resuelven el problema son muchas, sin embargo, la más útil es la siguiente: • Si consideramos el Odds del evento A, es decir P(A) y lo evaluamos para todos los Odds(A) = 1 – P(A) posibles valores de P(A), obtenemos la siguiente función:

Observamos, que como es sabido que el Odds puede tomar cualquier valor real positivo, ello nos ilumina a considerar el logaritmo del Odds, ya que la función logaritmo tiene dominio en los reales positivos pero su recorrido son todos los reales, como se observa en el siguiente gráfico:

• Así entonces proponemos la relación: P 1–P

ln

=a+b•X

Que nos lleva a: P(A) = F(X) =

ea+b•X 1 + ea+b•X

De donde deducimos que la función densidad de probabilidades es: be a + b • X f(X) = (1 + e a + b • X )2 Particularmente si consideramos α = 0 y β = 1, la función densidad de probabilidades es: f(X) =

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eX

(1 + e X )2

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Rincón de la Bioestadística

Cuyo gráfico es el siguiente:

Para la distribución logística estándar se verifica: • 1 – F(X) =

1 1 + eX

• f(X) = F(X) [1 – F(X)]

La regresión logística Nos interesa modelar la aparición de un evento, A, explicándolo por un perfil definido como una combinación lineal de variables:

La respuesta la codificamos de la siguiente forma: La esperanza y la varianza de la distribución logística estándar son respectivamente:

E[X] = 0 Var[X] =

π2 3

En consecuencia para la distribución logística de parámetros α y β se tiene:

E[X] = α Var[X] =

(βπ) 2 3

Usando estos resultados se encuentra un hecho sorprendente: la función de distribución de la logística estándar, difiere muy poco con la función de distribución de la N(0,π ­ 2/3), como lo muestra el siguiente gráfico:

Y=

1, si el evento A aparece 0, si el evento A no aparece

Definiendo P(Y = 1 –| |Xβ) = P(A) = π(X), es claro que la distribución de probabilidades de Y es Bernoullí con probabilidad de éxito π(X), es decir, la función de cuantía de probabilidades es: P(Y = y) = (1 – π(X))1 – y π(X) y, con y = 0,1

Al asumir que π(X) = F(X) donde F(X) es la función de distribución logística evaluada en el perfil Xβ, la cuantía de probabilidades de Bernoullí se puede escribir como: P (Y = y | X) = (1/(1 + e↑ Xβ))↑(1 – y)(e↑ Xβ/(1 + e↑ Xβ))↑ y, con y = 0,1 Por lo tanto, si se tiene una muestra aleatoria de “n” perfiles asociados a sus respectivas respuestas “y”, la función de verosimilitud que estima los parámetros β del modelo es: n

∏

1–yi 1 e Xi β L = 1 + e Xi β 1 + e Xi β

, con yi = 0,1

i=1

Esta función de verosimilitud corresponde al modelo logístico de respuesta binaria. Los parámetros hay que estimarlos mediante el método iterativo de Newton-Raphson, como se revisó en el capítulo I. Como se estableció anteriormente: ln ((P(Y = 1 –| |Xβ))/(1 – P(Y = 1 –| |Xβ))) = ln (Odds (Y = 1 | Xβ) = Xβ

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Rincón de la Bioestadística

Esta relación permite comparar dos perfiles: X y X’ pues al evaluar la expresión anterior en cada uno de estos perfiles y luego restar estas ecuaciones se obtiene:

Los programas estadísticos dan la opción de reportar los resultados en términos de coeficientes o si se desea en Odds Ratios.

ln (Odds (Y = 1| Xβ)) = Xβ

Ejemplo 1: Estimar la fuerza de la asociación en la siguiente tabla:

ln (Odds (Y = 1| X' β)) = X' β

Consumo ají rojo No consumo de ají rojo

ln(Odds (Y = 1| Xβ)) – ln(Odds (Y = 1| X' β)) = Xβ – X' β = (X – X')β

Cáncer de vesícula

Control

30

45

75

10

55

65

40

100

140

O equivalentemente: Odds (Y = 1| Xβ) ln = Odds (Y = 1| X' β)

= ln(OR)= Xβ – X' β = (X – X')β

Por lo tanto, β, es el cambio del ln(OR) por cambio de perfil, de donde se deduce que:

Odds Ratio

Error estándar

p-value

Ají

3,67

1,53

0,002

Intervalo de confianza 95% 1,62

8,30

OR = e (X – X') β

Es decir, el riesgo de estar expuesto al consumo de ají es 367% mayor en los sujetos con Cáncer de vesícula, si el consumo del ají en los controles se produjera por azar.

Si X es una variable dicotómica, por ejemplo X = 1 y X = 0 denoten exposición y no exposición respectivamente, la expresión del OR es:

Ejemplo 2: Estimar la fuerza de la asociación de la glicemia con la mortalidad intrahospitalaria por IAM ajustada por género.

OR = e (X – X') β = e (1 – 0) β = e β Cuya interpretación ya es conocida. La novedad es que si X es una variable continua y comparamos el perfil X con el perfil X+1, la expresión que define el OR entre perfiles es: OR = e (X – X') β = e (X + 1 – X') β = e β Que representa el cambio de riesgo cuando la variable X se incrementa en “una unidad”.

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Ca

Mortalidad intrahospitalaria

Odds Ratio

Error estándar

p-value

Intervalo de confianza (95%)

Glicemia

1,01

0,00

0,0000

1,00

1,01

Sexo femenino

2,59

0,94

0,0080

1,28

5,27

La interpretación de estos resultados es: por cada punto de aumento en la glicemia de ingreso el riesgo de muerte crece en 1% si en el nivel anterior la muerte se produjera por azar, ajustando por género. O el riesgo de morir por ser mujer es 259% mayor que si en los hombres la muerte se produjera por azar, ajustando por glicemia.

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Educación de pacientes

Referencia “Diabetes Tipo 2 y su tratamiento con Tiazolidinedionas” (October 2009) de la Hormone Foundation (www.hormone.org), la filial de enseñanza pública de la Endocrine Society de Estados Unidos.

Diabetes Tipo 2 y su tratamiento con Tiazolidinedionas ¿Qué es la Diabetes Tipo 2? Es una enfermedad en que el nivel sanguíneo de glucosa (azúcar) está elevado respecto de lo que es normal. La glucosa que circula en la sangre proviene mayoritariamente de los alimentos que se ingieren, y otra parte es producida por el hígado. El cuerpo usa la glucosa como fuente de energía, con la ayuda de la insulina, una hormona hecha por el páncreas. La Diabetes Tipo 2 se puede desarrollar por las siguientes razones: a) No se produzca suficiente insulina para cubrir las necesidades del organismo. b) Se produzca insulina, pero no se utilice en la forma adecuada lo que se conoce como “resistencia a la insulina”. Mucha gente desarrolla Diabetes Tipo2 porque tiene las dos causales señaladas. La gente, a partir de la mitad de la vida y especialmente los mayores tienen más probabilidad de hacer Diabetes Tipo 2. También comparten está mayor tendencia las personas con sobrepeso (especialmente si la gordura es más marcada a nivel de la cintura) y las que tienen una vida especialmente inactiva o sedentaria físicamente. La mantención en el tiempo del aumento de los niveles de azúcar en la sangre puede acarrear problemas muy serios de salud, tales como ceguera, enfermedad renal, infarto al corazón, accidente cerebral vascular, y daño de nervios en todas partes del cuerpo. Si la persona logra mantener dentro de la normalidad los niveles de glucosa en la sangre, así como los de colesterol y la presión arterial, a través de una dieta adecuada, haciendo ejercicio y, si es necesario tomando medicamentos, puede prevenir o retrasar todas esas complicaciones.

¿Qué son la Tiazolidinedionas? Las Tiazolidinedionas o también llamadas “Glitazonas” son un tipo de medicamento oral para tratar la Diabetes Tipo 2 . Existen dos formas genéricas: Pioglitazona y Rosiglitazona. Las Glitazonas ayudan a mantener en nivel adecuado la glucosa en la sangre, facilitan la acción de la insulina, haciendo que los distintos tejidos sean más sensibles a su acción, lo que significa disminuir la resistencia a insulina. De este modo, la glucosa puede entrar al interior de las células donde se la necesita. También las Glitazonas pueden disminuir la glucosa fabricada por el hígado, la que muchas veces es excesiva. Existen otros medicamentos orales para tratar la Diabetes Tipo 2, y cada uno de ellos actúa por distintos mecanismos. Algunas veces es necesario agregar a la Glitazona algun otro medicamento como es la Metformina o las Sulfonilureas; incluso hay formas de presentación en que más de un medicamento es incorporado en la misma tableta.

¿Cuáles son los beneficios potenciales de las Glitazonas”? Las Glitazonas pueden generar los siguientes beneficios: a) Mantener la glucosa sanguínea dentro de lo programado sin causar baja de ella (hipoglicemia). El riesgo de hipoglicemia es claramente mayor si se usa insulina o sulfonilureas. b) La efectividad de su acción se prolonga por largo tiempo, medido en años, en comparación a otros medicamentos orales, que pierden efectividad con los años. c) Sube el nivel del colesterol “bueno” en la sangre (HDL), favoreciendo que las arterias no se ocluyan y disminuyan la circulación en áreas tan importantes como el corazón, riñones, cerebro, etc.

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Educación de pacientes

¿Cómo las Glitazonas influyen en el riesgo de tener un ataque cardíaco o cerebral? La gente con diabetes tiene un riesgo elevado de tener ataques cardíacos y cerebrales. Los estudios sobre las Glitazonas han demostrado que: a) la pioglitazona podría bajar ese riesgo en ambas localizaciones. La situación es controvertida respecto a rosiglitazona; b) disminuye levemente la presión arterial ayudando a prevenir el daño arterial y de vasos; c) reducen la infiltración de grasa en el hígado, lo que mejora la enfermedad llamada Hígado Graso.

¿Cuáles son los riesgos potenciales de las Glitazonas? Ellos son los siguientes: a) Elevan el riesgo de insuficiencia cardíaca, que es una condición en la que el corazón no bombea la cantidad necesaria de sangre a las distintas partes del cuerpo. Al suceder esto se puede acumular líquido en las piernas, tobillos, y pulmones haciendo más dificultoso el respirar. Si la persona ya tiene insuficiencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento esta puede empeorar y se recomienda no usarla. b) Puede aumentar el peso corporal en 3 a 5 kilos. c) Puede aumentar la cantidad de líquido que se retiene, lo que se llama edema. d) Aumenta el riesgo de fracturas, particularmente en huesos de manos, brazos y pies. e) Aumenta el riego de anemia, una condición sanguínea que produce fatiga. f) Aumenta el riesgo de quedar embarazada a mujeres que no tienen menstruaciones regulares. g) La Pioglitazona disminuye la efectividad de los anticonceptivos. Todos estos riesgos potenciales deben ser evaluados y controlados por su médico tratante; pregunte y discuta con él sus aprensiones.

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Autoevaluación

Esta sección ofrece a sus lectores la oportunidad de autoevaluarse a través de un cuestionario de preguntas de Endocrinología General, Endocrinología Infantil o Diabetología. Las preguntas están confeccionadas según el tipo de múltiple elección, solicitándose reconocer, según se especifique, el o los asertos verdaderos o falsos. Las respuestas correctas y el apoyo de una cita bibliográfica que sustenta cada pregunta se encuentran en una página separada. 1. En relación al hipertiroidismo gestacional, se considera falso que: a) Siempre debe descartarse enfermedad trofoblástica o embarazo múltiple. b) El nadir de supresión de TSH se alcanza junto con el pico de hCG. c) La isoforma de hCG que no presenta la porción β-carboxiterminal, tiene más potencia de estimulación del receptor de TSH. d) Habitualmente se presenta con bocio. e) Ambas opciones c) y d) son falsas. 2. Respecto al hipertiroidismo transitorio que aparece en el curso de la hiperemésis gravídica es falso que: a) Se inicia precozmente, entre la 6ª y 10ª semana de gestación. b) La TSH sérica podría continuar suprimida o bajo el nivel normal a pesar de la normalización de la T4 plasmática. c) Debe ser tratado con drogas antitiroideas antes de la vigésima semana de gestación. d) No tiene origen autoinmune. e) Siempre considerar los márgenes de referencia específicos de TSH plasmática para cada trimestre de embarazo.

3. Con respecto de los linfomas primarios de tiroides, es incorrecto afirmar que: a) Se manifiestan frecuentemente a edades tempranas (< 35 años). b) La tiroiditis de Hashimoto es un factor de riesgo asociado. c) El más frecuente es el linfoma difuso de células B grandes. d) Corresponden a un 1 a 5% de los tumores malignos primarios del tiroides. e) Las respuestas a, b, c, son las tres incorrectas.

4. Con respecto a los trastornos tiroideos inducidos por litio, es verdadero que: a) La concentración intratiroidea de litio es igual a la plasmática. b) Produce disminución en la producción y secreción de T3 y T4. c) Hipotiroidismo se desarrolla en un 10% de los pacientes. d) Los pacientes pueden desarrollar bocio que es principalmente multinodular. e) Es necesario suspender el litio cuando se producen complicaciones tiroideas.

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Autoevaluación

5. Debe sospecharse una forma familiar de hiperparatiroidismo primario en todas las siguientes circunstancias, excepto: a) Cuando existe una historia familiar de hiperparatiroidismo primario. b) Cuando se comprueba histológicamente un adenoma. c) Cuando existe compromiso multiglandular. d) Cuando el paciente sea niño o adolescente. e) Si se presenta en concomitancia con otros tumores, tales como mandibular, tiroideo, enteropancreático, hipofisiario o feocromocitoma. 6. Respecto a la pancreatitis asociado a hipercalcemia e hiperparatiroidismo primario, señale la opción verdadera: a) La hipercalcemia es una causa frecuente de pancreatitis aguda. b) En animales de experimentación, la pancreatitis se relaciona con el nivel de hipercalcemia. c) Un 15% de los hiperparatiroidismos primarios se asocia a pancreatitis aguda. d) Actualmente se hancomunicado más casos de pancreatitis aguda por hiperparatiroidismo primario que en décadas pasadas. e) Generalmente la pancreatitis aguda por hiperparatiroidismo ocurre con hipercalcemias leves. 7. Respecto del hiperparatiroidismo primario en el paciente adolescente, señale la opción verdadera: a) Desde el punto de vista histológico la principal causa es la hiperplasia de las paratiroides. b) Es una entidad frecuente, así como en el adulto. c) Puede estar asociado más frecuentemente que en los adultos a formas familiares como NEM. d) La cirugía no siempre está indicada. e) La frecuencia de reoperaciones en este grupo etáreo es aproximadamente 5%. 8. En el estudio del hipogonadismo la(s) indicación(es) del test dinámico con hCG (gonadotropina coriónica humana) es (son): 1. En niños para realizar diagnóstico diferencial del origen del síndrome testes ausentes. 2. Para diagnóstico diferencial de hipogonadismo permanente versus pubertad retrasada. 3. En adultos con hipogonadismo adquirido para realizar diagnóstico diferencial de falla combinada (hipofisaria/testicular) versus hipogonadismo secundario. 4. En adultos con niveles de testosterona disminuidos y niveles de gonadotropinas normales o bajos, para confirmar déficit gonadotropinas. a) Sólo I b) I y II c) II, III y IV d) I, II, III e) Sólo II

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Autoevaluación

9. Respecto al síndrome de McCune Albright señale la alternativa incorrecta. Este síndrome se acompaña de: a) Hipertiroxinemia. b) Exceso de hormona de crecimiento. c) Displasia fibrosa poliostótica. d) Tumores testiculares u ováricos. e) Tumores endocrinos hiperfuncionantes. 10. Existe información contradictoria acerca de la efectividad y seguridad de las dietas con diferente distribución de los nutrientes, utilizadas como tratamiento de la obesidad: Bajas en grasas vs Bajas en carbohidratos. Señale la opción verdadera. a) Las dietas pobres en carbohidratos y ricas en grasas se asocian a descenso del Colesterol-HDL. b) Los resultados con respecto a la pérdida de peso a los 24 meses son similares independientemente de la distribución de los nutrientes. c) Las dietas pobres en grasas se asocian a mayor pérdida de peso en estudios con 24 meses de seguimiento. d) Las dietas pobres en carbohidratos y ricas en grasas se asocian a un aumento de los factores de riesgo cardiovascular. e) La adherencia a la dieta es significativamente mejor con las dietas pobres en carbohidratos. 11. No se ha definido aún cuál es la alimentación más adecuada para pacientes diabéticos tipo 2 y obesos, que constituyen la mayoría. Señale la opción correcta. a) La dieta convencional, con distribución de nutrientes de 50% carbohidratos, 20% proteínas y 30% grasas, se ha mostrado como la más recomendable por sus efectos beneficiosos en el control glicémico y lipídico. b) La dieta pobre en carbohidratos no es beneficiosa por su efecto sobre los lípidos a los 2 años de seguimiento. c) La dieta mediterránea, con más fibra y ácidos grasos monoinsaturados ha demostrado tener ventajas frente a la dieta convencional. d) La dieta mediterránea y la pobre en carbohidratos son buenas alternativas para el tratamiento nutricional habitual de la Diabetes Tipo 2, con posibles ventajas que deben ser demostradas. e) Sólo la dieta mediterránea es recomendable. 12. En adición a la hiperglicemia, medida por los niveles de hemoglobina glicosilada A1C, se le atribuye a la variabilidad de la glicemia un papel significativo en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes. Señale la opción correcta: a) Está demostrado que es un factor importante a largo plazo. b) La variabilidad de la glicemia se asocia a disminución del estrés oxidativo. c) La variabilidad de la glicemia se asocia a mayor mortalidad (ajustada por hipoglicemia) en diabéticos en Unidades de Cuidados Intensivos. d) Su efecto deletéreo se ejerce a través de la mayor frecuencia de hipoglicemia a la que se asocia. e) La información apunta a responsabilizar al promedio de la glicemia, más que a la variabilidad de la glicemia.

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Noticias

Noticias desde SOCHED Simposio Internacional Multidisciplinario de Oncología Endocrina Con mucho éxito y con una asistencia superior a 130 personas se realizó el 26 y 27 de Agosto pasado el Simposio Internacional Multidisciplinario de Oncología Endocrina dirigido por los Dres. P. Gac, P. Pineda y R. Rossi. La apretada agenda científica, con 32 ponencias en dos días y discusión de casos clínicos, fue evaluada favorablemente por los asistentes, quienes destacaron el excelente nivel de las ponencias de los invitados nacionales y extranjeros y la importante convocatoria lograda. Los directores a su vez valoraron la forma adecuada en que los expositores trataron los diferentes temas, considerando la complejidad de los mismos y la muy buena disposición de los invitados extranjeros Dres. Mónica Skarulis, Jeffrey A. Norton y Robert T. Jensen. Beca SOCHED-Merck Serono En fecha reciente se firmó un convenio entre nuestra Sociedad y el laboratorio Merck Serono, mediante el cual dicho laboratorio se compromete a financiar el costo de una beca patrocinada por la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes, en la especialidad de endocrinología adultos, endocrinología pediátrica o diabetes, de 2 años de duración. La beca, por acuerdo del Directorio, recibirá el nombre de “Beca SOCHED- Merck Serono”. El llamado a concurso será para los becados seleccionados previamente por las universidades acreditadas, según las condiciones y exclusiones que establezca SOCHED en su concurso anual. El becado será seleccionado por el Comité de Docencia de SOCHED, de acuerdo a las ponderaciones que defina en el llamado a concurso, sin ninguna influencia del laboratorio Merck Serono. El convenio fue firmado por el Presidente de la SOCHED Dr. Nelson Wohllk y en representación de Merck Serono, el Sr. Rodrigo Baño. XXI Congreso Chileno de Endocrinología y Diabetes - XIV Congreso Asociación Latinoamericana de Diabetes Entre el 7 y 11 de Noviembre en Espacio Riesco, Santiago, se efectuarán en forma conjunta los congresos SOCHEDALAD. Los Comités Organizador y Científico de ambos Congresos trabajan con mucho entusiasmo para lograr que dicha actividad se caracterice por un excelente nivel académico y espacios de grata camaradería. La Ceremonia Inaugural y posterior Recepción de Bienvenida se efectuará en la sede del Congreso el día Domingo 7 de Noviembre a las 19:30 horas; el Miércoles 10 a las 20:30 horas tendrá lugar la Fiesta Latinoamericana en el Club Hípico de Santiago. Los invitamos a participar en todas las actividades científicas y sociales de este importante Congreso Nacional-Internacional.

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Nuevos Socios Este año se han incorporado 6 nuevos Socios a la SOCHED. Como es habitual los antecedentes de los postulantes fueron evaluados por el Comité de Socios, presidido por la Dra. Virginia Pérez y ratificados por el Directorio. Han sido aceptados como Socios Titulares: Dr. Juan Valderas Igor                                 Dra. Elenora Horvath                                                          Dra. Eugenia Ortiz Parada                                                Dr. René Baudrand Biggs                                                      Dr. José Miguel Domínguez Ruiz-Tagle                         Dra. Claudia Ramos Silva                                                    La presentación de estos nuevos Socios y la entrega del diploma de acreditación, se efectuará durante la Asamblea General de Socios, que tendrá lugar el día Jueves 11 de Noviembre a las 13:15 horas en Espacio Riesco, Huechuraba 5000. Coordinación de contribuciones científicas a la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes La Dra. Marcela Barberán, aceptó ser la coordinadora de las contribuciones a la Revista de la Sociedad. A cada grupo se le solicitará enviar un caso clínico (posterior a la presentación en la Reunión Clínica), y un trabajo científico. En reciente Reunión de Directorio, la Dra. Barberán informó que ya se envío a los diferentes grupos la calendarización correspondiente a las fechas de entrega. Alianza Global contra la Obesidad El Dr. Jaime Díaz en reunión de Directorio del 7 de Septiembre fue ratificado como repreentante de la SOCHED en el Capítulo Chileno Alianza  Global  para la Prevención de la Obesidad. Esta entidad tiene como objetivo efectuar una serie de intervenciones a nivel de la industria alimentaria, en políticas públicas de salud y en educación con el fin de disminuir las diferentes causas que generan obesidad y enfermedades relacionadas. Elección de vicepresidente Este año 2010, durante la Asamblea General, corresponde elegir vicepresidente; estatutariamente, quien resulte elegido ocupará la presidencia de la Sociedad durante el período 2013-2015. Es importante que el máximo de socios participe con su voto en la Asamblea en esta importante decisión. Los invitamos a estar atentos a todas las novedades de la Sociedad visitando nuestra página web. www.soched.cl. Dra. Carmen Gloria Aylwin Secretaria General

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Noticias

Calendario de Cursos, Simposios y Congresos, año 2010

Direcciones electrónicas de Sociedades Científicas

5th World Association of Reproductive Medicine Congress Fecha: 10 - 13 Octubre 2010 Lugar: Moscú, Rusia Página Web: www.warm2010.ru

• ETA (European Thyroid Association) www.eurothyroid.com

1st International Diabetes and Obesity Forum (IDOF 2010) Fecha: 21-23 Octubre 2010 Lugar: Atenas, Grecia Página Web: [email protected] Congreso FASEN Mar del Plata 2010 Fecha: 3 - 5 de Noviembre 2010 Lugar: Hotel Costa Galana, Mar del Plata Página Web: www.fasen.org.ar The Endocrine Society`s Seventh Annual Clinical Investigators Workshop Fecha: 5 - 7 de Noviembre Lugar: San Francisco, California Página Web: http://www.endo-society.org/ XXI Congreso Chileno de Endocrinología y Diabetes XIV Congreso de la Asociación Latinoamericana de Diabetes Santiago, Chile Fecha: 7 - 11 de Noviembre Secretaria General: Dra. Soledad Hidalgo Lugar: Espacio Riesco, Santiago Página Web: [email protected], http://www.alad-latinoamerica.org/ 2º Congreso Internacional de Editores Redalyc Fecha: 16 - 19 de Noviembre Lugar: Universidad Austral de Chile, Valdivia. Chile Página Web: www.redalyc.org/congresoeditores2010, [email protected] 13th World Congress on Menopause Fecha: 8-11 Junio 2011 Lugar: Marriott International Hotel. Rome, Italy Página Web: www.imsociety.org

• LAST (Latin America Thyroid Society) www.last.org • ATA (American Thyroid Society) www.thyroid.com • AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) www.aace.com • The Endocrine Society www.endo-society.org • EAN M (European Association of Nuclear Medicine) www.eanm.org • SAEM (Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo) www.saem.org.ar • SNM (Society of Nuclear Medicine) www.snm.org • AAES (American Associetin of Endocrine Surgeons) www.endocrinesurgery.org • AHNS (American Head and Neck Society) www.headandneckcancer.org

Obituario Con fecha 29 de septiembre falleció en Santiago, a la edad de 102 años, el Dr. Héctor Croxatto Rezzio, Premio Nacional de Ciencias en 1979. Desde el inicio se dedicó a la ciencia experimental en Fisiología, donde sus aportes en la comprensión de la Hipertensión arterial y su relación con el riñón fueron reconocidos internacionalmente. Fue miembro de la Academia de Ciencias del Instituto de Chile, la Academia de Ciencias Pontificia, Profesor Honoris Causa de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Soched lo contaba también con gran honor entre sus miembros. Trabajó activamente en su laboratorio hasta 5 años antes de su muerte. Sus funerales dieron expresión al sentido reconocimiento de la comunidad científica chilena, que perdió a uno de sus más talentosos miembros, y a la vez una persona humanamente de excepción, que conjugaba inteligencia, humildad a toda prueba, rectitud e integridad, bondad, generosidad y amor a la ciencia.

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Respuestas de la autoevaluación PREGUNTA 1: d) Referencia: Goodwin, TM. 2008. Hyperemesis gravidarum. Obstet Gynecol Clin N Am 35: 401-417. PREGUNTA 2: c) Referencia: Patil-Sisodia, K et al. 2010. Graves hyperthyroidism and pregnancy: a clinical update. Endocr Pract 16 (1): 119-129. PREGUNTA 3: a) Referencia: World Health Organization Pathology & Genetics of Tumors of Endocrine Organs. IARC press: Lyon 2004, Surgery 2009; 146: 1105. PREGUNTA 4: b) Referencia: Lazarus J. 2009. Lithium and thyroid. Best Practice and Reserch. Clinical Endocrinolgy and Metabolism 23: 723-733. PREGUNTA 5: b) Referencia: Salman P, González G, Grant C, González H, Arteaga E. 2008. Hiperparatiroidismo primario en el adolescente. Caso clínico. Rev Med Chile 136: 1301-1306. PREGUNTA 6: b) Referencias: Mithöfer K, Fernández-Del Castillo C, Frick T, Lewandrowski K, Rattner D, et al. 1995. Acute hypercalcemia causes acute pancreatitis and ectopic trypsinogen activation in the rat. Gastroenterology 109: 239-246.

Kim Khoo T, Swaroop Vege S, Abu-Lebdeh H, Ryu E, Nadeem S, et al. 2009. Acute pancreatitis in primary hyperparathyroidism: A population-based study. J Clin Endocrinol Metab 94: 2115-2118.

PREGUNTA 7: c) Referencia: Salman P, González G, Grant C, González H, Arteaga E. 2008 Hiperparatiroidismo primario en el adolescente. Caso clínico. Rev Med Chile 136: 1301-1306. PREGUNTA 8: d) Referencias: Andrea M. Isidori, Elisa Giannetta, Andrea Lenzi. 2008. Male hypogonadism. Pituitary 11: 171-180.

Martin Miner, Richard Sadovsky. 2007. Evolving issues in male hypogonadism: Evaluation, management, and related comorbidities. Cleveland clinic journal of medicine 74 (3): S38-S46.

PREGUNTA 9: d) Referencia: Claudia E Dumitrescu and Michael T Collins 2008. McCune-Albright syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 3: 12.

Serge Lumbroso, Franc¸ Oise Paris, and Charles Sultan. 2004. Activating Gs_ Mutations: Analysis of 113 Patients with Signs of McCune-Albright Syndrome-A European Collaborative Study. J Clin Endocrinol Metab 89: 2107-2113.

PREGUNTA 10: b) Referencia: Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, Makris AP et al 2010. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a low-carbohydrate versus low-fat diet. Ann Intern Med 153: 147-157. PREGUNTA 11: d) Referencia: Shai I, Schwartzfuchs D, Henkin Y. Shahar DR et al. 2008. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean and low-fat diet. N Engl J Med 359: 229-241. PREGUNTA 12: c) Referencia: Kilpatrick ES, Rigby AS and Atkin SL. 2010 Glucose variability and diabetes complication risk: we need to know the answer. Diabet Med 27: 868-871.

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Cartas al Editor

Señor Editor: Quisiéramos a través de esta comunicación comentar algunas interrogantes que consideramos de interés y de plena actualidad, respecto del cáncer diferenciado de tiroides, con el ánimo de abrir una instancia de interacción con nuestros colegas endocrinólogos. 1. ¿Es atribuible el aumento de incidencia de cáncer de tiroides únicamente a una mayor oportunidad diagnóstica? Diversos estudios han comunicado un aumento en la incidencia del cáncer de tiroides (CT) desde 1970. La mayoría de ellos fueron realizados en los Estados Unidos1-3, Canadá4,5 y en países europeos6,7 y consistían en el análisis de series de tiempo basadas en información de alta calidad recolectada a partir de registros poblacionales. Un dilema, vigente a nivel mundial, es si el incremento documentado obedece a un aumento real de casos de CT o bien a un aumento en la detección de tumores subclínicos basado en mayor uso de la ultrasonografía y biopsia por aspiración con aguja fina8,9. A la fecha, este dilema aún no ha sido resuelto. Por la presente carta queremos aportar evidencia epidemiológica que esperamos contribuya a su resolución. Al igual que la mayoría de los países desarrollados, Chile ha experimentado procesos de transición demográfica y epidemiológica10. Sin embargo, en términos económicos Chile es aún considerado un país en vías de desarrollo (uppermiddle income economy). En 2007, su producto interno bruto (PPA) per cápita fue equivalente a un tercio del propìo de los Estados Unidos11, manteniendo altos niveles de inequidad de ingreso (coeficiente de Gini en lugar #19 entre 141 países). El actual sistema de salud chileno fue establecido a mediados de 1980, siendo definido en términos de aseguramiento como “mixto”, consistente en 65-70% seguro público (población de nivel socioeconómico medio o bajo) y 15-20% seguro privado (población de nivel socioeconómico alto). El sector privado de salud se asemeja al de países desarrollados, en los cuales la tendencia creciente de CT se atribuye mayoritariamente a un aumento en la detección de tumores subclínicos. Esta observación está apoyada por un estudio local realizado por Fardella, quien demostró una tendencia creciente en el número total de tiroidectomías y en la proporción de microcarcinomas vs cáncer de tamaño mayor a 1 cm, desde 18% (1992) a 40% (2003) en 402 pacientes tratados en un centro privado12. 2. ¿De qué manera Chile podría contribuir al debate internacional en torno a las posibles causas del aumento de cáncer de tiroides? La inequidad de ingreso existente en Chile aporta la ventaja (paradojal) de permitir estratificar la variable independiente en dos grupos claramente definidos según su oportunidad diagnóstica (nivel socioeconómico medio o bajo vs alto). Esta ventaja metodológica no está del todo presente en países del primer mundo, los cuales deben conformarse con una for-

ma “indirecta” de comprensión del fenómeno, por ejemplo, comparar la incidencia de microcarcinomas (asociados a una mayor oportunidad diagnóstica) vs tumores mayores a 1 cm (no asociados a una mayor oportunidad diagnóstica). Por desgracia, la ventaja metodológica chilena tiene su contraparte, cual es la ausencia de registros nacionales de incidencia de cáncer, debiendo conformarnos con estimadores indirectos de incidencia, tales como los egresos hospitalarios. En un esfuerzo por contribuir al debate, analizamos la tendencia de egresos hospitalarios por CT en el subsistema público de salud, en el cual la posibilidad de detectar tumores subclínicos basado en el uso más frecuente de ultrasonografía y biopsia por aspiración con aguja fina es menor en comparación al sistema privado. Si nuestro análisis demuestra una tendencia creciente, apoyaría la hipótesis de que factores aparte de una mayor oportunidad diagnóstica explicarían este fenómeno mundial. Para responder esta pregunta, se recopiló información referente a los egresos hospitalarios por CT (código C73 “neoplasias malignas de la glándula tiroides”, CIE-10) ocurridos en Chile durante el período 2001-2007, a partir de las bases de datos de egresos hospitalarios del Departamento de Estadísticas e Información en Salud, un registro de base poblacional dependiente del Ministerio de Salud. Para cada año se calculó la proporción de egresos hospitalarios por CT en el subsistema público (i.e. egresos afiliados a Fonasa), sobre el total de egresos. En Chile, durante 2001, se registró un total de 926 egresos hospitalarios por CT, 524 (56,6%) pertenecientes al subsistema público. La edad promedio de dichos egresos fue 51,2 ± 17,1 años, correspondiendo 430 (82,1%) a mujeres. Al término del período estudiado (2007) los egresos hospitalarios por CT ascendieron a 2.418; de ellos, 1.253 (51,8%) pertenecieron al subsistema público. La edad promedio de dichos egresos fue 48,8 ± 15,9 años, correspondiendo 1.088 (86,8%) a mujeres. Para 2001, la proporción de egresos hospitalarios por CT en el subsistema público fue 4,70 por 10 mil egresos hospitalarios, aumentando a 10,03 por 10 mil egresos hospitalarios en 2007, equivalente a un incremento de 2,13 veces (IC95% 1,93−2,37) (Tabla 1). El aumento de la proporción de egresos hospitalarios por CT en el subsistema público durante el período 2001−2007 sugiere que el uso más frecuente de ultrasonografía y biopsia por aspiración con aguja fina no es la única explicación para el incremento de la incidencia de CT documentado globalmente. Esta observación está en línea con los resultados de Chen y cols., quien realizó un estudio de base poblacional en los Estados Unidos durante el período 1988-2005, demostrando un aumento de incidencia en todos los tamaños tumorales, en hombres y mujeres y con tendencias similares en población de raza blanca y negra2. A la fecha, la evidencia disponible no es concluyente. Posiblemente el aumento de incidencia de CT observado en el mundo obedezca a un fenómeno mixto, en el cual a una progresiva mayor oportunidad diagnóstica se agreguen los efectos de diversas exposiciones ambientales (e.g. mayor

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Cartas al Editor

Tabla 1. Egresos hospitalarios (EH) por cáncer de tiroides en el subsistema de salud público (Chile, 2001−2007).

Egresos Hospitalarios (EH) Año

Cáncer de tiroides, (n)

Proporción (1/10.000 EH totales)

2001

524

4,70

2002

525

4,88

2003

814

7,04

2004

941

7,79

2005

905

7,49

2006

1.042

8,49

2007

1.253

10,03

* Código C73, CIE-10.

exposición a radiación). En este sentido, nuestro país puede contribuir en la resolución del dilema, considerando la heterogeneidad socioeconómica de nuestra población, así como las diversas exposiciones medioambientales a las cuales ésta se ha visto históricamente expuesta. Reconocemos que nuestro análisis no está exento de limitaciones inherentes tanto a su metodología como a la disponibilidad de datos. Por ejemplo, la información sobre egresos hospitalarios desagregada en los niveles de interés para el presente estudio está disponible solamente para los años 2001 a 2007, limitando la factibilidad de caracterizar períodos mayores de tiempo, los cuales naturalmente permitirían describir mejor posibles tendencias. De igual forma, surgen dudas sobre la idoneidad de la variable “subsistema de salud” como estimador de oportunidad diagnóstica. Las limitaciones expuestas motivan a plantear la necesidad de contar con registros nacionales de incidencia de cáncer, debidamente protocolizados, los cuales permitan caracterizar de mejor forma la dinámica que esta patología ha experimentado en el tiempo, y en pacientes de diferentes características. Finalmente, consideramos relevante destacar la importancia que tiene el realizar investigación molecular, clínica y epidemiológica cuyo objetivo sea identificar nuevos factores de riesgo para CT (e.g. resistencia a insulina, ingesta de nitratos)13,14 y comprender sus mecanismos de acción. Esperamos que el diseño de nuevas intervenciones terapéuticas y la implementación de medidas preventivas ayuden a contener esta suerte de “epidemia” oncológica moderna.

Referencias 1. Davies L, Gilbert H. 2006. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 295: 2164-2167. 2. Chen A, Ahmedin J, Ward E. 2009. Increasing incidence of differenciated thyroid cancer in the United States, 1988-2005. Cancer 115: 2801-2807.

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Jaime Cerda L.1, Nevenka Vucetich B.2, Lorena Mosso G.2 Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. 2 Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. 1

Correspondencia: Dr. Jaime Cerda L. Departamento de Salud Pública Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 434, Santiago,Chile. Fax: (56-2) 633-1840 Email: [email protected]

Abreviaturas

Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes La lista siguiente señala las abreviaturas o siglas más usadas internacionalmente que identifican unidades de medida, procedimientos, instituciones, etc. Estas abreviaturas o siglas se deben usar en el texto, tablas y figuras de los manuscritos enviados para su publicación en la revista. En los títulos y en la primera aparición en el resumen use la denominación completa y no su abreviación. Término Abreviatura o Sigla Ácido desoxi-ribonucleico DNA Ácido ribonucléico RNA Ácido 5-hidroxi-indol-acético 5-HIAA Actividad de renina plasmática PRA Adenosina 5´ monofosfato, bifosfato, trifosfato AMP, ADP, ATP Adrenocorticotropina ACTH Adrenalina, Epinefrina E Análisis de Varianza ANOVA Anticuerpos Ac Anticuerpos anti peroxidasa Ac TPO Antígeno carcino-embrionario CEA Calcitonina CT Centi- (prefijo) c Centímetro cm Concentración de renina plasmática PRC Cortisol F Corticosterona B Cromatografía líquida de alta resolución HPLC Cuentas por minuto cpm Cuentas por segundo cps Curie Ci Deci- (prefijo) d Dehidro Testosterona DHT Deoxicorticosterona DOC Desintegraciones por minuto dpm Desintegraciones por segundo dps Desviación Estándar DS Día d Dopamina, Dihidroxifenilalanina DOPA Ensayo inmuno enzimático en fase sólida ELISA Equivalente Eq Error Estándar SE Error Estándar de la Media SEM Estradiol E2 Estriol E3 Estrona E1 Factor de Crecimiento Símil a Insulina IGF Factor de Trasformación de Crecimiento TGF Factor de Necrosis Tumoral TNF Fosfatasas ácidas F Ac Fosfatasas alcalinas F Al Globulina Trasportadora de Corticosteroides CBG Globulina Trasportadora de Hormonas Sexuales SHBG Globulina Trasportadora de Hormonas Tiroideas TBG Grado Celsius °C Gramo g

Término Hora Hormona Antidiurética Hormona de Crecimiento, Somatotropina Hormona Estimulante de Melanocitos Hormona Folículo Estimulante Hormona Liberadora de ACTH Hormona Liberadora de Gonadotropinas Hormona Liberadora de TSH Hormona Luteinizante Hormona Paratiroidea Hormona Liberadora de GH Immunoglobulina Interferón Interleukina Intramuscular Intravenoso Kilo- (prefijo) Kilogramo Litro Metro Micro- (prefijo) Mili- (prefijo) Milímetro cúbico Minuto Molar Mole Nano- (prefijo) No Significativo (término estadístico) Noradrenalina, Norepinefrina Número de observaciones (término estadístico) Osmol Osteocalcina PCR por trascripción reversa Péptido Relacionado a PTH Pico- (prefijo) Probabilidad (término estadístico) Progesterona Prolactina Promedio (término estadístico) Radioinmunoanálisis Reacción de polimerasa en cadena Revoluciones por minuto Recién nacido Resonancia Magnética RNA de Ribosomas RNA Mensajero

Abreviatura o Sigla h ADH HC MSH FSH CRH GnRH, LHRH TRH LH PTH GHRH Ig IFN IL im iv k kg l m µ m mm3 min M mol n NS NE n osmol OC RT-PCR PTHrP p p P Prl x RIA PCR rpm RN RM rRNA mRNA

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Abreviaturas

Término Segundo Semana Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida Sistema Nervioso Central Somatostatina Subcutáneo Sulfato de Dehidro Epi Androsterona Testosterona Tiroglobulina Tirotropina Tiroxina Tiroxina Libre Tomografía Axial Computarizada Tuberculosis Ultravioleta Unidad Internacional Valor Normal o de referencia Velocidad de Sedimentación Eritrocítica Versus

Abreviaturas de Instituciones American Diabetes Association Food and Drug Administration (EEUU) Instituto de Salud Pública (Chile) Ministerio de Salud (Chile) Nacional Institute of Health (EEUU) Organización Mundial de la Salud Organización Panamericana de la Salud Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes

Abreviatura o Sigla s sem SIDA SNC SS sc DHEA-S T Tg TSH T4 T4L TAC TBC UV IU VN VHS vs

Término Virus de Inmunodeficiencia Humana Vitamina D2, Ergocalciferol Vitamina D3, Colecalciferol 1,25-dihidroxi-vitamina D2, 1,25-dihidroxi-ergocalciferol 1,25-dihidroxi-vitamina D3, 1,25-dihidroxi-colecalciferol 3,5,3’-triyodotironina 3,3,5’-triyodotironina, T3 reversa 3’,5’-adenosina monofosfato cíclico 17-hidroxi progesterona 25-hidroxi-vitamina D2 25-hidroxi-ergocalciferol 25-hidroxi-vitamina D3 25-hidroxi-colecalciferol 24,25-dihidroxi-vitamina D3 24,25-dihidroxi-colecalciferol

ADA FDA ISP MINSAL NIH OMS OPS SOCHED

Nótese que a ninguna abreviatura o sigla se le agrega “s” para indicar plural.

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Abreviatura o Sigla VIH Vit D2 Vit D3 1,25 (OH)2 D2 1,25 (OH)2 D2 1,25 (OH)2 D3 1,25 (OH)2 D3 T3 rT3 cAMP 17OHP 25OHD2 25OHD2 25OHD3 25OHD3 24,25 (OH)2 D3 24,25 (OH)2 D3