El diagnóstico de Fibrosis Quística

Índice Hechos sobre la enfermedad en México Antecedentes Director Médico:

Dr. José Luis Lezana Fernández

Diseño:

Erika Jimena Vivanco Delgadillo

Asesores de diseño: Nayelli Díaz Catalina Durán Correctores:

Gerardo Miguel Aquino Carlos Garduño Erika Huerta Vanesa López

Presentación clínica Estudio del sudor Referencias

Hechos sobre la enfermedad en México

Antecedentes

• Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad congénita recesiva que, hasta el momento, es incurable. En nuestro país se presenta en aproximadamente uno de cada 8 500 nacidos vivos.

Fibrosis Quística es una enfermedad que refleja la evolución de la medicina a lo largo de las últimas décadas: desde su delimitación clínica como nueva entidad nosológica en 1938 hasta el conocimiento profundo de su etiología, de su sustrato patológico y de su fisiopatología. Su historia natural también ha evolucionado: desde un proceso mortal en los primeros años de vida, hasta ser considerada actualmente como una enfermedad crónica con la esperanza de un tratamiento definitivo.

• Cada año hay alrededor de 300 nuevos casos y solamente 15% de ellos se diagnostica a una edad promedio de 2.4 años, cuando ya existen complicaciones respiratorias y digestivas, principalmente desnutrición. • Fibrosis Quística es una enfermedad multisistémica, cuyos síntomas suelen manifestarse en los primeros meses o años de vida. Los criterios de diagnóstico clásicos se relacionan con: 1) elevación de los niveles de cloro en el sudor; 2) enfermedad pulmonar obstructiva crónica; 3) insuficiencia pancreática exócrina y 4) historia familiar positiva. • La esperanza promedio de vida de un paciente con FQ en México es de 18 años. • No existe un registro nacional de pacientes. • Fibrosis Quística es una enfermedad compleja y discapacitante, por lo tanto requiere de un diagnóstico temprano y de un tratamiento en centros de atención especializados.

La enfermedad se caracteriza por un desorden genético causado por mutaciones en el brazo largo del cromosoma 7 y que codifican para un derivado proteico conocido como gene regulador de conductancia transmembranal (CFTR). Esto resulta en una regulación anormal en el transporte de cloro y sodio en la superficie de las células epiteliales. La anormalidad en el transporte iónico deriva en una enfermedad multisistémica compleja, con la producción de secreciones espesas y de tapones mucosos que obstruyen progresivamente los conductos respiratorios, lo cual causa una infección respiratoria crónica con pérdida progresiva de la función pulmonar, discapacidad respiratoria y la muerte temprana. De igual forma existe una obstrucción del conducto pancreático que impide la digestión de nutrientes (insuficiencia pancreática exócrina), lo que conlleva a desnutrición en diversos grados y falla en el crecimiento. Los individuos heterocigotos portan un alelo CFTR normal y un alelo CFTR mutado. Estos individuos, llamados portadores, son asintomáticos; de esta forma (si dos heterocigotos conciben), una copia del gen CFTR mutados es de 25% en cada uno de los embarazos; estos individuos desarrollan el fenotipo del padecimiento. Se han descrito más de 1 900 mutaciones del gen CFTR, las cuales están asociadas con diferentes formas fenotípicas o expresiones de la enfermedad. La mutación más frecuente es la conocida como Delta F508 (ΔF508), y se observa en el 40 a

45% de la población de pacientes con FQ en México.

Cualquiera que sea la mutación del gen CFTR, cada paciente presenta las siguientes anormalidades en distintos grados: 1) una concentración anormal de iones en las secreciones de las glándulas serosas, manifestada por el aumento en la concentración de cloro y sodio en el sudor, 2) un incremento en la viscosidad de las secreciones de las glándulas secretoras de moco, asociada con la obstrucción y pérdida secundaria de la función glandular; 3) un aumento en la susceptibilidad a la colonización endobronquial crónica por grupos específicos de bacterias (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa) El estándar de oro para el diagnóstico es la determinación mediante titulación de la cantidad de cloro contenida en una muestra de sudor, por el método de Iontoforesis Cuantitativa con Pilocarpina, descrito por Gibson y Cooke.

Presentación Clínica Los síntomas generalmente aparecen durante el primer año de vida en la gran mayoría de los pacientes, aunque, en otras ocasiones, pueden presentarse tardíamente, incluso durante la adolescencia. Su aparición depende, en buena parte, de la mutación que el CFTR presente.

El estudio del sudor Tabla 1. Características fenotípicas consistentes con el diagnóstico de FQ. 1. Enfermedad sinopulmonar crónica: • Colonización o infección persistente con patógenos característicos, incluyendo: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa (mucoide o no-mucoide), Haemophilus influenzae no tipificable y Burkholderia cepacia • Tos crónica y producción de esputo • Anormalidades persistentes en la radiografía de tórax (bronquiectasias, atelectasias, infiltrados, sobredistensión) • Obstrucción aérea con sibilancias y atrapamiento de aire • Evidencia de obstrucción en las pruebas de función respiratoria •Anormalidades radiológicas y /o tomográficas de los senos paranasales y pólipos nasales • Acropaquias (hipocratismo digital) 2. Anormalidades gastrointestinales y nutricionales: • Intestinales: ileo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID), prolapso rectal •Pancreáticas: insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente • Hepáticas: enfermedad hepática crónica con evidencia clínica o histológica de cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular • Nutricionales: desnutrición proteico calórica, hipoproteinemia y edema, complicaciones secundarias a deficiencia de vitaminas liposolubles 3. Síndromes perdedores de sal: depleción aguda de sal, alcalosis metabólica 4. Anormalidades urogenitales masculinas con azoospermia obstructiva

La determinación del cloro en el sudor mediante titulación por el método de Iontoforesis Cuantitativa con Pilocarpina descrito por Gibson y Cooke es considerado como el método bioquímico más concluyente (estándar de oro) para confirmar el diagnóstico de FQ. Consiste en introducir una cantidad conocida de pilocarpina en la piel a través de una corriente eléctrica de 5 m A (iontoforesis), con el fin de estimular las glándulas del sudor. Una muestra de sudor es colectada (50 a 100 mg) y en ella se determinan las concentraciones de cloro mediante titulación utilizando un clorímetro o por el método de Schales y Schales. En la determinación de cloro, resultados igual o menor a 40 mOsmol/L descartan el diagnóstico; un resultado entre 41 y 59 mOsml/L de cloro es dudoso, y resultados iguales o mayores a 60 mOsml/L en dos determinaciones distintas confirman el diagnóstico. La sensibilidad y especificidad del procedimiento es >95%, solamente 2% de los pacientes con FQ presentarán un cuadro atípico con niveles normales de cloro en el sudor. El estudio del sudor debe ser realizado por un laboratorio conforme a los estándares del National Committee for Laboratory Standards (NCCLS) (www.nccls.org) La edad mínima para realizar la prueba del sudor es de 48 horas. Cifras de cloro en sudor mayores a 160 mOsm/L no son fisiológicamente posibles. Métodos como recolección del sudor en bolsa de plástico, conductividad, electrodo directo o parche de plata, NO son aceptadas como diagnóstico definitivo. Todo paciente con sospecha de Fibrosis Quística, deberá ser enviado a un Centro Especializado de Diagnostico y Tratamiento.

Referencias Diagnostico de Fibrosis Quística, En la edad pediátrica, Evidencias y recomendaciones, Catálogo maestro de guías de práctica clínica: IMSS-627-13 Consejo de Salubridad http://www.cenetecsalud.gob.mx/descargas/gpc/ CatalogoMaestro/IMSS_627_13_FIBROSISQUISTICAPEDIATRICA/627GER. pdfGeneral, Andersen DH. “Cystic Fibrosis of the Pancreas and its Relation to Celiac Disease. A Clinical and Pathological Study. Am J Dis Child 1938;56:344-399. Gibson LE y Cooke RE. A test for Concentration of Electrolytes in Swat in Cystic Fibrosis of the Pancreas Utilizing Pilocarpine by Iontophoresis. Pediatrics 1959;23:545-549. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D y cols. Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Genetic Analysis. Science 1989;245:1073-1080 Lezana FJL, Cuevas SF, Loaiza MJ, Narváez PO, Villarreal CE y cols. Fibrosis quística Guías clínicas para el diagnóstico y tratamiento. México: Intersistemas, 2008. Farrell PM , Rosenstein BJ , White TB , et al ; Cystic Fibrosis Foundation . Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report . J Pediatr . 2008 ; 153 ( 2 ): S4 - S14 . National Committee for Clinical Labortory Standards. Sweat testing: sample collection and quantitative analysis; approved guideline. Publication No. C34-A2. Ratjen F, Mc Colkey SA. Update in Cystic Fibrosis 2011. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:933-936. Orozco L, Velásquez R, Zielenski J, Tsui LP y cols. Spectrum of CFTR Mutations in Mexican Cystic Fibrosis Patients: Identification of Five Novel Mutations (W1098C, 846DELt, P750L, 4160insGGGG and 2971G-A). Hum Genet 2000;106:360-365. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R y cols. Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Cloning and Characterization of Complementary DNA. Science 1989;245:10661072. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML y cols. Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Chromosome Walking and Jumping. Science 1989;245:1059-1065. Rosenstein BL. Cystic Fibrosis Diagnosis: New dilemas for an Old Disorder. Pediatr Pulmonol 2002;33:83-84. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, Cutting G. Cystic Fibrosis. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS. Valle D eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases, 8a ed., New York: Mc Graw-Hill, 2001:5121-5188.

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