Aspirina en Pediatría: Nuevos conocimientos sobre un fármaco centenario M. Bueno I 1. M. Pérez-González / F. J. Ramos / O. Bueno

E

l ser humano, acostumbrado a vivir en íntimo contacto con ia naturaleza, desde los tiempos más primitivos buscó soluciones para el dolor, la enfermedad y la muerte. Siempre ha fracasado frente a esta última y, no pocas veces, ante la enfermedad, por lo que desde siempre se concentró en la búsqueda de alivio para el dolor. Así, textos escritos en tablillas de barro de la Antigua Mesopotamia (tercer milenio a. C.) demuestran que ya se utilizaba la corteza de sauce como producto medicinal. La Aspirina tiene cinco mil años de historia, desde que nació de la corteza de los árboles. Esta medicina natural adquirió carácter científico en la Escuela Médica de Cos creada por Hipócrates, en donde se utilizó como infusión para el tratamiento de la fiebre y del dolor. Los discípulos de Hipócrates y Aristóteles escribieron sobre la utilidad de las plantas del género Spirea y Sálix. En la primera centuria de nuestra era, Celsus había definido a la inflamación en los términos: «rubor et tumor cum calore et dolore». En el siglo XIX Virchow completó la definición con un nuevo concepto «et functio laesa» (pérdida de función). Pese a tan antiguo conocimiento de la corteza de sauce como analgésico y antitérmico, cayó en el olvido hasta que en 1763 el Reverendo Stone de Oxfordshire presentó un informe en la Real Sociedad de Medicina Inglesa en el que detallaba las propiedades terapéuticas de la corteza de Sálix Alba, cuyos extractos había utilizado con éxito para reducir la fiebre de 50

pacientes. El razonamiento del religioso se basaba en la creencia común en su época de que la Providencia colocaba los remedios de las enfermedades de los humanos, próximos a donde se originaban. Así, los que padecían fiebre habitaban frecuentemente cerca de aguas pantanosas, donde también crecía el sauce blanco. La historia de la Aspirina es fascinante, no sólo por su antigüedad, sino porque desde que la introdujo en terapéutica humana como tal el empleado de la Bayer Company, Félix Hoffman, que la administró a su padre, hasta el momento actual, ha cubierto todos los registros imaginables. Así, en España se estima que se consumen anualmente 700 millones de comprimidos, lo que supone 18 comprimidos por habitante y año; en algunos países en vías de desarrollo, la aspirina se utiliza, además, como ejemplo en las escuelas para enseñar a los niños la letra a; la aspirina es uno de los fármacos que acompañó a los astronautas en el viaje del Apolo XI. El ácido acetil-salicüico (AAS) pertenece al grupo de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que tienen actividad diversa antitérmica, antiinflamatoria y analgésica. Su mecanismo de acción se centra-sobre la inhibición de la ciclooxigenasa, complejo enzimático que transforma el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos a partir de los que se sintetizan varios eicosanoides: prostagíandinas, prostaciclina y tromboxanos (fig. 1). El AAS es un inhibidor irreversible que acetila de manera covalente un residuo de serina en el sitio ac-

Palabras clave: Aspirina. Síndrome de fteye. Eicosanoides. Reumatismo infantil Fecha de recepción: Agosto 1995

I'igura I.—Síntesis de Eicosanoides y aspirina.

AAS

Lugar de actuación i--''" de Aspirina

Vía interrumpida por Aspirina

Vía no interrumpida por Aspirina

5-HETE

Hidroxiácidos

Endoperóxidos

^

5-HETE

Leucotaxis asma

GE3

^

Inflamación dolor

vasoconstnccion

tivo de la enzima. Distintos agentes infecciosos, inmunológicos o relacionados con toxinas, inducen la producción del pirógeno endógeno por las células inflamatorias del huésped. Estos pirógenos endógenos son citocinas (interleucinas 1 beta, 1 alfa, 6, factor de necrosis tumoral e interferón), que inducen fiebre entre 10-15 minutos. En tanto que los pirógenos exógenos (por ejemplo, endotoxinas) originan una respuesta retrasada, ya que requieren previamente la síntesis y secreción de las citocinas pirogénicas. El AAS inhibe la producción de estas citocinas. ejerciendo de esta manera su efecto antitérmico. Por similar mecanismo, actúa frente a los estímulos algógenos, también a nivel periférico, produciendo su efecto analgésico. El uso de fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antitérmicos ha sido práctica común en clínica pediátrica, ya que la supresión de la fiebre y el dolor constituyen consulta diaria. El AAS ha tenido amplia aplicación en edad pediátrica, si bien deben tenerse en cuenta una serie de circunstancias peculiares en el niño, antes de su administración: 1. Dosis ajustada al peso (10-15 mg./Kg., cada 4 h.; ó 75 mg./Kg./día). 2. Riesgo de automedicación y sobredosificación (intoxicación salicílica). 3. Vulnerabilidad mayor con los sedantes. 4. Rápida absorción digestiva y riesgo de ulcus agudo. 5. Relación entre la administración de AAS, enfermedades febriles originadas por los virus de la Varicela-Zoster y de la Influenzae B y Síndrome de Reye. La intoxicación salicílica, aunque ha disminuido su incidencia, continúa siendo una de las principales causas de intoxicación medicamentosa en la infancia. En la mayoría de las ocasiones, se trata de una única ingestión en dosis excesivas (tabla í). La dosis tóxica en niños de AAS se inicia a partir de los 300 mg/L, que suele corresponder a los 150-300 mg/kg/día. No obstante, existen grandes variaciones individuales. El efecto máximo suele aparecer pasadas unas 4 horas desde la ingestión de una única dosis, prolongándose, a veces, a más de 18 horas. En la figura 2 se expone el clásico nomograma de

Tabla I. Relación entre niveles y toxicidad por salicilato Concentración

Toxicidad

(mg/L) < 500

Leve

500-750

Moderada

> 750

Potencialmente fatal

Niños: Toxicidad a partir de 300 mg/L.

Done que refleja la concentración de salicilatos y pronóstico de la gravedad de la intoxicación en varios intervalos. Los pacientes con niveles farmacológicos en zona de peligro, requieren un tratamiento que tendrá tres objetivos: primero, evitar la absorción digestiva de más AAS, lo que en el paciente consciente se consigue provocando el vómito o realizando un lavado gástrico; segundo, corregir las alteraciones hidroelectrolíticas de acuerdo con los datos del ionograma; finalmente, reducir los niveles tisulares de salicilato, a través de un incremento de su excreción renal. Para ello, se alcalinizará la orina, administrando bicarbonato Figura 2.—Nomograma de Done

en solución a la dosis de 3,5-5 mEq/kg. En formas graves, con el paciente en coma, se puede recurrir a diálisis peritoneal, hemodiálisis e, incluso, exanguinotransf'usión (Aftó'OOD, 1980). El Síndrome de Rere fue descrito en 1963 como un cuadro consistente en encefalopatía aguda no inflamatoria y degeneración grasa de las visceras, precedido de pródromos de enfermedad viral seguidos de vómitos incoercibles y progresivo deterioro de conciencia, asociado a disfunción hepática. STARKO (1980), HALPIN y WALDMAN (1982), encontraron en tres estudios retrospectivos una asociación estadísticamente significativa entre el consumo de AAS y Síndrome de Reye. A partir de 1985 se recomendó no utilizar AAS, como antitérmico, en procesos virales y varicela. Ello ha permitido comprobar en USA un nótale descenso del síndrome de los últimos 8 años (658 casos en 1980, frente a 20 casos en 1988). Sin embargo, este descenso de casos también se ha producido en otros países que no utilizan el AAS como antitérmico. El mecanismo de actuación del AAS no ha sido aclarado, sugiriéndose su acción tóxica sobre la fosforilización oxidativa (daño mitocondrial) o un mecanismo hipotético de liberación del factor de necrosis inmoral (FNT) que contribuiría al desarrollo del Síndrome de Reye, Actualmente, se estima que varios factores están involucrados en el origen del Síndrome: un factor de predisposición genética, la infección viral y, probablemente, en ocasiones, la exposición al AAS. El resultado final sería la lesión mitocondrial hepática. El trabajo de KOMORI et al. (1992), analizando la documentación médica y patológica de los pacientes atendidos en la Clínica Mayo, incluyendo a los residentes del Condado de Oimsted, muestra un aumento de casos de Síndrome de Reye entre 1963 y 1980, para decrecer con posterioridad. Sin embargo, el número de casos no es suficiente para establecer conclusiones definitivas. Los mismos autores recuerdan que la sintornatología de este Síndrome es similar a la que muestran algunos de los errores innatos del ciclo de la urea; tampoco los datos patológicos de hígado son específicos, ya que

se han descrito en el salicilismo, en los desórdenes del ciclo de la urea y en el síndrome de muerte súbita (tabla II). En conclusión, la causa del Síndrome de Reye permanece sin aclarar y sin marcadores diagnósticos de laboratorio fiables, si bien el descenso en el número de casos reportados desde que se sugirió su relación con la ingestión de aspirina en niños menores de 5 años, mantiene una prudencia justificada sobre su utilización como antitérmico de choque en estas edades y con el antecedente de las virasis anteriormente referidas.

AAS y enfermedades reumáticas pediátricas El AAS ha sido ampliamente utilizado en clínica pediátrica en el tratamiento sintomático de la artritis de la Fiebre Reumática. La respuesta al tratamiento es espectacular. Aunque la fiebre reumática pareció erradicada, al menos, en los países desarrollados, recientes brotes descritos en USA obligan a permanecer manteniendo los criterios de profilaxis penicilínica de la amigdalitis estreptocócica y, si pese a ello, aparece la enfermedad, mantener la vigencia de la indicación de la Aspirina. Más frecuente es la incidencia de Artritis Reumatoide Juvenil (ARJ). La articulación afectada de la ART representa una respuesta inmune focalizada en la que intervienen la activación de linfocitos T y B, liberación de linfocinas (11.-2, IFN y factor necrosante), formación y depósito de inmunocomplejos, proliferación de células endoteliales y sinoviales y acumulación de leucocitos polimorfonucleares. La liberación de mediadores químicos en todo este proceso, especialmente prostaglandina PGE 2 , que producen fiebre, dolor por sensibilización de nociorreceptores y vasodilatación, son susceptibles de control con AAS que tiene una acción sintomática de gran eficacia. El Grupo de Trabajo de Reumatología Pediátrica de la Asociación Española de Pediatría ha realizado un estudio multicéntrico retrospectivo sobre pacientes diagnosticados de ARJ. La muestra estaba constituida por un total de 714 casos diagnosticados de acuerdo con los cri-

Tabla II. Estadios clínicos del Síndrome de Reye Estadio I

Estadio II

Estadio III

Nivel de conciencia

Datos

Tranquilo y somnoliento; responde a preguntas; vómitos

Combativo. Delirio medio, no responde a comunicación verbal, respuesta al dolor

Precoz comienzo de coma: decorticación; respuesta decorticada al dolor

Pupilas

Normales

Dilatadas, res- Dilatadas, res- Dilatadas con res- Fijas y dilatadas puesta rápida puesta rápida puesta lenta asimétrica

Ventilación

Usualmente normal. en ocasiones hiperventiíación central

Hiperventiíación

Hiperventiíación

Puede perderse Ausencia respiraactividad respira- ción espontánea toria espontánea

EEG, Grado

Normal a 1

2 ó3

3 ó4

3 ó4

5 ó silencio

Normal Normal +

Normal

Normal Ausente Extensor Normal Responde

Ausente Ausente Extensor Ausente Responde

± Solo reflejos espinales

Reflejos: Oculocefálico Cilioespinal Babinski Ojos de muñeca Agua helada

Normal Responde

Normal Extensor Normal Responde

Estadio IV

Estadio V

Coma profundo, Coma profundo, rigidez de descere- flaccidez, parálisis bración, respuesta extensora al dolor

SCNUBF-RT y cois. (1972).

teños de la Eular, de los que 397 (51,5%) presentaban una forma de comienzo pauciarticular, 180 (23,3%) presentaban una forma de comienzo sistémico, y los 137 restantes (17,8%) fueron diagnosticados de forma de comienzo poliarticular. El 100% de la forma de comienzo oligoarticular, el 94,4% de la forma de comienzo sistémico y el 81 % de las formas poliarticulares, habían recibido aspirina como fármaco de primera elección, siendo su resultado ampliamente satisfactorio. El Síndrome de Kawasaki es una arteritis que afecta especialmente a vasos coronarios y que se caracteriza por cursar con fiebre prolongada (5 ó más días), conjuntivitis bilateral no purulenta, afectación de labios y de cavidad bucal, afectación periférica de extremidades (edemas), rash polimorfo a nivel del tronco no vesiculoso V linfadenopatía cervical. Estas manifestaciones no deben explicarse por ninguna otra en-

fermedad conocida, particularmente poliarteritis infantiles que plantean problemas de difícil diagnóstico diferencial. Durante la 2. a fase de la enfermedad (una semana a 1-2 meses después del comienzo) existe el riesgo de dilatación aneurismática y trombosis de los vasos coronarios (BARRON y MÜRPHY, 1 9 9 0 ) . La incidencia de aneurismas coronarios disminuye sensiblemente si los niños han sido tratados durante la fase aguda con Aspirina. Este fármaco se ha consolidado como medicamento de elección, tanto en la fase aguda como en la crónica. Estudios multicéntricos han demostrado que la Aspirina es más eficaz si se asocia con gammaglobulina. Durante la primera fase, se aconsejan dosis de AAS de 100 mg/kg/24 h o alcanzar niveles terapéuticos de salicilemia entre 20-30 mg/dL; simultáneamente se administrará gammaglobulina a la dosis de 400 mg/kg/24 h, vía intravenosa, durante 4 días

c o n s e c u t i v o s (BARRON et al..

1990).

Durante la fase crónica del Síndrome de Kawasaki se continuará con AAS con dosis de 3-5 mg/kg/24 h, manteniéndose el tratamiento hasta que la cifra de plaquetas vuelva a la normalidad y el ecocardiograma sea normal. El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que provoca inflamación en diversos órganos y sistemas. Puede tener un comienzo agudo, con compromiso severo; o insidioso, con síntomas intermitentes, como fiebre, artritis, exantemas, pleuritis y afectación del estado general. El tratamiento del LES está determinado por la extensión y severidad de la enfermedad. Si sólo están afectadas la piel y articulaciones, puede ser suficiente el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los más utilizados son aspirina (80-120

mg/kg/día),

naproxeno

(10-20

mglkg/día) v tolmetina (20-30 mg/kg/día) (LANG y SÍLVERMAN,

1994).

El Síndrome Hemolítico Urémico se caracteriza por la asociación de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Su forma más frecuente es la denominada forma típica, que suele afectar a niños menores de 2 años, adopta un carácter epidémico y está precedida de diarrea hemorrágica. Generalmente, la origina E. Coli Verotoxigénico (0157 H?), aunque se han descrito otros agentes etiológicos, como es el caso de la Shigella disenteriae tipo 1 ( P L C K E R I N C et al., 1994).

La toxina VCT,, responsable de la colitis hemorrágica produce daño endoteiial con la liberación de tromboxanos y disminución de prostaciclina, lo que desencadena la microangiopatía trombótica. Para inhibir o bloquear el desarrollo de aquélla se han utilizado diversos fármacos como antiagregantes plaquetarios, entre los que figuran Aspirina y dipiridamol (O'REAGAN, 1980). No existen datos unívocos, debiéndose reservar su uso para pacientes graves con complicaciones del SNC. El Síndrome de Bartter es una tubulopatía localizada en el asa de Henle, que se caracteriza por alcalosis metabólica, hipokaliemia e hiperkaliuria, hiperreninemia, hiperaldosteronismo,

normotensión, poliuria/polidipsia e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Este complejo cuadro clínico-biológico puede asociarse con un aumento de la excreción urinaria de prosíaglandinas de la serie E, secundario a un incremento de su síntesis renal. Se acepta actualmente que la causa primaria reside en un defecto renal de la reabsorción del C1 a nivel del asa ascendente de Henle, con llegada masiva de CINa a niveles más distales de intercambio de K + , que da lugar a hiperkaliuria e hipokaliemia. Como consecuencia de la carencia de potasio, existiría hipersecreción de prostaglandinas que contribuiría a explicar la falta de respuesta vasoconstrictora al aumento de renina y angiotensina. La administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas (AAS, indometazina, tolmetín) y de C1K, controla satisfactoriamente las alteraciones clínicas y bioquímicas del Síndrome de Bartter ( R O D R Í G U E Z S O R I A N O , 1994). Permanece en discusión el posible beneficio del tratamiento con aspirina en la hipertensión inducida por la gestación (toxemia del embarazo). En efecto, bajas dosis de AAS podrían interferir la síntesis de tromboxano A2, que puede ser un mediador vasoactivo de la hipertensión (IMPERTALE y P E T R U L I S , 1991). Con anterioridad, se había recomendado el tratamiento con dosis bajas de AAS durante el embarazo en mujeres que previamente habían sufrido pérdida fetal severa y lo nacimiento de hijos con retraso de crecimiento intrauterino. Dosis de 75 mg/día de aspirina, incrementaron la supervivencia fetal en un 88 %, presentando sólo uno de los nacidos vivos retraso de crecimiento intrauterino ( E L D E R y D E S W I E T , 1988). El gran prestigio actual del AAS ha sido debido al mejor conocimiento de su función antiagregante plaquetaria. Por ello, la Aspirina sola o asociada a otros fármacos tiene amplia aplicación en la patología del adulto, como es el caso de la enfermedad coronaria y de los accidentes cerebro-vasculares. AAS en los supervivientes de infarto de miocardio (prevención secundaria) está incluida en los protocolos más recientes. No se comenta en esta revisión este

aspecto fundamental de un fármaco centenario, del que todos los días surgen posibles nuevas indicaciones. Los comentarios anteriores no son indicaciones del AAS en edad pediátrica, por lo que no son objeto de estudio en esta revisión, cuyo objetivo es reafirmar la importancia de este fármaco centenario, que se ha introducido hasta en el lenguaje literario, como es el caso del comentario de nuestro académico NIEVA, cuando.

con motivo de la presentación de su nueva novela «La llama vestida de negro» dice textualmente: «Un libro es como una aspirina, es como tener una farmacia espiritual en casa».

M. Bueno, J. M. Pérez-González, F. J. Ramos. O. Bueno, Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física. Area de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.

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