Enfermedad hormonosensible: Tratamiento hormonal. Integración de la quimioterapia Dra. Aránzazu González del Alba Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Temas a tratar

• La vía de señalización de AR • Evolución histórica del tto.hormonal • Papel de la QT en adición a la hormona

La vía de señal de AR es clave en la progresión del CPRC

Nelson, NEJM 7 sept 2014

Las células de cáncer de próstata son muy sensibles a andrógenos 1941: Al reducir concentración sérica de andrógenos mediante: - Castración quirúrgica - Administración exógena de estrógenos Se conseguía remisión tumoral y paliación de síntomas

Charles Huggins 1901-1997 1966 Premio Nobel

TDA es la primera molecular-targeted therapy en oncología

Días de castración

Fuente de andrógenos Los testículos son la fuente principal de andrógenos (90%) Las glándulas adrenales producen aproximadamente un 5-10% de los andrógenos circulantes.

Terapia hormonal en CaP • • • • • •

Orquiectomía (castración quirúrgica) Estrógenos Antiandrógenos Análogos LHRH Antagonistas LHRH Bloqueo hormonal intermitente

Objetivo: Reducir los niveles de testosterona sanguínea hasta niveles de castración (2050 ng/mL) para parar el crecimiento y la diseminación del tumor

Castración bioquímica (LHRHa)

LHRH agonists LHRH antagonists Orchiectomy or LHRH analogues

ADT Bloqueo Androgénico Completo (BAC)

+ Antiandrógenos

Los bajos niveles de andrógenos tras la castración tienen relevancia clínica Impacto en supervivencia. A menor niveles de testosterona sérica mayor supervivencia

Orquiectomía Ventajas • Considerada “gold standard” de la TDA • Descenso pronunciado y rápido de testosterona • Puede realizarse con anestesia local • No problemas de compliance

Inconvenientes • Impacto psicológico • Irreversible • Amplio espectro de EA (vasomotores, sexuales, metabólicos, físicos, cognitivos, pérdida masa ósea) • Posibles complicaciones postQ F Schröder et al BJUI 2012 109, supl 6, 1-12

Estrógenos Dietilestilbestrol (DES, 1967)

Ventajas • Supresión de testosterona eficaz • SG comparable con orquiectomía • Administración oral

Inconvenientes •

Efectos CV y mortalidad con uso oral (DES 5 mg) • Hoy en dia no recomendado por EAU como primera línea de tratamiento. F Schröder et al BJUI 2012 109, supl 6, 1-12

Agonistas LHRH

Agonistas LHRH Ventajas

Inconvenientes

• SG similar a orquiectomía • Práctica estándar en manejo primera línea CaP avanzado y alto riesgo • En CaP localizado alto riesgo (+RT) mejora SG • Reversible

• Efectos secundarios similares a orquiectomía • Repunte inicial de testosterona que retrasa efecto terapéutico (Flare up ) • Potencial efecto de promoción tumoral con incremento de testosterona

F Schröder et al BJUI 2012 109, supl 6, 1-12

Antiandrógenos

Antiandrógenos Ventajas

Inconvenientes

• Monoterapia con Antiandrógenos no esteroideos en CPLA como alternativa a castración • Puede preservar líbido, estado físico y densidad mineral ósea QoL • Admon. Oral • Reversible

• SG inferior a orquiectomía • Menos eficaz en alta carga tumoral (m1) • Esteroideos: hepatotoxicidad, tox CV, líbido e impotencia • No esteroideos: Hepatotoxicidad, ginecomastia, mastodinia y sofocos

F Schröder et al BJUI 2012 109, supl 6, 1-12

Bloqueo androgénico completo vs monoterapia

Bloqueo hormonal intermitente

No diferencias en SG

EUROPEAN UROLOGY 64 ( 2013) 722–730

Antagonistas LHRH

Antagonistas LHRH Inconvenientes

Ventajas • Rápida, profunda y mantenida supresión de testosterona • Eficacia y seguridad mantenida a largo tiempo (>3a) • No repunte de testosterona • Efecto beneficioso marcadores oseos (FA) • Reversible

• Perfil EA similar a análogos • Mayor incidencia de R en pto de inyeccion que leuprolide • No existe formulación trimestral • Riesgo de R alérgicas sitémicas (Abarelix)

F Schröder et al BJUI 2012 109, supl 6, 1-12

Integración de la QT al tto hormonal

Early Chemo+ADT: A debate in one slide – a need for a randomized phase 3 trial • Pro Androgen Deprivation Therapy Regression

Re-emergence

– Attack de-novo testosterone independent clones early - allow ADT to keep PrCa in remission longer – Some patients at the time of progression are too frail for chemo

• Con – ADT will take cells out of cycle and be less responsive to cytotoxics – Some patients respond for a long time and never need chemo

n= 385

9 ciclos DTX

Median OS mos 54.2 ADT vs 58.9 C-HT

E3805 / CHAARTED Treatment STRATIFICATION Extent of Mets -High vs Low Age ≥70 vs < 70 yo ECOG PS - 0-1 vs 2 CAB> 30 days -Yes vs No SRE Prevention -Yes vs No Prior Adjuvant ADT ≤12 vs > 12 months

R A N D O M I Z E

• • •

ARM A: ADT + docetaxel 75mg/m2 every 21 days for maximum 6 cycles

ARM B: ADT (androgen deprivation therapy alone)

Evaluate every 3 weeks while receiving docetaxel and at week 24 then every 12 weeks

Evaluate every 12 weeks

Follow for time to progression and overall survival Chemotherapy at investigator’s discretion at progression

ADT allowed up to 120 days prior to randomization Intermittent ADT dosing was not allowed Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Sweeney, N Eng J Med 2015; 373:737-46

Key Eligibility Criteria • Metastatic prostate cancer – if clinical scenario c/w PrCa can enroll without tissue • Prior ADT limited to – 120 days prior to randomization or adjuvant Rx < 24 months and no progression within 12 months of finish • ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa) • Liver, bone marrow, renal, cardiac, pulmonary and neurological function suitable for docetaxel • No prior docetaxel

Sweeney, N Eng J Med 2015; 373:737-46

Study Endpoints • Primary Endpoint – Overall survival

• Secondary Endpoints – – – – –

Rate of PSA < 0.2 ng/mL at 6 months and 12 months Time to biochemical, radiographic or symptomatic PD Time to radiographic or symptomatic progressive disease (PD) Define adverse event profile and tolerability Quality of life (FACT-P) until 12 months after randomization

Sweeney, N Eng J Med 2015; 373:737-46

E3805 Definition of High Volume • High volume: – visceral metastases and/or – 4 or more bone metastases with at least 1 beyond pelvis and vertebral column

• At inception, only patients with high volume disease were to be accrued Sweeney, N Eng J Med 2015; 373:737-46

Results • 790 men accrued 7/28/2006 to 11/21/2012 – Planned interim analysis at 53% information, Oct 2013 met pre-specified criteria for significance and release of data – 514 patients with high volume disease – Jan 16, 2014 median follow-up of 29 months • 136 deaths ADT alone vs. 101 deaths ADT+D • 110 deaths in 251 HV patients of ADT alone • 82 deaths in 263 HV patients of ADT + docetaxel Sweeney, N Eng J Med 2015; 373:737-46

Patient characteristics ADT + Doc (N=397) N

%

ADT alone (N=393) N

%

Age (year) Median

64

63

Range

36-88

39-91

Race White

344

88.7%

330

87.3%

Other

44

11.3%

48

12.7%

Unknown

9

15

ECOG PS 0

276

69.7%

272

69.6%

1

114

28.8%

114

29.2%

2

6

1.5%

5

1.3%

Unknown

1

2

Patient characteristics ADT + Doc (N=397)

ADT alone (N=393)

N

%

N

%

Low

134

33.8%

142

36.1%

High

263

66.2%

251

63.9%

4-6

21

5.9%

21

6.1%

7

96

26.9%

82

23.9%

8-10

240

67.2%

240

70.0%

Volume of Mets

Gleason Score

Unknown

40 PSA (ng/mL) at time of ADT start

50

Median

56.0

50.5

Range

0.4-8540.1

0.1-8056.0

Patient Characteristics ADT + Doc (N=397)

ADT alone (N=393)

N

%

N

%

No localized Rx

289

72.8%

286

73.0%

Primary radiation

27

6.8%

33

8.4%

Prostatectomy

81

20.4%

73

18.6%

Missing

0

Prior Treatment

Adjuvant ADT

1

21

5.3%

15

3.8%

Median time from start ADT to randomization Months (range) No ADT prior to randomization

1.1 (0-3.9) 46

12%

1.2 (0-3.9) 45

11%

Primary endpoint: Overall survival

HR=0.61 (0.47-0.80) p=0.0003 Median OS: ADT + D: 57.6 months ADT alone: 44.0 months

Causes of Death ADT + Doc (N=397)

ADT alone (N=393)

N

%

N

%

Due to prostate cancer Due to protocol Rx

84

83.2

112

83.6

1

1.0

0

0.0

Other cause

8

7.9

11

8.2

Unknown

8

7.9

11

8.2

Missing

0

2

101

136

Total

OS by extent of metastatic disease at start of ADT High volume

p=0.0006 HR=0.60 (0.45-0.81) Median OS: ADT + D: 49.2 months ADT alone: 32.2 months

Low volume

p=0.1398 HR=0.63 (0.34-1.17) Median OS: ADT + D: Not reached ADT alone: Not reached

In patients with high volume metastatic disease, there is a 17 month improvement in median overall survival from 32.2 months to 49.2 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team

ADT + Docetaxel Benefited All Subgroups Group

N

HR

95% CI

All patients

790

0.61

(0.47-0.80)

Age 30 days - yes

331

0.52

(0.34-0.79)

SRE - no

443

0.58

(0.34-0.79)

SRE - yes

347

0.65

(0.45-0.96)

0

0.5 Favor ADT+T

1.0

1.5

34Favor ADT Alone

Secondary Endpoints ADT ADT + alone Doc (N=393 (N=397) ) PSA