ESTEREOQUÍMICA. CONCEPTOS BASICOS Composición química: C 66,66 %, H 11,11 %, O 22,22 % Fórmula empírica: (C4H8O)n Masa molecular: 72, n = 1 Fórmula molecular C4H8O Formula constitucional, constitución, conectividad. Estructura: Conectividad y estereoquímica (configuración y conformación) Isomerías:

Constitucional Configuracional Conformacional

ISOMERIA CONSTITUCIONAL Y ESTEREOISOMERIA

ISOMEROS Isómeros constitucionales

NO

Idénticos g grupos funcionales?

Isómeros de grupo funcional

Idéntica conectividad?

NO

SI

NO

SI

Estereoisómeros

Convertibles por rotación d enlaces de l sencillos ill

SI

Isomeros configuracionales

Isómeros de posición

Confórmeros

OH

OH O

NO

Imagen especular

Enantiómeros

Diastereómeros

OH Et

H Me

Et

H

OH OH

OH

H

SI

H

H

H

HOH H

H

OH H

H

H

Et

H H

OH H Me

H

Et

Isómeros son compuestos diferentes con la misma fórmula molecular La isomería L i í configuracional fi i l aparece como resultado lt d d de lla dif diferente t disposición espacial de los grupos unidos a un átomo (normalmente C)

H

Et

OH H Et

ISOMERIA CONFIGURACIONAL

1. Los isómeros configuracionales no se interconvierten fácilmente en condiciones normales 2. Los isómeros configuracionales pueden ser: •

Enantiómeros: Imágen especulares no superponibles

•

Diastereómeros: No son imágenes especulares

3. Causas de aparición de isomería configuracional: •

Elementos de quiralidad Centro quiral Eje quiral Plano quiral

•

Enlaces múltiples con rotación restringida

•

Sistemas cíclicos

ISOMERIA CONFIGURACIONAL: ENANTIOMEROS A NIVEL MOLECULAR: DOS MOLECULAS DIFERENTES Misma conectividad Imágenes especulares no superponibles QUIRALIDAD Es una propiedad que depende de la simetría Las moléculas que no tienen ningún eje impropio de rotación Sn son necesariamente quirales. En la práctica esto se traduce en la falta de un plano de simetría (σ) o de un centro de simetría (i) (i). No obstante obstante, las moléculas quirales pueden tener un eje propio de simetría (Cn) S4 C2

C2

H

Me M Me H N

N H

N H Enantiómeros

Me H

Me H

Ión 3,4,3',4'-tetrametilespiro(1 1') bi i lidi i (1,1')-bipirrolidinio Aquiral, ópticamente inactivo

H

Me Me H C4

Me

N Me HH

H

Me H

H M Me

Me Me H



N Me

H

N Me H

Me HH

Me

ISOMERIA CONFIGURACIONAL: ENANTIOMEROS A NIVEL EXPERIMENTAL: DOS SUSTANCIAS DIFERENTES Idéntica composición química Idénticas propiedades físicas Idénticas propiedades químicas (en un entorno aquiral) Ópticamente activas, =[] c(g/100mL) l (dm)/100 Rotación específica [] idéntica, idéntica pero de signo contrario Uno es dextrógiro (+), d Uno es levógiro (-), l MEZCLA RACEMICA, RACEMICO O RACEMATO Mezcla equimolar de los dos enantiómeros. [] = 0, d,l MEZCLA ENANTIOENRIQUECIDA Mezcla no equimolar de los dos enantiómeros exceso enantiomérico (ee)= % enant enant. mayor.-% mayor -% enant enant. minor []mezcla = [] enantiómero mayor. x ee

ISOMERIA CONFIGURACIONAL: DIASTEREOMEROS A NIVEL MOLECULAR: DOS MOLECULAS DIFERENTES Idéntica conectividad No son imágenes especulares A NIVEL EXPERIMENTAL: DOS SUSTANCIAS DIFERENTES Idéntica composición química Dif Diferentes t propiedades i d d fí físicas i Diferentes propiedades químicas p activas o no Ópticamente Caso de ser ópticamente activos: [] diferentes CAUSAS DE DIASTEROISOMERIA Restricciones de giro en sistemas insaturados: Alquenos e iminas Restricciones de g giro en sistemas cíclicos Moléculas con más de un elemento quiral (centro, eje o plano)

ELEMENTOS DE QUIRALIDAD La causa de QUIRALIDAD en una molécula es la presencia de uno o mas ELEMENTOS DE QUIRALIDAD: CENTRO QUIRAL EJE QUIRAL PLANO QUIRAL Moléculas con sólo un único elemento quiral son necesariamente QUIRALES Moléculas con dos o más elementos quirales pueden ser QUIRALES o AQUIRALES

CENTROS QUIRALES  a

a c

c

d

d

b

b

1. Átomos tetracovalentes con una disposición tetraédrica de los enlaces y con los cuatro sustituyentes diferentes: a) C, Si, b) Sales de N, P La configuración (distribución tridimensional de los átomos en un determinado estereoisómero) del centro estereogénico (R (R, S) se especifica con el sistema CIP (CahnIngold-Prelog) que ordena los sustituyentes según el número atómico del átomo unido di directamente all centro estereogénico é i

3 CD CH 2 3

2 CH D 2 4

3 H3C S

H OH 1

4

2 FCH2CH2 R

H OH 1

CENTROS QUIRALES 2. Átomos trivalentes con una disposición tetraédrica de los enlaces: Tres sustituyentes diferentes y uno de los orbitales ocupado por un par de electrones no enlazantes a) P, As (fosfinas y arsinas) b) S (Sales de sulfonio y sulfóxidos) La configuración se asigna según CIP. El par de electrones no enlazantes recibe la prioridad más baja. 4 4 4 El nitrógeno de les aminas no 3 es un centro estereogénico 3 3 1 1 S S P debido a que la barrera CH3 CH2Ph H3C Ph O Ph CH2CH3 Ph H3CH2C energética para la inversión de 1 2 2 2 configuración f es muy baja y R R S ésta se produce rápidamente a t.a. En algunos casos en los Energías g de activación para la inversión de configuración g que existen restricciones geométricas que impiden la c a Ea b inversión, el N puede ser un X X c centro estereogénico. a b

N P Ar S

5Kcal/mol, inversión a t.a. 30 Kcal/mol 40 Kcal/mol 35 Kcal/mol

CH3

N H3C

N Base de Träger

EJES QUIRALES Un eje quiral se puede relacionar con un centro estereogénico en el que dos de los sustituyentes tit t se habrían h b í desplazado d l d en lla di dirección ió del d l eje j estereogénico t é i

ALENOS H C C C CH3 1 CH3

CH3

4 H 2 H 3

H

H

H

C C C H3C H3C 4 H 1

2 Ra

CH3

CH3 Sa

H 3

1 CH3

Para determinar la configuración del eje se aplican las reglas de CIP primero a los sustituyentes en la horizontal (1 y 2) y después en la vertical (3 y 4). Entonces se observa el sentido de rotación desde 1 a 3 3.

H H C C C C H3C CH3

CH3 Plana, aquiral 1 CH3

CH3 3 Nomenclatura helicoidal M (minus) mano izquierda, counterclockwise

3

CH3 P (plus) mano derecha, clockwise

En ejes estereogénicos M = Ra P = Sa

EJES QUIRALES ATROPOISOMERIA

NO2 HO2C

O2 N CO2H

O2N CO2H

NO2 HO2C

3 NO2

2 CO2H

1 O 2N 4

CO2H

Sa

3 NO2 1 2 HO2C NO2 CO2H 4

Ra

Si los sustituyentes a y b son suficientemente fi i t t voluminosos l i l barrera la b energética rotacional puede ser tan alta que no se produce la interconversión entre confórmeros, los cuales son enantiómeros. Este tipo de isomería que se produce por la restricción en la rotación de un enlace sencillo recibe el nombre b de d atropoisomería. t i í Como C norma se requiere una barrera energética de activación entre 16 y 19 Kcal/mol para evitar la racemización a t.a. en bifenilos

PLANOS QUIRALES PARACICLOFANOS

Planos quirales aparecen en moléculas que presentan una gran parte contenida en un plano del cual sobresale el resto de la molécula. Para designar la configuración del plano estereogénico se puede utilizar la nomenclatura R/S y también la notación helicoidal Rp = P Sp = M

(CONTRARIA A LA DE LOS EJES QUIRALES)

Para determinar la configuración del plano se define un átomo piloto P que es el primer átomo que se sitúa fuera del plano que contiene la parte de la molécula responsable de la quiralidad. quiralidad Desde este se numeran los átomos sucesivamente. sucesivamente En el caso de dos posibilidades, se sigue el camino por el átomo de mayor prioridad según las reglas de CIP

ISOMERÍA CONFIGURACIONAL: ENLACES MULTIPLES

ALQUENOS

IMINAS

1 H3C

1 CH3

1 H3C

2 H

2H

H 2

2 H

CH3 1

cis-2-buteno (Z)-2-buteno

trans-2-buteno (E)-2-buteno

OXIMAS 2 N 1 Ph

1 OH CH2CH3 2

anti-oxima de la propiofenona (E)-oxima de la propiofenona

1 HO 1 Ph

N

2 CH2CH3 2

sin-oxima de la propiofenona (Z)-oxima de la propiofenona

Las restricciones de giro de los enlaces dobles C=C y C=N originan g la aparición de isomería geométrica o cis-trans. La estereoquímica se indica con la notación cis-trans, sinanti. ti Puesto P t que estas t notaciones t i pueden ser ambiguas es mejor utilizar la notación Z-E basada en las reglas g de CIP

ISOMERÍA CONFIGURACIONAL: COMPUESTOS CICLICOS DIMETILCICLOALCANOS CH3

CH3

H

H

CH3

cis

H

aquiral

CH3

H aquiral

CH3 H

CH3 H

aquiral CH3

CH3

H

CH3

H

H

H

CH3

H

CH3

H CH3 aquiral

trans E

quiral

E

H

CH3

CH3 quiral

H

quiral H

CH3

CH3 H quiral

Las restricciones g geométricas de los compuestos p cíclicos p propician p la aparición p de isomería geométrica (cis-trans). Los isómeros geométricos (diastereómeros) resultantes pueden ser aquirales o quirales (en estos casos son posibles dos formas enantioméricas)

ISOMERÍA CONFIGURACIONAL: COMPUESTOS CON MÁS DE UN CENTRO QUIRAL 2 centros esteroegénicos: 2,3,4-trihidroxibutanal 2 centros estereogénicos: Acido tartárico E

CHO H OH H OH CH2OH D

CHO HO H HO H CH2OH D

D CHO H OH HO H CH2OH

D

CHO HO H H OH CH2OH E

El número máximo de estereoisómeros posibles es 2n , siendo n el número de elementos estereogénicos (centros, ejes o planos). Algunos estereoisómeros son quirales y por tanto existen dos enantiómeros. También es posible que habiendo dos o más elementos estereogénicos en la molécula, ésta sea aquiral. Estos compuestos se denominan compuestos meso

ISOMERIA CONFORMACIONAL H

H

H H

OH H

H

CH2CH3

CH2CH3 H

CH2CH3

H OH

H

H

OH

H

OH H

H

H

H

H CH2CH3

La isomería L i í conformacional f i l aparece por la l rotación t ió de d enlaces l sencillos. ill Normalmente los diferentes confórmeros se interconvierten a temperatura ambiente, encontrándose en un equilibrio en el que el confórmero de menor energía es el más abundante. abundante Desde el punto de vista experimental los isómeros conformacionales no suelen considerarse compuestos diferentes. Sin embargo, la distribución de confórmeros puede tener una repercusión importante en la reactividad de una molécula determinada.

ISOMERIA CONFORMACIONAL CONFORMACIONES DEL BUTANO

ISOMERIA CONFORMACIONAL CONFORMACIONES DEL BUTANO

(i) La interconversión conformacional en la mayoría de les moléculas sencillas se produce rápidamente a t. amb. Consecuentemente el aislamiento de confórmeros puros no es habitualmente posible posible. (ii) Las conformaciones específicas se nombran utilizando termes de nomenclatura especiales tales como alternada, eclipsada, gauche y anti. (iii) Los confórmeros també poden ser designados por el ángulo dihedro. En el cas del butano los ángulos diedros formados por los dos metilos son: A 180º, B 120º, C 60º y D 0º. (iv) Las conformaciones alternadas son mas estables (menor energía potencial) que las eclipsadas (energía de eclipsamiento) (v) En el butano los confórmero gauche es 0.9 Kcal/mol menos estable que el confórmero anti . Esto se debe a la interacción entre los dos metilos (impedimento estérico). (vi) Los confórmeros del butano B y C tienen imágenes especularse no superponibles en les que los ángulos diedros son 240º y 300º respectivamente. Estas parejas son energéticamente idénticas.

ISOMERIA CONFORMACIONAL CONFORMACIONES DEL BUTANO

ISOMERIA CONFORMACIONAL CONFORMACIÓN EN CICLOHEXANOS SUSTITUIDOS

En el caso de ciclohexanos sustituidos suele predominar la conformación de silla en la que el sustituyente tit t se encuentra t en disposición di i ió ecuatorial t i l ya que d de esta t fforma se minimizan i i i llas interacciones 1,3-diaxiales entre el sustituyente y los átomos de hidrógeno aciales de los carbonos en  al que sostiene el sustituyente. La preferencia del sustituyente a situarse axial o ecuatorialmente viene determinada por el valor de la energía A que es la inversa del valor de energía libre conformacional para el equilibrio axial-ecuatorial. A mayor valor de energía A (-Δ G) mayor preferencia a ocupar la posición ecuatorial. El valor de A aumenta con el tamaño del sustituyente

ISOMERIA CONFORMACIONAL CONFORMACIÓN EN CICLOHEXANOS SUSTITUIDOS

ISOMERIA CONFORMACIONAL CONFORMACIÓN EN HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS

TOPISMO: PROESTEREOISOMERIA/PROQUIRALIDAD

En una misma molécula podemos encontrar más de un grupo funcional. Es posible establecer relaciones entre ellos que nos permitan diferenciarlos a la hora de hacer una reacción.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMÓRFICOS) Grupos homotópicos son grupos homomórficos (idéntica constitución) topológicamente equivalentes. Ha y Hb son grupos homotópicos ya que al sustituirlos por un po u grupo g upo diferente d e e e los os productos p oduc os resultantes esu a es son so idénticos. dé cos

Grupos heterotópicos constitucionales Ha y Hc son grupos heterotópicos constitucionales ya que al sustituirlos por un átomo diferente los productos que resultan son isómeros constitucionales. D Hb HO Ha Hb HO H Hd Hc

OH

Hc Hd

isómeros constitucionales

OH Ha Hb HO D Hd

OH

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMÓRFICOS)

Grupos enantiotópicos son grupos homomórficos (idéntica constitución) topológicamente no equivalentes. i l t H Hc y Hd son grupos enantiotópicos ti tó i ya que all sustituirlos tit i l por un át átomo diferente los productos que resultan son enantiómeros. El carbono unido a Hc y Hd no es quiral ya que tiene dos sustituyentes iguales, pero se convierte en quiral (estereogénico) si Hc o Hd se hacen diferentes. Se dice q que este carbono sería p proestereogénico g y también proquiral ya que se generaría quiralidad en la molécula al producirse el cambio.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMÓRFICOS)

Grupos diastereotópicos son grupos homomórficos (idéntica constitución) topológicamente no equivalentes. Son grupos sobre enlaces múltiples, sistemas cíclicos o en moléculas en las que ya existe un elemento estereogénico (centro, eje, p plano). ) En esta molécula Ha y Hb son diastereotópicos porque al sustituirlos por un átomo diferente los productos resultantes son diastereómeros.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMÓRFICOS) Grupos diastereotópicos: Otros ejemplos: En esta molécula Ha y Hb son diastereotópicos ya que al sustituirlos por un átomo diferente los productos resultantes son d so diastereómeros as e eó e os (isomería ( so e a ccis-trans) s a s) Br Br

Ha Hb

D Hb

Br

Diastereòmers

Ha D

En esta molécula Ha y Hb son diastereotópicos ya que al sustituirlos per un átomo diferente los productos resultantes son diastereómeros (isomería geométrica cis-trans cis trans o Z-E). El carbono unido a Ha y Hb es proestereogénico, pero en este caso no es proquiral ya que al modificar Ha o Hb no se genera isomería óptica. Cl Cl

Ha

H

H

Hb

Cl

D Hb Diastereòmers

H

H Ha D

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERÍA (GRUPOS HOMOMÓRFICOS) TOPISMO EN EJES Y PLANOS: Los conceptos de topismo y proestereosiomería anteriores pueden extenderse a ejes y planos. EJE PROQUIRAL: PROQUIRAL La L molécula lé l siguiente i i t ((aleno) l ) es aquiral, i l pero sii h hacemos H Ha o Hb diferentes la molécula resultante es quiral por la presencia de un eje quiral. Decimos que la molécula inicial tiene un eje proquiral y que Ha y Hb son enantiotópicos. Situaciones similares se dan en otros compuestos p ((binaftilos,, etc.))

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (GRUPOS HOMOMÓRFICOS)

PLANO PROQUIRAL: La molécula siguiente (paraciclofano) es aquiral, pero si hacemos H o Hb dif Ha diferentes t lla molécula lé l resultante lt t es quiral i l per lla presencia i d de un plano l quiral. i l Decimos que la molécula inicial tiene un plano proquiral y que Ha y Hb son enantiotópicos. Situaciones similares se dan en otros compuestos (anulenos etc.)

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA CARBONO PROQUIRAL: Tiene dos grupos iguales. No es quiral, pero se convierte en quiral si estos grupos se hacen diferentes (el concepto se extiende a ejes y planos proquirales) GRUPS PROQUIRALES: Grupos iguales, unidos a un carbono aquiral, pero que se convierte en quiral si los dos grupos se hacen diferentes (el concepto se extiende a grupos iguales en ejes y planos proquirales). Descriptor pro-R pro R y Pro Pro-S. S Se utiliza para designar a cada uno de los dos grupos proquirales. Para asignar un descriptor se aplican con normalidad las reglas de CIP y arbitrariamente se asigna mayor prioridad al grupo proquiral que estamos considerando respecto p a su igual. g

Ha

CH3

Ha C C C H Hb

Ha és H é pro-S S Hb és pro-R

Ha és pro-Ra Hb és pro-Sa

Hb Ha Ph

Hb

Cl

Ha és pro-Sp Hb és pro-Rp

ATENCIÓN: La sustitución de un grupo pro-R no significa necesariamente que se forme un carbono R, eso depende de si el nuevo grupo mantiene la misma prioridad que el grupo inicial al aplicar las reglas de CIP.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA

Descriptor pro-Z y Pro-E. Se utiliza para referirse a los dos grupos proestereogénicos situados sobre un carbono trigonal sp2. Para asignar el d descriptor i t se aplican li l reglas las l de d CIP y arbitrariamente bit i t se asigna i mayor prioridad i id d al grupo que estamos considerando respecto a su igual.

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (PROQUIRALIDAD FACIAL) Las reacciones de adición a dobles enlaces (carbono trigonal sp2) generan un carbono tetraédrico sp3 El nuevo carbono sp3 puede ser un centro estereogénico, la configuración co gu ac ó de del cua cual depe depende de de la a ca cara a po por la a que se ha a ace acercado cado e el nucleófilo. uc eó o En estos casos hablamos de proquiralidad facial.

CARAS HOMOTOPICAS

CARAS ENANTIOTOPICAS

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (PROQUIRALIDAD FACIAL)

CARAS ENANTIOTOPICAS

OH O

Nu

-

1. Nu

2 H3O+ 2.

diastereómeros Nu OH

CARAS DIASTEREOTOPICAS

TOPISMO Y PROESTEREOISOMERIA (PROQUIRALIDAD FACIAL)

Descriptor re-si: Se aplica para denominar cada una de las caras del doble enlace en moléculas con proquiralidad facial. Se aplican las reglas de CIP sobre cada sustituyente del carbono trigonal (sp2) y se observa el sentido del giro. En el caso de dobles enlaces C-C la notación se aplica de manera independiente para cada carbono proquiral

re 3 1 carbono proquiral

H

CH3 2 si

CH2 1

2 carbonos proquirales

DISTINCIÓN ENTRE GRUPOS SEGÚN SU TOPICIDAD

DISTINCIÓN POR RMN Y EN REACCIONS QUIMICAS INDISTINGUIBLES -GRUPOS GRUPOS HOMOTÓPICOS DISTINGUIBLES POR CUALQUIER AGENTE -GRUPOS HETEROMORFICOS -GRUPOS HETEROTOPICOS CONSTITUCIONALES -GRUPOS GRUPOS DIASTEREOTOPICOS DISTINGUIBLES UNICAMENTE POR AGENTES QUIRALES - GRUPOS ENANTIOTOPICOS

REACTIVIDAD: GRUPOS HOMOTOPICOS

En una reacción que transforma un átomo A en B, la composición de la mescla de productos depende de la relación de topicidad entre los diferentes grupos A presentes en la molécula. La composición esta determinada por la diferencia en energía de los ET de la reacción para cada grupo A. Si los grupos A son homotópicos la reacción para cada grupo A transcurre a través de ET idénticos y solo se forma un producto. Los dos grupos A son indistinguibles.

REACTIVIDAD: GRUPOS DIASTEREOTOPICOS R A R R A

R B

A

R

R

A

R,R A

A diastereotópicos

Minor

R

S A

S A j Major

R

R

B

A R R,S

Diastereómeros

Mezcla diastereómeros

ET diasteroméricos R,R > R,S Ea R A R

Si los grupos A son diastereotópicos, diastereotópicos las reacciones de cada grupo A transcurren a través de ET diastereoméricos de diferente energía. Se obtiene una mezcla de diastereómeros cada uno de los cuales resulta de la reacción de un grupo A. Puesto que los ET son de diferente energía, los dos diastereómeros se formen en diferente proporción: El reactivo R es capaz de distinguir entre los dos grupos A

S A

G

R A

R

R,R

A R S A R B

RS R,S

A A

R B R A CR

REACTIVIDAD: GRUPOS ENANTIOTOPICOS Reacción con un reactivo aquiral

Con un reactivo R aquiral, si los grupos A son enantiotópicos, las reacciones de cada grupo A transcurren a través de ET enantioméricos de igual energía. í S Se obtiene bti una mezcla l d de productos d t enantiómeros resultantes de la reacción de cada grupo A. Como los ET son iguales en energía los dos productos enantiómeros se obtienen en igual p g proporción (mezcla racèmica): Los grupos A no son distinguibles por el reactivo aquiral.

REACTIVIDAD: GRUPOS ENANTIOTÓPICOS Reacción con un reactivo quiral

Con un reactivo R quiral, si los grupos A son enantiotópicos, las reacciones por cada grupo A transcurren a través de ET diastereméricos de diferente energía. Se obtiene una mezcla de enantiómeros tió resultantes lt t d de lla reacción ió d de cada d grupo A. Como los ET son diferentes en energía los dos enantiómeros se obtienen en diferente proporción (mezcla enantioenriquecida): Los grupos A enantiotópicos son distinguibles por el reactivo quiral.

ESTEREOSELECTIVIDAD REACCIONES ESTEREOSELECTIVAS

REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS Distinguen entre grupos o caras diastereotópicas REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS Distinguen entre grupos o caras enantiotópicas REACCIONES ESTEREOESPECÍFICAS Cuando sustratos de estereoquímica diferente dan a productos de estereoquímica diferente en idénticas condiciones de reacción. Requerimientos mecanísticos de la reacción Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero no viceversa estereoselectivas, viceversa. Pueden ser diastereo- y/enantioselectivas.

lugar

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECÍFICAS Hidroxilación con OsO4: Estereoespecífica sin, los dos grups OH se introducen por el mismo lado del doble enlace

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECÍFICAS Reacciones de sustitución SN2: Transcurren de manera estereoespecífica con inversión en la configuración But

SO2Ar

H

H

But

H

H

SO2Ar

NaSPh

NaSPh

But

H

H

SPh

But

SPh

H

H

Eliminación pirolítica de óxidos de amina (ésters, sulfóxidos, selenóxidos etc): Requieren una disposición sin-coplanar de los dos grups que se eliminan.

CH3 H N(O)Me2 H Ph CH3 eritro

H3C H

CH3

H3C

N O

N O calor

H

CH3 Ph H

CH3

CH3

CH3 H CH3

CH3

Ph

H

CH3 Z

Ph

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECÍFICAS Eliminación de haluros: La eliminación de haluros en medio básico es una reacción estereoespecífica anti. Requiere una disposición anti co-planar entre el H y el haluro que son eliminados

EJEMPLOS DE REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS ALQUILACIÓN DE CILOHEXANONAS

EJEMPLOS DE REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS Eliminación de haluros

EJEMPLOS DE REACCIONES DIASTEREOSELECTIVAS Adición de fenoxicarbeno H

PhO

H

H

OPh +

OPh PhOCHCl BuLi

26% exo

14% endo

PhOCH2Cl

Addición a carbonilo (reducción)

OTMS

OTMS

OTMS

NaBH4 O

+ HO

O O

H

H HO

O 66%

O

O 30%

O

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN REACCIONES DE ADICIÓN A GRUPO CARBONILO El grupo carbonilo es de gran importancia en química orgánica. orgánica Reacciona con un gran número de nucleófilos dando reacciones de adición en las que el carbono trigonal sp2 se transforma en un carbono tetraédrico sp3. El proceso implica la interacción entre el HOMO del nucleófilo i el LUMO del grupo carbonilo que requiere una aproximación en principio ortogonal entre dichos orbitales. orbitales

Conforme el nucleófilo se aproxima al carbonilo se produce una perturbación de los orbitales; el carbonilo pierde la coplanariedad i empieza a piramidalizar. piramidalizar Cálculos refinados indican que el nucleófilo prefiere acercarse formando un ángulo aproximado de 107  (ángulo de Bürgi-Dunitz).

Nu (sp3)

*c=o

Nu

107o O

(Ángulo de Bürgi-Dunitz)

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO Si las dos caras del grupo carbonilo no son homotópicas, la adición del nucleófilo origina un nuevo centro estereogénico cuya configuración depende de por qué cara del carbonilo se produce el ataque. Más concretamente, si las dos caras son diastereotópicas (diferenciables) el ataque por una de ellas puede estar favorecido observándose cierta estereoselectividad en la reacción. De los diferentes factores que controlen las reacciones orgánicas (electrostático, orbital, estérico), ) son los factores estéricos los q que determinan p principalmente p la estereoquímica en las adiciones a carbonilo, especialmente en cetonas cíclicas

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Con moléculas conformacionalmente flexibles (cetonas acíclicas y aldehídos) también se observa frecuentemente estereoselectividad, especialmente si en las proximidades del grupo carbonilo existe un centro estereogénico. En estos casos, el factor estérico no puede ser el único elemento de control. La mayoría de estudios se h llllevado han d a cabo b en moléculas lé l en llas que existe i t un centro t estereogénico t é i en posición  al grupo carbonilo. En estos casos no es obvio prever por que cara se producirá el ataque del nucleófilo. Se han propuesto varios modelos que explican la estereoselectividad de la reacción: Modelo de Cram Modelo de Felkin-Anh

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO E

Modelo de Cram Carbono  estereogénico Sustituyentes no coordinantes (O,N) Valido para racémicos o enantiómeros

S

M

O M

R L

S

O

Nu R

L

Nu

HO Nu S M R L

Nu OH M S R L E

El modelo de Cram da especial importancia a las interacciones de tipo estérico. Considera que la aproximación del nucleòfilo al carbonilo se produce por la cara menos impedida estéricamente en la conformación que minimiza la repulsión entre el oxígeno del carbonilo y el sustituyente más voluminoso(L) del carbono 

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO

Br

Modelo de Cram Carbono  estereogénico Sustituyentes coordinantes (O,N)

Mg O Me Me O L S

E

Br

Me Mg

O

Me O

R

S L

R

Valido para racémicos o enantiómeros Me OH Me O L S

HO Me Me O

R

S L

R

E

Si el carbono  tiene sustituyente coordinantes y existen metales coordinantes en el medio de reacción, el ataque del nucleófilo se produce por la cara menos p estéricamente del g grupo p carbonilo en la conformación q que p permite la impedida formación de un quelato entre el metal, el oxígeno del carbonilo y el átomo del sustituyente coordinante (modelo cíclico)

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO Modelo de Felkin-Anh, La clave principal de este modelo es evitar la conformación eclipsada entre el sustituyente R del grupo carbonilo y el grupo L del centro estereogénico  en el ET (tal y como ocurre en el modelo de Cram): Modelo de Felkin: -ET próximo semejante a los reactantes - Conformación en ET alternada alternada, no eclipsada, eclipsada para minimizar la tensión torsional torsional. - Las principales interacciones estéricas se producen con el grupo R o el nucleòfilo, pero no con el oxígeno del carbonilo.

Felkin

Cram

Comparación de los modelos de Felkin y Cram

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO MODELO DE FELKIN FELKIN-ANH. ANH JUSTIFICACIÓN El grupo L se sitúa perpendicular al grupo carbonilo minimizando las interacciones con el grupo R (dos posibles conformaciones A y B). El Nu se acerca siguiendo el ángulo de Bürgi-Dunitz Bürgi Dunitz anti al grupo más voluminoso L L, interaccionando con uno de los sustituyentes S o M. En la conformación A (más favorable) la interacción del Nu se produce con el grupo S, minimizando la repulsión estérica. R S M

R L

L

S

L HO

O

HO

R

M

Nu

C f Conformación ió B

R Nu OH

L

M

S

L

M

M

Mayoritario

S

L

S Nu

O M Conformación A

O R

R

Nu

L

O

S

S

Nu

L

HO Nu S R M

R

M Minoritario

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO Modelo de Comforth Halógenos en el carbono . Predicción no es correcta mediante los modelos de Cram y Felkin (inicial) H Nu-

Me

Cl

O H

Me H Cl

HO

O

MeMgCl H

Me H

Me

Me H +

Me H

OH H

Cl

Cl 88 : 12

Si el carbono  tiene un halógeno, éste se comporta como si fuera el sustituyente más voluminoso en los modelos de Cram y Felkin, situandose anti al carbonilo para minimizar repulsiones dipolares entre los enlaces C C-Hal Hal y C C=O. O

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO Modelo de Anh Halógenos en el carbono . Anh propone que el proceso esta controlado no solo por factores estéricos sino por factores orbitálicos. En la aproximación del nucleófilo se produce una interacción secundaria entre el orbital ocupado del nucleófilo y un orbital vacío σ*C-Z (Z es un sustituyente del carbono ). ) Esta interacción es mas favorable para el orbital C-Hal C Hal cuyo orbital σ* es menor en energía, de manera que es el halógeno el que se sitúa anti-coplanar al Nu en el ET preferente del modelo de F-A

Nu Nu-

R

O

P

**C=O M

* C-Hal Hal

COMPUESTOS ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Cl

O

NHMe

Pr



Me



O

DARVON (2S, 3R)-(+)-dextropropoxifé

O

O O Taliodomida

Analgésico g y antihemético S es teratogénico



O



Me

NOVRAD (2R, 3S)-(-)-dextropropoxifé

DARVON es analgésico NOVRAD es antitusivo

N H

N

Me2N

Ph O

OH Picenadol

Hipnótico y analgésico Analgésico d es activo d es agonista l es tóxico opiaceo l es antagonista

Ph



O

Cetamina

S es 200 veces más potente que R



N Me

Cl

Dexclorofeniramina

NMe2

H

NMe2

H

N

O

Me

A nivel biológico las substancias bioactivas ejercen su acción interaccionando con receptores presentes en las células. Estos están formados por proteínas las cuales son quirales, de manera que dos compuestos enantiómeros pueden presentar actividades diferentes frente un mismo receptor.

OBTENCIÓN DE COMPUESTOS ENANTIOMÈRICAMENTE PUROS (O ENRIQUECIDOS ENANTIOMÉRICAMENTE)

SÍNTESIS A PARTIR DE COMPUESTOS ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS Productos naturales REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS A ili Auxiliares quirales i l Reactivos quirales q Catalizadores quirales RESOLUCIÓN DE RACÉMICOS Formación de derivados Resolución cinética C Cromatografía t fí quiral i l

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS Auxiliar quiral: Es una substancia enantioméricamente pura que se une covalentemente al sustrato y después de la reacción se separa del producto. Al unirse el auxiliar y el sustrato, los grupos enantiotópicos se transforman en diastereotópicos, siendo diferenciables por reactivos convencionales aquirales

Algunos auxiliares quirales utilizados en la alquilación de cetonas

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS Reactivo quiral: Un reactivo convencional se hace reaccionar con una sustancia enantioméricamente pura para dar otro reactivo quiral, el cual es capaz de diferenciar d e e ca g grupos upos o caras ca as enantiotópicas. e a o óp cas

Li AlH4

+

3

H

LiAl

O

OH

3 (-)-mentol

O

OH NMe2

NMe2

LiAlH4 LiAl(mentol)3H

rac. 77% ee

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS Catalizador quiral: La sustáncia enantioméricamente pura se utiliza en cantidad catalítica acompañada de un reactivo convencional en cantidad estequiométrica. R + C*

((R-C)* )

S + C C*

(S-C)* (S C)

S

R

P*

+

C*

P*

+

C*

Red-Ox Epoxidación de Sharpless R2 R1

R3

(-)-DET OH

R1

O

R2 R3

HO ee> 90%

OH (+)-DET

R1

R2

O OH R3

EtO2C

OH CO2Et

Ti(OPrp)4 t-BuOOH ee> 90%

REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS Catalizador quiral, ejemplos Friedel-Crafts enantioselectiva Br O Zr(OPr)2 O

O +

O Ph

Br

Ph

Me

Me

N H

N H

ee 97%

Enzimas El enzima i ffumarasa cataliza t li lla adición di ió d de agua por lla cara si, i sii d dell á ácido id ffumárico ái conduciendo exclusivamente a ácido L-málico

HO2C

H

H

CO2H

H

Fumarasa H2 O

HO2C

H H

si si

CO2H OH

CO2H HO H H H CO2H

SEPARACIÓN RACÉMICA: FORMACIÓN REVERSIBLE DE DERIVADOS La mezcla racémica se hace reaccionar con una sustancia enantioméricamente pura transformándose en un mezcla de diastereoisómeros. Una vez separados se hace revertir la reacción para obtener cada enantiómero puro (o enriquecido) OH

OH HO

HO NHM NHMe

+

NHMe HO S-(+)-adrenalina

HO R-(-)-adrenalina

HO HO

CO2H

Ac (+) taràric

CO2H

(-)adrenalina (+)tartàric + (+)adrenalina (+)tartàric cristal·lització (+)adrenalina (+)tartàric

(-)adrenalina (+)tartàric -OH

(-)adrenalina

-OH

(+)tartàric

(+)adrenalina

SEPARACIÓN RACÈMICA: RESOLUCIÓN CINÈTICA La resolución cinètica se base en el hecho que la velocidad de dos enantioómeros frente a un agente quiral es diferente. En el caso más favorable uno de los enantiómeros tió reacciona i completamente l t t mientras i t que ell otro t no llo h hace en absoluto b l t

SEPARACIÓN RACÉMICA: CROMATOGRAFIA QUIRAL La cromatografía quiral utiliza una fase estacionaria quiral. Generalmente se trata de gel de sílice funcionalizada con derivados de celulosa o amilosa para HPLC o con ciclodextrinas para CG. Cada enantiómero interacciona con fuerza diferente con la fase estacionaria eluyendo a tiempos diferentes.

O

RO O RO

OR

R=

O n

Me

HN Me

Silica gel

Tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa

CHIRALCEL OD (DAICEL)

EFECTOS ESTEREOELECTRÓNICOS Deslongchamps: Cualquier efecto sobre la reactividad de una molécula producido por la particular disposición espacial de determinados pares de electrones, tanto compartidos como no compartidos.

Efecto anomérico Este efecto se observa en compuestos heterocíclicos hexagonales con sustituyentes en el carbono  al heteroátomo, y se manifiesta en la preferencia del grupo polar a adoptar una di disposición i ió axial i l en contraposición t i ió a llo que se observa b normalmente l t en ciclohexanos i l h sustituidos. El nombre del efecto se debe a que se observó por primera vez en el carbono anomérico de la forma piranósida de los azúcares.

G>0 O

X X = grupo polar

O X

EFECTOS ESTEREOELECTRÓNICOS Efecto anomérico

O

Lemieux (1950) atribuye un origen electrostático a este efecto. Esta interpretación e p e ac ó se apoya e en la a obse observación ac ó que la forma eq está favorecida en disolventes polares.

O X

X

n

n

O

O

*C-X

trans

*C-X

Deslongchamps (1980) manteniendo esta componente electrostàtica da mayor importancia a los orbitales. Según este autor el origen del efecto anomérico estaría en una interacción enlazante estabilizadora entre un orbital n del heteroátomo y el orbital σ* del enlace C-X que se da únicamente si X és axial. Con grupos no polares (alquilo) esta interacción es poco efectiva debido a la mayor diferencia de energia entre los orbitales implicados implicados. En el trans-2,3-dicloro-1,4-dioxano predomina la conformación con los átomos de Cl axiales. Además el enlace C-Cl es más largo y el enlace C-O más corto que los enlaces estándar correspondientes

DIFERENTES REPRESENTACIONES DE LA ESTEREOQUÍMICA Representaciones para el 2 2-clorobutano clorobutano

Proyección de Fischer

DIFERENTES REPRESENTACIONES DE LA ESTEREOQUÍMICA Proyecciones de Fischer: Movimientos permitidos y no permitidos

DIFERENTES REPRESENTACIONES DE LA ESTEREOQUÍMICA Decalinas

REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LA ESTEREOQUÍMICA Maehr J. Chem. Ed. 1985, 62, 114

Br S R

Descriptor topológico: Configuración absoluta

OH

Br

Br

Br OH

=

S R

Br

Br

Br OH +

B Br

Br OH B Br

=

S

OH

Descriptor geométrico: Configuración relativa. Indica una mescla racèmica

OH

Descriptor geométrico: Configuración relativa. Indica un único enantiómero del que se desconoce su estereoquímica absoluta.

B Br

Br S

R

R

B Br

OH o

R S

B Br

OTROS SISTEMAS DE NOTACIÓN ESTEREOQUÍMICA Eritro-treo: Estereoquímica relativa

CHO CHO H OH HO H H H OH HO CH2OH CH2OH

CHO CHO H H OH HO H H OH HO CH2OH CH2OH D-eritrosa

L-eritrosa

D-treosa

L-treosa

OH CH2OH NH2

=

CH2OH H2N H + H OH Ph

(d,l)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol

R*,S*: Estereoquímica relativa si la estereoquímica absoluta no se conoce o es indiferente OH CH2OH NH2

(1R*,2S*)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol rel-(1R,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol (1RS,2SR)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol

CH2OH H NH2 HO H Ph

OTROS SISTEMAS DE NOTACIÓN ESTEREOQUÍMICA c-t-r: Compuestos cíclicos. Un grupo (generalmente el grupo principal) sirve de referencia y la posición del resto se indica en relación a éste.

Exo-endo: En sistemas bicíclicos plegados: Sustituyente endo es el que esta dirigido hacia el interior del pliegue y exo el que está dirigido hacia el exterior del pliegue

CH3 H

CH3 H

CH3 H

H CH3

exo,exo-2,4-dimetilbiciclobutano exo,endo-2,4-dimetilbiciclobutano

Cl endo-2-cloronorborneno

OTROS SISTEMAS DE NOTACIÓN ESTEREOQUÍMICA Sin-anti: Indica la orientación relativa de los sustituyentes en una cadena lineal. La cadena principal se dibuja en forma de zigzag.

anti,anti CHO H OH HO H CH3

sin,anti

=

H OH

H OH

HO

CH3

H

sin,sin

sin,anti

CHO =

CH3

CHO

HO =

CH3

H OH

CHO OH sin

treo

Epi: Epímeros son diastereómeros que Epi q e se diferencian en la config configuración ración de un n único centre estereogénico. H

O

6

O

O santonina

H

O O

6-epi-santonina

O

ambrox

H O H

O H H

9-epi-ambrox

OTROS SISTEMAS DE NOTACIÓN ESTEREOQUÍMICA D-L: Se utiliza en azúcares y aminoácidos. En la proyección de Fischer se observa el sustituyente del último centro estereogénico. En los productos D éste se encuentra a la derecha y en los L a la izquierda Este descriptor indica la estereoquímica absoluta de CHO CHO la molécula y no se debe H OH HO H confundir con el descriptor CO2H CO2H HO H H OH d l que describe d,l d ib ell sentido tid H2 N H H NH2 H OH HO H CH3 de desviación de la luz CH3 H OH HO H polarizada por parte de CH2OH CH2OH cada enantiómero. D-(+)-glucosa

L-(-)-glucosa

L-(+)-alanina

D-(-)-alanina

s-cis y s-trans: Indica la conformación alrededor de un enlace sencillo con cierto carácter á t de d d doble bl enlace l que lle confiere fi una b barrera ttorsional. i l O

O s-trans-butadieno s-cis-butadieno O H

s-trans-propanal

CH3 N H

s-cis-N-metilformamida

O H

s-cis-propanal

H N CH3

s-trans-N-metilformamida

SIMETRIA PROMEDIADA CH3

CH3 H CH3

H H3C H

H superponibles CH3 H

CH3 CH3 H

H3C H

H

En la conformación de silla la molécula es q quiral y tiene una imagen g especular p no superponible. No obstante, existe un equilibrio conformacional con una silla invertida que resulta ser idéntica a la imagen especular de la silla inicial (50% de población de cada silla, idénticas en energía). Consecuentemente el cis 1,2-dimetilciclohexano experimentalmente es una substancia ópticamente inactiva que no presenta dos formas enantioméricas diferentes (AQUIRAL). De hecho, el equilibrio conformacional entre las dos sillas implica pasar por una conformación altamente energética con un plano de simetría.

DIASTEREOSELECTIVIDAD EN ADICIONES A GRUPO CARBONILO Al aumentar el tamaño del grupo R, aumenta la estereoselectividad de la reacción. Este hecho no se puede explicar mediante el modelo de Cram. Como se explica según el modelo de Felkin-Anh?

EJES QUIRALES (ESTEREOGENICOS) CH3 Cl

H3 C Cl CH3

H3 C Cl

Cl

SISTEMAS CÍCLICOS RÍGIDOS

4 CH3

2 CH3 Ra

1 Cl

3

H

4

H

H

Cl

Ph

H

H

3

1 S a

H

Ph

2

Cl

CH3

H3 C

3 Ph

Cl

2 H3 C

4 CH3

1 CH3 Ra

1 H3 C

3 Ph H 4

H

ALQUILIDENCICLOALCANOS

2 S a

RMN: GRUPOS HOMOTOPICOS Y HETEROTOPICOS CONSITUCIONALES

O 3.67

O

2.01

3

2 PPM

1

0

RMN: GRUPOS DIASTEREOTOPICOS

3 3

O

3.50

3.90

H

H 1.71

3.82

Ha Hb

3

2 PPM

1

0

RMN: GRUPOS ENANTIOTOPICOS

O Ha Hb H

Cl

H H

Ha y Hb

Ha y Hb son enantiotópicos, no distinguibles por RMN

Cl

O Cl

O

4.84

4.84

H

H

2.01

H

Cl Cl

O

H 2.01 H

Cl

2.01

4

3

PPM

2

1

0

RMN: GRUPOS ENANTIOTOPICOS. DIFERENCIACION DE ENANTIOMEROS MEDIANTE REACTIVOS QUIRALES

EJEMPLOS DE REACCIONES ESTEREOESPECÍFICAS

Epoxidación con perácidos: Estereoespecífica sin. La estereoquímica del doble enlace se mantiene en el epóxido. epóxido

si re CH3

CH3

H

MCPBA

H

CH3 H

H CH3

H

O

CH3

CH3 H

O

re si sii sii CH3 H

H CH3

re re

MCPBA

CH3 H

O H CH3

+

H3C H

H CH3 O

CH3 H

O H CH3

PLANOS QUIRALES (ESTEREOGÉNICOS) PARACICLOFANOS Para determinar la configuración del plano se define un átomo piloto P que es el primer átomo que se sitúa fuera del plano que contiene la parte de la molécula responsable de la quiralidad quiralidad. Desde este se numeran los átomos sucesivamente. En el caso de dos posibilidades, se sigue el camino por el átomo de mayor prioridad según las reglas de CIP

Trans-CICLOOCTENO

ANULENOS P

CH3 2 1

aquiral

Rp P

3

3

H

H

2

2 1

Sp M

P

3

1 P Rp P

Planos quirales aparecen en moléculas que presentan una gran parte contenida en un plano del cual sobresale el resto de la molécula. Para designar la configuración del plano estereogénico se puede utilizar la nomenclatura R/S y también la notación helicoidal Rp = P Sp = M

(CONTRARIA A LA DE LOS EJES QUIRALES)