NOTA CLÍNICA

Variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad de Pompe infantil: presentación de dos casos y respuesta al tratamiento con enzima recombinante humana Esther Moreno-Medinilla, Raquel Berzosa-López, M. Dolores Mora-Ramírez, Javier Blasco-Alonso, Jacinto Martínez-Antón

Introducción. La enfermedad de Pompe o glucogenosis tipo II es un error innato del metabolismo, de herencia autosómica recesiva, causado por un déficit de la enzima lisosomal α-glucosidasa ácida (GAA), que ocasiona un acúmulo multisistémico de glucógeno. Describimos dos casos de inicio temprano (infantil) con diferentes formas de presentación. Casos clínicos. El primer caso se trata de un neonato que presentó una bradicardia mantenida desde el nacimiento, lo que motivó el estudio cardiológico, en el que se evidenció una hipertrofia biventricular grave. El segundo caso se trata de un niño de 14 meses con retraso motor e hipotonía con arreflexia. En la analítica destacaban una creatincinasa, lactato deshidrogenasa, transaminasa glutámico oxalacética y transaminasa glutámico pirúvica elevadas. El electromiograma mostró signos de afectación miopática, y la biopsia muscular, una miopatía vacuolar con depósito de glucógeno. En ambos, la actividad de la GAA estaba disminuida y el análisis genético del gen GAA evidenció que eran portadores heterocigotos de mutaciones descritas en la enfermedad de Pompe. Iniciaron tratamiento con enzima recombinante humana al mes y a los 18 meses de vida, respectivamente, con mejoría evidente de la miocardiopatía hipertrófica, aunque más limitada a nivel motor. En la actualidad tienen, respectivamente, 9 meses y 5 años, y este último presenta un nivel III de la escala GMFM (Gross Motor Function Measure). Conclusión. La GAA recombinante humana es la única opción terapéutica autorizada para estos pacientes. Los efectos que hemos observado son similares a los descritos en otros casos, con una excelente evolución de la miocardiopatía hipertrófica y un efecto variable sobre la musculatura esquelética. Palabras clave. Alfa-glucosidasa ácida. Enzima recombinante humana. Glucogenosis. Hipotonía. Lisosoma. Pompe.

Introducción La enfermedad de Pompe se considera una miopatía metabólica producida por un déficit de la enzima lisosomal α-glucosidasa ácida (GAA) encargada de degradar el glucógeno almacenado en los lisosomas [1]. El gen que codifica esta enzima se halla en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25.2-q25.3). Hay más de 350 mutaciones descritas, la más frecuente en la población de Europa central y del sur de Europa; tanto en adultos como en niños, es la c.-32-13 T>G, que se encuentra en uno de los alelos en más del 50% de los afectados [2-4]. Se han descrito mutaciones relacionadas con una afectación clínica más o menos grave, aunque no una clara relación genotipo-fenotipo, de manera que actualmente se considera un espectro clínico continuo relacionado con la actividad de la GAA. La forma de inicio temprano resulta de un déficit completo o casi completo de la GAA, mientras que en las formas de inicio tardío los pacientes mantienen cierta actividad

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enzimática residual [5]. Recientemente, se han descrito dos nuevas mutaciones en el gen de la GAA en un adolescente con enfermedad de Pompe de inicio tardío que no mostraba una disminución significativa de la actividad enzimática [6]. La enfermedad de Pompe de inicio temprano tiene una prevalencia de 1 por 33.333 a 1 por 138.000 en las poblaciones taiwanesa y neerlandesa, respectivamente [2]. Esta forma incluye a pacientes con enfermedad rápidamente progresiva caracterizada por cardiomegalia, hepatomegalia, debilidad e hipotonía que fallecen por fallo cardiorrespiratorio con menos de 1 año y pacientes con una progresión más lenta de la enfermedad y cardiomiopatía menos grave, pero con edad de presentación antes del año, clasificados en la bibliografía como ‘forma infantil’ [7]. Se ha demostrado que la GAA recombinante prolonga de forma significativa la vida de los pacientes con forma infantil de la enfermedad. El tratamiento con enzima GAA recombinante humana mejora la supervivencia de estos pacientes. Éste se

Sección de Neuropediatría (E. Moreno-Medinilla, R. BerzosaLópez, M.D. Mora-Ramírez, J. Martínez-Antón); Sección de Gastroenterología Pediátrica (J. Blasco-Alonso). Servicio de Pediatría. Hospital Materno Infantil. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga, España. Correspondencia: Dra. Esther Moreno Medinilla. Sección de Neuropediatría. Hospital Regional Universitario de Málaga. Avda. Arroyo de los Ángeles, s/n. E-29010 Málaga. E-mail: [email protected] Aceptado tras revisión externa: 01.10.14. Cómo citar este artículo: Moreno-Medinilla E, Berzosa-López R, Mora-Ramírez MD, Blasco-Alonso J, Martínez-Antón J. Variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad de Pompe infantil: presentación de dos casos y respuesta al tratamiento con enzima recombinante humana. Rev Neurol 2014; 59: 503-7. © 2014 Revista de Neurología

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E. Moreno-Medinilla, et al

Tabla I. Evolución cardiológica del caso 1: datos ecocardiográficos. Edad

Pared posterior

Tabique interventricular

5,2 mm

8,7 mm

4 meses

3 mm

6,8 mm

6 meses

2 mm

4,7 mm

10 días de vida

comenzó a utilizar en humanos en el año 1999. En el año 2006, la Food and Drug Administration estadounidense y la Agencia Europea del Medicamento aprobaron su uso con una dosis recomendada de 20 mg/kg una vez cada 15 días [8,9]. Comunicamos dos casos de enfermedad de Pompe de inicio temprano con las diferentes formas de presentación referidas.

Casos clínicos Caso 1 Primer hijo de padres no consanguíneos, de origen chino, nacido a término. Al nacimiento, se objetivó bradicardia sinusal sin mayor afectación hemodinámica, por lo que ingresó en la Unidad de Neo­ natología para monitorización. Se realizó un electrocardiograma que mostraba signos de hipertrofia ventricular izquierda y derecha y una ecocardiografía en la que se evidenció una hipertrofia biventricular grave sin obstrucción del tracto de salida y con excelente función. Ante estos hallazgos se planteó en el diagnóstico diferencial la enfermedad de Pompe, por lo que se analizó la actividad de la GAA en sangre seca, con valores muy por debajo de la normalidad –relación neutra/ácida: 92,3 (normal < 15); porcentaje de inhibición: 94,8% (normal < 80%)–, que se confirmaron tras realizar el estudio enzimático en una muestra líquida en linfocitos aislados. Apoyaba el diagnóstico el tetrasacárido de glucosa en orina elevado (21,8 μmol/mol de creatinina). Como método confirmatorio se efectuó un rastreo mutacional completo del gen de la GAA. Los fragmentos se amplificaron mediante reacción en cadena de la polimerasa y se sometieron posteriormente a secuenciación automática de las dos hebras (sensibilidad: 98%). El paciente resultó portador en heterocigosidad de las mutaciones c.1415 dup C y c.2662 G>T. Los padres resultaron cada uno portador de una de las mutaciones.

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Al mes y ocho días se inició tratamiento con GAA recombinante humana intravenosa en dosis de 20 mg/kg cada dos semanas. Actualmente, el paciente tiene 9 meses y presenta la siguiente evolución: – Cardiovascular. Ha mostrado una evolución muy buena, con mejoría de la miocardiopatía hipertrófica hasta normalizarse los diámetros de la pared posterior del VI ventrículo y del septo interventricular (Tabla I). – Respiratorio/infeccioso. Ha precisado ingreso hospitalario en dos ocasiones, a los 5 y 7 meses por un cuadro de tosferina y bronquiolitis, respec­ tivamente. Ha mantenido una buena evolución posterior. – Neurológico. Actualmente presenta un retraso mo­ tor leve. Destaca en la exploración neurológica hipotonía axial y de raíz de miembros. Mantiene sedestación estable. Pasa de prono a supino y es capaz de manipular objetos con ambas manos. Nivel I de incapacidad de la Gross Motor Function Measure (GMFM). – Inmunológico. El título de anticuerpos contra la enzima exógena –inmunoglobulina G (IgG) antiGAA recombinante humana– en el primer control es de 1/3.200. El tetrasacárido de glucosa ha descendido levemente a 18 μmol/mol de creatinina en el primer control.

Caso 2 Varón de 14 meses, remitido a consulta de neuropediatría para estudio de hipotonía de origen periférico. Fruto de primera gestación de padres jóvenes y sanos, no consanguíneos. Entre sus antecedentes destacaba únicamente una succión débil en el período neonatal. En la exploración física presentaba una facies miopática, hipotonía global y arreflexia miotática rotuliana y aquílea. Aportaba una analítica con los siguientes valores: creatincinasa, 3.988 UI/L; lactato deshidrogenasa, 1.528 UI/L; transaminasa glutámico oxalacética, 975 UI/L, y transaminasa  glutámico pirúvica, 599 UI/L; y un electromiograma con signos de afectación miopática y abundantes descargas miotónicas. Inicialmente se llevó a cabo un estudio cardiológico que evidenció una cardiopatía hipertrófica leve moderada con septo interventricular de 13 mm y pared posterior de ventrículo izquierdo de 16 mm, y se realizó una biopsia muscular que objetivó una miopatía vacuolar grave con depósito de glucógeno, afectación grave del músculo estriado con borramiento de la estructura sarcomérica en el 98% de las fibras. Confirmaron el diagnóstico el estudio de la actividad enzimática de la GAA en sangre seca deficiente (re-

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Variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad de Pompe infantil

lación de porcentaje de inhibición de GAA: 84,2%) y el estudio genético, en el que el paciente resultó portador en heterocigosidad de la mutación c.845 C>G y c.1798 C>T del gen GAA. Se estudió a los padres: cada uno era portador de una de las mutaciones. Se inició el tratamiento con GAA recombinante humana a los 18 meses de edad con una dosis de 20 mg/kg cada dos semanas. La evolución ha si­ do la siguiente: – Cardiovascular. Mejoría progresiva de los parámetros ecocardiográficos (Tabla II). El paciente no ha precisado a lo largo de su evolución tratamiento de soporte cardíaco. – Respiratorio. Seguimiento en consulta externa de neumología. Se precisó de forma frecuente tratamiento con aerosolterapia y fisioterapia respiratoria por neumopatía restrictiva. A los 3,5 años presentó un cuadro de neumonía con derrame pleural izquierdo asociado. A los 5 años precisó ingreso hospitalario debido a una insuficiencia respiratoria crónica nocturna, por lo que se instauró tratamiento con presión positiva de dos niveles en la vía aérea nocturna. Ese mismo año se realizó una amigdalectomía por hipertrofia amigdalar. – Nutricional. Sigue una dieta libre suplementada con vitamina D y calcio, con suplementos dietéticos para el aumento calórico. Actualmente, a la edad de 5 años y 7 meses, presenta un peso de 14,9 kg (p4: –1,71 DE) y una talla de 109 cm (p14: –1,07 DE). Índice de Waterlow para el peso, 76,88%, y para la talla, 95,81%, e índice nutricional de Shukla, 74,27%. – Neurológico. Mejoría del tono muscular sin conseguir bipedestación. Nivel III de incapacidad de la escala GMFN y fuerza muscular en nivel 6-7 de la escala de graduación clínica del Medical Research Council empleada en evaluación funcional [10]. En cuanto al lenguaje, realiza frases largas, aunque con voz nasal y dislalias múltiples. Por otro lado, en los controles analíticos se ha mostrado un descenso progresivo de transaminasas y creatincinasa (Figura). – Locomotor. En tratamiento con ortesis desde los 14 meses. A la edad de 2,5 años comenzó a uti­ lizar dispositivos antiequino. Consigue actualmente una sedestación estable, pero no la marcha. Además, tiene retracción del psoas, aquíleos de forma bilateral y coxa valga bilateral con sublu­ xación de ambas cabezas femorales. – Inmunológico. El título de anticuerpos contra la enzima exógena (IgG anti-GAA recombinante humana) ha tenido una respuesta ascendente hasta un máximo de 1/800 en la actualidad. No hemos objetivado efectos secundarios del tratamiento.

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Figura. Evolución de los valores de creatincinasa (CK) y transaminasas del caso 2. GOT: transaminasa glutámico oxalacética; GPT: transaminasa glutámico pirúvica.

Tabla II. Evolución cardiológica del caso 2: datos ecocardiográficos. Edad

Pared posterior

Tabique interventricular

17 meses

16 mm

13 mm

2 años

7 mm

5 mm

3 años y 3 meses

6 mm

5 mm

5 años y 5 meses

4 mm

5 mm

El tetrasacárido de glucosa en orina de 24 horas continúa elevado, pero en descenso: de 84 µmol/ mol de creatinina a 34 µmol/mol de creatinina en el último control.

Discusión En la enfermedad de Pompe de inicio precoz, los síntomas y el fallecimiento ocurren en la mayoría de los casos en el primer año de vida si la enfermedad no se trata. En la enfermedad de Pompe de inicio tardío, los síntomas son más leves, de progresión lenta; a causa de la debilidad musculoesquelética los pacientes requieren el uso de ortesis y silla de ruedas, además de presentar finalmente insuficiencia respiratoria. Respecto a la relación genotipo-fenotipo, hemos encontrado descrita una mutación de cada uno de nuestros pacientes: c.2662 G>T en el primer caso, que se relaciona con un fenotipo grave descrito en Taiwán, y c.1798 C>T en el segundo, relacionada con un fenotipo menos grave o juvenil cuando se

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expresa en heterocigosis y que se describió por primera vez en Japón [11-13]. Ambos casos coinciden con la afectación clínica de nuestros pacientes. El inicio precoz de la terapia de reemplazo con la enzima GAA recombinante humana mejora los resultados. La disminución del tamaño cardíaco se ha observado a los de tres meses de haber iniciado el tratamiento [14]. Kishnani et al describieron una supervivencia del 100% tras 52 semanas de tratamiento en una cohorte de 18 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio precoz, que recibieron tratamiento sustitutivo con 6 meses de edad o menos [15]. Cabe destacar también que la respuesta al tratamiento sustitutivo del músculo cardíaco es mejor que la del músculo esquelético, ya que el volumen del músculo esquelético es mucho mayor (el 40% del total de la masa corporal) y los receptores de manosa-6-fosfato son más numerosos en el músculo cardíaco [16]. El descenso progresivo de creatincinasa descrito en todos los casos no ha sido validado co­ mo marcador pronóstico. Por otro lado, la formación de anticuerpos IgG anti-GAA recombinante humana ocurre en todos los pacientes tratados, pero en la mayoría en niveles tolerables. Tras la exposición inicial, los anticuerpos aparecen de manera rápida, con un tiempo medio de pico máximo de 12 semanas tras la seroconversión, que disminuye de forma paulatina [17]. La cantidad de GAA remanente determina el cross-reaction immunologic material (CRIM). Si los pacientes tienen enzima propia residual, dan positivo para CRIM, mientras que si no es así, dan nega­ tivo. Estos últimos desarrollan títulos de anticuerpos más altos contra la enzima de reemplazo, por lo que el tratamiento será menos eficaz [18]. En conclusión, queremos resaltar la importancia de considerar la enfermedad de Pompe en el diagnóstico diferencial tanto de la miocardiopatía hipertrófica neonatal como en el estudio del lactante hipotónico, sobre todo si además asocia afectación cardiológica o hepatomegalia. Actualmente, la GAA recombinante humana es la única opción terapéutica autorizada para estos pacientes. Los efectos que hemos observado son similares a los descritos en otros casos, con una evolución excelente de la miocardiopatía hipertrófica y un efecto variable sobre la musculatura esquelética. Se están estudiando algunas alternativas para su­ perar las limitaciones del tratamiento con GAA recombinante, como la creación de una enzima con mejor acceso al músculo esquelético, prevención de la formación de anticuerpos y desarrollo de otras medicaciones como las chaperonas, que pueden aumentar la actividad de la enzima [19].

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Variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad de Pompe infantil

Variability in the clinical presentation of Pompe disease in infancy: two case reports and response to treatment with human recombinant enzyme Introduction. Pompe disease/glycogen storage disease type II is a congenital metabolic disorder. It is an autosomal recessive disease where there is a deficiency of acid α-glucosidase (GAA), an enzyme required for lysosomal glycogen degradation. We describe two infantile onset cases with heterogeneous presentations. Case reports. The first case is a newborn with maintained bradycardia, a cardiologic study revealed severe biventricular hypertrophy. The second case is a 14 months old patient with motor delay and arreflexic hypotonia. Creatine kinase, lactate dehydrogenase, glutamic-oxaloacetic transaminase and glutamic-pyruvic transaminase were high. The electromyogram showed myopathic alteration and the muscle biopsy vacuolar myopathy with glycogen accumulation. In both of them, GAA activity was decreased and the genetic exam of the GAA gene revealed heterozygous mutations already described in Pompe disease. They started enzyme replacement therapy at 1 month old and 18 months old respectively, improving the cardiomyopathy hypertrophy, motor wise however less advance was seen. At the present time, the patients are 9 months and 5 years old respectively, the last one has a Gross Motor Function Measure (GMFM) III level. Conclusion. GAA is the only authorized option for Pompe disease treatment; the effects observed are similar to the ones described in the literature, with excellent outcome in the hypertrophic cardiomyopathy but less effective in the skeletal muscle. Key words. Acid alpha-glucosidase. Glucogenosis. Human recombinant enzyme. Hypotonia. Lysosoma. Pompe.

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