000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 175

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN Introducción La inducción de la ovulación es una opción importante en reproducción ya que permite un enfoque terapéutico de la causa más frecuente de esterilidad femenina en países desarrollados. Por ello, la introducción del citrato de clomifeno en la década de los 60 (1) marcó un hito histórico en el tratamiento de la esterilidad femenina de causa ovulatoria. Por primera vez, se disponía de un fármaco activo que garantizaba una respuesta ovulatoria en un alto porcentaje de mujeres, especialmente en las afectas de SOPQ. El estudio de su mecanismo de acción amplió el conocimiento de la fisiología del eje hipotálamo-hipofisario-ovario y, en particular, de los mecanismos de retrocontrol hormonal. De igual forma, la utilización de la bromocriptina en la década de los 70 (2) permitió un avance significativo en el tratamiento de la hiperprolactinemia en sus diversos síndromes, relegando la vía quirúrgica que, en aquellos años, poseía un inaceptable nivel de riesgos derivados. La aparición de los dopaminérgicos coincidió con los avances en el diagnóstico bioquímico y radiológico de la patología sellar, hecho que permitió una auténtica avalancha de publicaciones sobre el tema. El posterior auge de las gonadotrofinas urinarias (3) amplió la posibilidad de tratamiento de entidades clínicas en las que no era posible la aplicación del clomifeno y, de esta forma, se incrementó de forma notable el potencial de pacientes a tratar. Ya en los últimos años, las técnicas recombinantes (4) han permitido la obtención de réplicas de gonadotropinas de calidad y en alta cantidad. Sin embargo, esta introducción ha supuesto un incremento de costes importante y se contrasta todavía si los resultados de las gonadotropinas recombinantes son tan superiores como para descartar las gonadotropinas urinarias ultrapurificadas (5). Los tratamientos actuales en esterilidad se caracterizan por su complejidad y por la disponibilidad de un variado y completo arsenal terapéutico. De forma regular aparecen nuevos fármacos o modalidades que aportan nuevas soluciones pero que, a su vez, complican la toma de decisiones sobre su valía real e imponen la necesidad de un reaprendizaje constante, como ha ocurrido con el tema de los antagonistas de la GnRH (6). Como resultado, no siempre se dispone de una evidencia contrastada sobre la utilidad de las nuevas aportaciones y, en especial, de la mejor indicación clínica.Además, no siempre se utilizan estas técnicas con el nivel de formación suficiente. El manejo de la ovulación todavía presenta problemas específicos que han persistido a lo largo de estos años. Por una parte, la disparidad existente entre las tasas de ovulación y las tasas de embarazo, muy evidente en los tratamientos con clomifeno. Por otra parte, los aspectos de seguridad, especialmente la hiperestimulación ovárica y los embarazos múltiples, aspectos mayormente asociados a las técnicas de fertilización in vitro, aunque no es infrecuente la noticia de embarazos de más de 4 fetos en pacientes sometidas a inseminación y tratamiento inductor (7). Por todo ello, la SEGO ha creído oportuna una revisión de consenso sobre las pautas de inducción/estimulación de la ovulación por ser esta terapia la de mayor utilización en reproducción, no

Documentos de Consenso S.E.G.O.

175

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 176

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

sólo por médicos especializados sino por el conjunto de ginecólogos. El objetivo trazado consiste en una puesta al día de los fármacos utilizados y de su aplicación clínica, revisando de forma sistemática sus indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios. Así, tras un primer capítulo introductorio sobre la farmacología de los fármacos utilizados en la inducción de la ovulación, los capítulos siguientes se centran específicamente en los grupos I de insuficiencia hipotálamo-hipofisaria, grupo II con el síndrome de los ovarios poliquísticos como representante principal y grupo III de insuficiencia ovárica (clasificación diagnóstica de la OMS). En todos ellos se proponen, como resultado del consenso, los protocolos de aplicación mejor basados en la evidencia científica, con la inclusión de las últimas tendencias. Además, también se revisan los fármacos que, sin ser propiamente inductores, facilitan la respuesta como es el caso de las sustancias sensibilizadoras a la insulina, como la metformina, y sus especiales indicaciones en la anovulación crónica hiperandrogénica (8). El último capítulo se centra en la descripción de los riesgos y efectos secundarios a corto y largo plazo de estos fármacos, capítulo importante por la naturaleza de los mismos y la necesidad de evaluar de forma continuada, el binomio riesgo/beneficio en su indicación ya que no puede olvidarse la naturaleza de estas pacientes cuya patología no tiene riesgo vital.Aspectos como las posibles alteraciones de la coagulación (9), así como la visión moderna del síndrome de la hiperestimulación ovárica (10) o bien la posible relación de estos tratamientos con el cáncer de ovario (11) son relevantes y merecen una profunda atención. Finalmente, el embarazo múltiple como efecto secundario de la estimulación ovárica forma parte del debate ético actual y existe un consenso general de la imperiosa necesidad de reducir sus porcentajes (12).

Bibliografía 1.Greenblatt RB,Barfield WE, Jugck EC , Ray AW. Induction of ovulation of ovulation with MRL/41,preliminary report. JAMA 1961; 178:255. 2.Thorner MO, McNeilly AS,Hagan AC, Besser GM.Long-term treatment of galactorrhoea and hypogonadism with bromocriptine. Br Med J 1974; 2(916):419-22. 3. Rosemberg E. Ovulation induction.Action of gonadotropins of hypophysary and urinary origin. Rev Argent Endocrinol Metab 1966;12(2): 131-3. 4.Donderwinkel PF, Schoot DC , Coelingh Bennink HJ, Fauser BC . Pregnancy after induction of ovulation with recombinant human FSH in polycystic ovary syndrome. Lancet 1992;17;340:983. 5.Van Wely M, Westergaard LG,Bossuyt PM, Van Der Veen F. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles (Cochrane Review).Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD003973. 6. Bouchard P, Fauser BC. Gonadortropin-releasing hormone antagonist: new tool vs old habits. Fertil Steril 2000;73:18-20. 7.Strong C. Octuplets and ethics. Fertil Steril 1999;72:970-72. 8.George SS, George K, Irwin C , Job V, Selvakumar R, Jeyaseelan V, Seshadri MS. Sequential treatment of metformin and clomiphene citrate in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled trial.Hum Reprod 2003;18:299-304.

176

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 177

9.Curvers J,Nap AW,Thomassen MC, et al.Effect of in vitro fertilization treatment and subsequent pregnancy on the protein C pathway. Br J Haematol 2001;115:400-7. 10.Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002;8(6): 559-77. 11.Shushan A, Laufer N. Fertility drugs and ovarian cancer: what are the practical impplications of the ongoing debate? Fertil Steril 2000;74:8-9. 12. Jones HW. Multiple births: how are we doing? Fertil Steril 2003;79:17-21.

Farmacología de los agentes inductores y estimuladores de la ovulación Citrato de clomifeno

Origen y estructura química Es una molécula no esteroide sintetizada en 1956 del grupo de los estilbenos. El citrato de clomifeno utilizado en terapéutica es una mezcla racémica compuesta por dos estereoisómeros: zuclomifeno o forma cis (38 %) y enclomifeno o forma trans (62%).

Farmacocinética Su característica farmacocinética más importante es la prolongada vida media de eliminación, que alcanza los 5 días. La persistencia de niveles plasmáticos puede ser responsable de efectos nocivos teóricos sobre la ovulación y la función del cuerpo lúteo.

Mecanismo de acción y efectos biológicos La similitud de su estructura molecular con la de las hormonas esteroideas le confiere una acción estrogénica débil (1), gracias a su capacidad de unión a los receptores esteroideos, y a dos propiedades farmacodinámicas muy importantes: – La gran estabilidad de su unión al receptor, que se prolonga a lo largo de semanas. – Su efecto reductor de la concentración de receptores estrogénicos intracelulares del hipotálamo, cuya reposición disminuye. El efecto global del clomifeno sobre el hipotálamo es la insensibilización a la acción de los estrógenos: los receptores se ven ocupados durante largo tiempo por las moléculas de clomifeno, que ejercen un efecto estrogénico muy débil, sin desencadenar la activación genómica indu-

Documentos de Consenso S.E.G.O.

177

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 177

9.Curvers J,Nap AW,Thomassen MC, et al.Effect of in vitro fertilization treatment and subsequent pregnancy on the protein C pathway. Br J Haematol 2001;115:400-7. 10.Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002;8(6): 559-77. 11.Shushan A, Laufer N. Fertility drugs and ovarian cancer: what are the practical impplications of the ongoing debate? Fertil Steril 2000;74:8-9. 12. Jones HW. Multiple births: how are we doing? Fertil Steril 2003;79:17-21.

Farmacología de los agentes inductores y estimuladores de la ovulación Citrato de clomifeno

Origen y estructura química Es una molécula no esteroide sintetizada en 1956 del grupo de los estilbenos. El citrato de clomifeno utilizado en terapéutica es una mezcla racémica compuesta por dos estereoisómeros: zuclomifeno o forma cis (38 %) y enclomifeno o forma trans (62%).

Farmacocinética Su característica farmacocinética más importante es la prolongada vida media de eliminación, que alcanza los 5 días. La persistencia de niveles plasmáticos puede ser responsable de efectos nocivos teóricos sobre la ovulación y la función del cuerpo lúteo.

Mecanismo de acción y efectos biológicos La similitud de su estructura molecular con la de las hormonas esteroideas le confiere una acción estrogénica débil (1), gracias a su capacidad de unión a los receptores esteroideos, y a dos propiedades farmacodinámicas muy importantes: – La gran estabilidad de su unión al receptor, que se prolonga a lo largo de semanas. – Su efecto reductor de la concentración de receptores estrogénicos intracelulares del hipotálamo, cuya reposición disminuye. El efecto global del clomifeno sobre el hipotálamo es la insensibilización a la acción de los estrógenos: los receptores se ven ocupados durante largo tiempo por las moléculas de clomifeno, que ejercen un efecto estrogénico muy débil, sin desencadenar la activación genómica indu-

Documentos de Consenso S.E.G.O.

177

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 178

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

cida por la unión de los estrógenos a su receptor. Por otro lado, la disponibilidad de receptores se ve reducida por el efecto del fármaco. De este modo, se antagoniza la retroalimentación negativa ejercida por los estrógenos sobre la secreción hipotalámica de GnRH (2). El resultado de este efecto es el incremento de la liberación pulsátil de GnRH, y el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos de FSH y LH. En pacientes basalmente hipoestrogénicas sólo ejerce su acción estrogénica débil. Aunque el efecto terapéutico del clomifeno se debe fundamentalmente a su acción sobre el hipotálamo, se ha señalado una acción directa sobre la célula gonadotropa, que potencia el efecto de la GnRH, produciendo la secreción preferente de FSH (3). El efecto sobre el ovario es, en ausencia de estrógenos, la estimulación de la síntesis de receptores a LH en la granulosa inducida por la FSH al final de la foliculogénesis. Las acciones sobre vagina, cuello y endometrio son marcadamente antiestrogénicas, aunque la administración terapéutica de clomifeno no se ha asociado concluyentemente a modificaciones adversas del endometrio en fase lútea, las características del moco cervical o la concentración de receptores endometriales de estrógenos y progesterona (1). Estudios in vitro han demostrado que el clomifeno inhibe la producción de progesterona, bloqueando probablemente la síntesis de receptores a LH (4). Igualmente, se han sugerido posibles efectos nocivos sobre la implantación y el desarrollo embrionario precoz, confirmados mediante experimentación animal (5). No obstante , no existen evidencias firmes de que la exposición al clomifeno derivada de su uso terapéutico como agente inductor de la ovulación se asocie a efectos desfavorables sobre el desarrollo embriofetal. El clomifeno no posee ningún otro tipo de acción relacionada con los esteroides sexuales, los corticoides o las hormonas tiroideas.

Tamoxifeno Es un compuesto cuya molécula presenta gran analogía estructural con el clomifeno, y pertenece a la primera generación de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, ya que se comporta como agonista-antagonista de los estrógenos.

Farmacocinética Después de la administración oral, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a las 4-7 horas. El metabolismo es predominantemente renal, y se generan gran número de metabolitos farmacológicamente activos. La semivida plasmática es de 7 días, aunque algunos metabolitos activos, como el desmetiltamoxifeno, poseen vidas medias de eliminación de hasta 14 días (6).

Mecanismos de acción y efectos biológicos El tamoxifeno establece una unión de baja afinidad con el receptor de estrógenos, por lo que las dosis biológicamente activas son 100-1000 veces mayores que los niveles de estrógenos. El complejo tamoxifeno-receptor estrogénico se une al DNA de la célula diana a través de los receptores estrogénicos α y β, y el efecto final agonista o antagonista depende de promotores específicos de una u otra acción presentes en cada tipo celular (regiones reguladoras TAF-1 y 2) (7).

178

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 179

A diferencia del clomifeno, el tamoxifeno no estimula el desarrollo folicular incrementando los niveles de FSH y LH. Se ha postulado una acción predominantemente ovárica para explicar su efecto (6). El uso del tamoxifeno se ha asociado a diversos efectos sobre el endometrio (engrosamiento, crecimiento de pólipos,atrofia quística y carcinoma de endometrio), pero sólo en pacientes que lo recibieron como hormonoterapia antiestrogénica de larga duración (8).

Agonistas dopaminérgicos

•

Bromocriptina

Origen y estructura química La bromocriptina es un péptido ergótico de estructura circular derivado del ácido lisérgico, mediante la adición de una bromina en posición 6.

Farmacocinética Es un fármaco hidrosoluble cuya fracción de absorción intestinal después de la administración oral es del 30%. La máxima concentración plasmática se alcanza a las 3 horas de la administración, y su vida media es de unas 3 horas. La fracción absorbida se metaboliza casi en su totalidad en su primer paso hepático, generándose unos 30 metabolitos, que se excretan principalmente por vía biliar. Menos de un 10% del fármaco se excreta por vía urinaria, en parte sin modificar. Por vía vaginal, la absorción es prácticamente total y evita la degradación por el primer paso hepático del fármaco, por lo que se alcanzan concentraciones terapéuticas con dosis mucho menores.

Mecanismo de acción y efectos biológicos Es el primer agonista dopaminérgico descrito, que reproduce la acción inhibidora sobre la secreción hipofisaria de prolactina ejercida por la dopamina, mediante interacción con los receptores dopaminérgicos hipofisarios e hipotalámicos. Por tanto, es eficaz como antiprolactínico incluso cuando está alterada la interconexión hipotálamo-hipofisaria. La bromocriptina conserva su acción inhibidora sobre los adenomas hipofisarios, y su acción sobre las células tumorales incluye la reducción de su tamaño, la disminución su capacidad secretora, la necrosis celular y la disminución su proliferación mitótica (9). Alrededor del 10% de las pacientes tratadas con bromocriptina oral a dosis habituales sufre efectos adversos. Los más frecuentes son náuseas, cefaleas e hipotensión ortostática. Otros efectos colaterales incluyen mareos, astenia, congestión nasal, vómitos, dolor cólico abdominal y trastornos neuropsiquiátricos como alucinaciones (10). La administración vaginal del fármaco minimiza o evita sus efectos desfavorables, ya que permite reducir la dosis manteniendo la eficacia terapéutica.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

179

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 180

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

•

Quinagolida

Agonista dopaminérgico no ergotamínico de acción prolongada, con mayor potencia que la bromocriptina y mayor afinidad que ésta por el receptor de prolactina, propiedades que permiten la administración de la dosis en toma única. Es eficaz en casos de hiperprolactinemia tumoral resistentes a la bromocriptina y presenta mejor tolerabilidad (11).

•

Cabergolide (cabergolina)

Es un derivado ergotamínico con efecto dopaminérgico. Ha sido utilizado con éxito en hiperprolactinemias refractarias a tratamiento con bromocriptina y quinagolida (12). Su prolongada vida media hace posible su administración una o dos veces por semana. Se uso se asocia a la aparición muy infrecuente de cefaleas. También es posible la administración vaginal, que reduce aún más la incidencia de secundarismos. Con respecto a la seguridad de su uso, no se dispone de información concluyente acerca de su inocuidad durante la gestación.

•

Otros agonistas dopaminérgicos: pergolide, lisuride, terguride, metergolina.

Hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (GnRH)

Origen y estructura química D e c apéptido sintetizado por neuronas concentradas en el núcleo arcuato del hipotálamo a n t e r i o r, y transportado a la eminencia media, donde es liberado al plexo primario del sistema porta hipofisario mediante mecanismos de neuro s e c re c i ó n . Es producto de la expre s i ó n de un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 8. Se sintetiza en forma de un precursor de 92 aminoácidos, que contiene, e n t re otras, la secuencia del decapéptido GnRH (13). Los preparados terapéuticos de GnRH son precipitados cristalinos hidrosolubles de origen biosintético, que pueden ser administrados por vía endovenosa o subcutánea con la ayuda de una bomba de perfusión pulsátil.

Mecanismo de acción y efectos biológicos La base de su acción neuroendocrina es su liberación característicamente pulsátil (14). Dicha pulsatilidad está regulada por neurotransmisores y hormonas esteroideas, y se modifica a lo largo del ciclo. La unión de la GnRH su receptor específico de membrana determina la activación de la proteína G o unidad reguladora de la adenilato-ciclasa, que a su vez activa varios sistemas de segundo mensajero (calcio intracelular, inositol-trifosfato, diacilglicerol, ácido araquidónico y leucotrienos). El efecto final es la proliferación de las células gonadotrópicas, la síntesis de subunidades de gonadotropinas y su glicosilación, su empaquetamiento en gránulos y su liberación. Estas respuestas se

180

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 181

producen según un patrón bimodal, caracterizado por una liberación rápida de gonadotropinas, que se sigue de un incremento posterior de la síntesis (15). La disponibilidad de receptores a la GnRH está sometida a una doble regulación. La regulación positiva (up regulation) consiste en que la estimulación pulsátil de la hipófisis por la GnRH estimula la síntesis de nuevos receptores a GnRH, así como la síntesis y liberación de gonadotropinas. Se denomina regulación negativa o a la baja (down regulation) a la desensibilización hipofisaria al estímulo de la GnRH, causada por un proceso de internalización y degradación de receptores asociado a ausencia prolongada de estimulación con GnRH, o bien a exposición muy frecuente o continua (16).

Farmacocinética La vida media de la GnRH es muy corta (3-4 minutos), como consecuencia de su rápida degradación por la acción de peptidasas. La concentración de GnRH en sangre portal en la fase periovulatoria es extremadamente baja (2 ng/ml), y en la práctica no se detectan cantidades significativas de GnRH en sangre periférica, por efecto dilucional y por el rápido aclaramiento plasmático (17).

Análogos de la GnRH

•

Agonistas

Origen,estructura química y propiedades farmacodinámicas Los análogos agonistas de la GnRH son nonapéptidos o decapéptidos sintéticos obtenidos mediante sustitución de los aminoácidos en posición 6 y 10 del decapéptido original. La vida media corta de la GnRH se debe a la lisis rápida de los enlaces peptídicos 5-6, 6-7 y 9-10 de la cadena decapeptídica. En todas las moléculas de agonistas comercializadas, el aminoácido en posición 6 es reemplazado por otro, mientras que cuando se modifica el aminoácido en posición 10 (amino-terminal), se introducen aminoácidos no naturales o grupos etilamida (tabla 1). Ello da lugar a compuestos con mayor afinidad por el receptor, más resistentes a la degradación y con mayor vida media de eliminación (18). La potencia del agonista es mayor cuanto más larga e hidrofóbica sea la cadena del sustituto del aminoácido original (19). Los patrones de sustitución determinan también diferencias en relación con la distribución tisular, actividad intrínseca, cinética de eliminación y duración de la acción. La presencia de D-amnioácidos con carga positiva en la posición 6 de todos los agonistas incrementa su capacidad de unión electrostática al receptor de membrana, responsable de su alta afinidad por el mismo y adyuvante en su mayor potencia (hasta 150 veces mayor que la GnRH endógena) (15).

Farmacocinética Las vías de administración y sus particularidades farmacocinéticas son las siguientes: – Vía subcutánea: proporciona una gran biodisponibilidad del fármaco, con pocas variaciones individuales, junto con mínimo efecto de "depósito tisular".Éste permite la absorción lenta y el man-

Documentos de Consenso S.E.G.O.

181

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 182

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

TABLA I Secuencia aminoacídica de los análogos de la GnRH

GnRH Agonistas Buserelina Goserelina Leuprolide Triptorelina Histerelina Nafarelina Antagonistas Cetrorelix Nal-Glu Antide Ganirelix Azaline-B Antarelix

1

2

3

4

pGlu

His

Trp

1 1 1 1 1 1

2 2 2 2 2 2

D-Nal D-Nal D-Nal D-Nal D-Nal D-Nal

D-Phe D-Phe D-Phe D-Phe D-Phe D-Phe

5

6

7

8

9

10

Ser Tyr

Gly

Leu Arg

Pro Gly-NH2

3 3 3 3 3 3

4 4 4 4 4 4

5 5 5 5 5 5

D-Ser D-Ser D-Leu D-Trp D-His D-Nal

7 7 7 7 7 7

8 8 8 8 8 8

9 9 9 9 9 9

Etilamida AzaGly Etilamida Gly-NH2 AzaGly Gly-NH2

D-Pal D-Pal D-Pal D-Pal D-Phe D-Pal

4 4 4 4 4 4

5 Arg NicLys 5 Phe Phe

D-Cit D-Glu D-NicLys D-hArg D-Phe D-Hcit

7 7 7 7 7 7

8 8 Lys(iPr) hArg Lys(iPr) Lys(iPr)

9 9 9 9 9 9

D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala

tenimiento más prolongado de concentraciones plasmáticas terapéuticas en comparación con la vía intravenosa (20), a lo que también contribuye el carácter hidrofóbico de estos fármacos. Todas estas propiedades permiten la administración por vía subcutánea en forma de dosis única diaria. – Vía intranasal: la biodisponibilidad asociada a su uso ha mejorado con el desarrollo de agonistas con marcado carácter hidrofóbico (buserelina, nafarelina) y la adición a las soluciones de facilitadores de la absorción, como el surfactante. No obstante, presenta mayor variabilidad individual en la absorción y en la degradación (21). Por otra parte, se precisa el fraccionamiento de la dosis en dos o tres inhalaciones a lo largo del día para mantener el efecto terapéutico. – Vía intramuscular y formas depot subcutáneas: útiles para obtener una supresión hipofisaria prolongada por medio de una dosis única. Incluyen las suspensiones de microesférulas impregnadas de triptorelina o acetato de leuprolide, y los implantes subcutáneos de polímeros degradables como vehículo de goserelina. Su administración se sigue de un descenso más o menos rápido de la concentración de GnRH, seguido de un descenso también paulatino (22). Después de su absorción y transporte plasmático, los agonistas de la GnRH difunden rápida y extensamente al compartimento extravascular. La eliminación se debe predominantemente a aclaramiento renal y degradación parcial en el túbulo y, en menor medida, a metabolismo hepático (23).

182

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 183

Mecanismo de acción y efectos biológicos Inicialmente, los agonistas inducen la liberación masiva de gonadotropinas, conocida como "efecto flare-up".Al cabo de 7-14 días de administración mantenida, se produce una desensibilización hipofisaria causada por la regulación a la baja de la disponibilidad de receptores, que es a su vez efecto de la estimulación continua de la célula gonadotropa por moléculas con acción similar a la GnRH pero con mayor potencia relativa y vida media que ésta (24). Los complejos agonista-receptor sufren un proceso de concentración y endocitosis, cuya cinética depende de la potencia del agonista (25). Finalmente son degradados, mediante metabolización del fármaco y reposición parcial de los receptores en la membrana, con reducción global del número de los mismos. En consecuencia, disminuye la capacidad de respuesta de las células gonadotropas a los agonistas, por lo que se incrementa paulatinamente el número de receptores para alcanzar niveles normales o supranormales sobre los que actúan nuevamente los agonistas. La densensibilización se mantiene también en virtud de mecanismos postreceptor, que incluyen disminución reversible de canales del calcio dependientes de GnRH y de capacidad para liberación de gonadotropinas (26). Se conoce la existencia de una GnRH de síntesis extrahipotalámica y receptores específicos a GnRH en distintos órganos (27, 28). En el aparato reproductor humano, se ha demostrado la producción de GnRH en ovario, trompa y endometrio. En el ovario, la GnRH tiene capacidad intrínseca e independiente del efecto de la LH para inducir el reinicio de la meiosis. Igualmente, el embrión en fase de desarrollo preimplantatorio es capaz de producir GnRH, a partir del estadio de 8 células. Se ha postulado un posible papel embriotrófico para la GnRH tubárica, y de regulación de la fase invasiva de la implantación para la GnRH endometrial. Para algunos autores, estas acciones se verían potenciadas por el efecto de los agonistas (27, 28). La vida media y potencia relativa de los principales agonistas de la GnRH se resumen en la tabla 2, junto con otras características farmacológicas.

•

Antagonistas

Origen y estructura química Los análogos antagonistas de la GnRH son decapéptidos sintéticos que presentan mayor número de modificaciones de la estructura primaria de la GnRH original que los agonistas. Los antagonistas de primera generación contenían modificaciones en las posiciones 2 y 3 de la cadena, que los dotaban de actividad terapéutica aunque a dosis elevadas. El uso de estas moléculas se asociaba a la aparición de reacciones histaminérgicas como eritema e induración en el lugar de la inyección, angioedema generalizado e incluso reacciones anafilactoides. Estos efectos son secundarios a la liberación de histamina por degranulación de los mastocitos estimulada por los antagonistas. Los antagonistas actuales son los de tercera y cuarta generación, constituidos por una cadena peptídica de 10 aminoácidos con sustitución de los situados en las posiciones 1, 2, 3, 6 y 10 de la secuencia original de la GnRH. Los antagonistas comparten con los agonistas la propiedad de establecer uniones de alta afinidad con el receptor de la GnRH, derivada fundamentalmente de la sustitución del aminoácido en posición 6 por D-aminoácidos con carga negativa.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

183

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 184

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

TABLA II Características farmacocinéticas, farmacodinámicas y terapéuticas de los análogos agonistas de la GnRH Vida media Potencia relativa Vía administración GnRH Nonapéptidos Leuprolide Buserelina Histerelina Goserelina Decapéptidos Nafarelina Triptorelina

Dosis recomendada

1

IV, SC

80'

50-80 20-30 20-40

80 pg/ml)en el día 3 se corresponde con altas tasas de cancelación, descenso del número de ovocitos y de las tasas de embarazo (4, 5). Bajos niveles de LH en día 3 también se han relacionado con escasa reserva ovárica ( 3) indican altas probabilidades de cancelación (6). La edad junto con la FSH del tercer día tiene mayor valor predictivo de baja respuesta. La FSH tiene mayor valor predictivo en lo que respecta a la respuesta ovárica y en los índices de cancelación y la edad en las tasas de embarazo (7). Otro marcador a tener en cuenta en la evaluación ante una posible baja respuesta es la inhibina-B. Se traduce que la inhibina-B se produce en folículos primordiales y antrales, siendo la disminución de estos en la edad mayor, los responsables de los niveles séricos tan bajos en este tipo de mujeres. Durante la estimulación ovárica altas concentraciones de la inhibina A y B se asocian con buenos resultados de la FIV, siendo un buen marcador de la reserva ovárica (8). Sin embargo, estudios recientes ponen en entredicho el valor que se ha dado a esta determinación, ante los datos discordantes aportados (9).

C. Respuesta a ciclos anteriores El análisis de la respuesta habida en un ciclo previo de FIV, en lo que respecta a la dinámica de crecimiento folicular, así como las diferentes concentraciones de E2 y su relación con el número de ovocitos, tasa de fecundación, etc, nos da una información de gran valor, antes de establecer el tipo de ciclo y la dosis de inicio de una estimulación posterior, con el fin de evitar posibles cancelaciones por hipo o hiper-respuesta.

D. Valoración ecográfica de la reserva ovárica Las técnicas de imagen aplicadas a la reproducción asistida se han mostrado útiles para la valoración de la reserva ovárica y la previsible respuesta a la estimulación. El número de folículos antrales antes del comienzo de la estimulación tiene un gran valor predictivo. Tres es el límite de folículos por ovario, si es menor la respuesta va a ser escasa y con altas probabilidades de cancelación. El número de folículos antrales que entran en la dinámica de crecimiento es un 20-40% mayor que los encontrados de manera basal, siendo esto más evidente cuanto más joven es la mujer. Se ha encontrado un número reducido de folículos antrales durante la fase folicular en mujeres con baja respuesta en ciclos anteriores de FIV, así como en mujeres con ciclos normales ovulatorios, estableciendo correlación entre el número de folículos antrales y la edad reproductiva (10). El

224

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 225

volumen ovárico, la fluxometría doppler y la ecografía tridimensional, pueden en un futuro tener mayor proyección (11, 12).

D. Tests dinámicos En la mayoría de los casos, las determinaciones hormonales basales dan suficiente información, aunque ocasionalmente algunos autores completan la valoración de la respuesta ovárica con test dinámicos. Consisten en determinar la FSH y E2, de manera basal y después de haber sometido a un estímulo en cualquiera de los niveles del eje hipotálamo, hipófisis y ovario. Los que más aceptación han tenido son el de EFORT (13), y el clásico test del clomifeno (14). Sin restar validez a los test de valoración de reserva ovárica, encontramos con relativa frecuencia pacientes que responden pobremente a pesar de su normalidad por lo que pensamos que una baja respuesta no es predecible hasta que ha fracasado una estimulación con protocolo estándar. La tendencia actual es a utilizarlos solamente en situaciones especiales o con resultados dispares o no concluyentes de las determinaciones hormonales. Siempre podemos considerar un primer ciclo de estimulación el mejor test para evaluar la reserva y respuesta ovárica.

2. Clasificación de las pacientes

A. Normo-respondedora La paciente con normal respuesta no plantea problemas a la hora de la estimulación ovárica, y son las únicas pacientes que responden bien a protocolos estándar; incluso grandes variaciones de Gn en la dosis de inicio no muestran grandes diferencias en la respuesta, siendo raro el síndrome de hiperestimulación ovárica. Generalmente son pacientes de menos de 35 años, con FSH del tercer día < 10 mUI y con 3-7 folículos antrales por ovario. Aunque la mayor parte de los ciclos que se realizan en estas pacientes son en protocolo largo, también los cortos presentan buenos resultados.

B. Baja respondedora Bajo esta terminología (baja, pobre, no respondedora), se agrupa un grupo heterogéneo de mujeres, jóvenes o de edad adulta, de etiología muchas veces sin precisar, que tienen en común una escasa respuesta a la estimulación ovárica. La baja respuesta ovárica a la estimulación se encuentra entre el 9-24% de las pacientes (15), y es uno de los problemas más importantes en los tratamientos de infertilidad. El término de pobre respuesta fue acuñado por el grupo de Norfolk, en pacientes que habiendo sido sometidas a estimulación con 150 UI de HMG, el estradiol no supera los 300 pg/ml (16). En el momento actual los protocolos de estimulación son más agresivos y este concepto ha cambiado, aunque no existen criterios unificados para definir a la baja respuesta; la mayor parte de autores se inclinan en considerarla cuando existe algún ciclo cancelado o respuesta escasa a protocolo standard con E2 < 500 pg/ml el día de la HCG y/o 3 o menos ovocitos recuperados. Sin embargo no está admitida de manera universal una definición que contente a todos.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

225

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 226

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

De una manera general la pobre respuesta está a menudo relacionada con la edad, aunque también la podemos encontrar en mujeres jóvenes, teniendo en estas últimas mejores tasas de embarazo a igualdad de respuesta a la estimulación (17). La mujer baja respondedora es la más problemática a la hora de establecer un modelo terapéutico. Muchas son las pautas que se han propuesto para la estimulación de la baja respondedora; ninguna de ellas es la ideal. Estas pacientes tienen unas grandes tasas de cancelación por falta de respuesta, entre 10-35%. Todos los protocolos de estimulación en la baja respuesta, sean largos o cortos, pasan por un aumento considerable de la dosis de gonadotropina. La dosis máxima efectiva de FSH es difícil de establecer, pero por encima de 400-450 UI parece no proporcionar beneficios. Añadir acción LH parece mejorar los resultados (18). La utilización de los análogos, en protocolo largo, ocasiona en este tipo de pacientes con gran frecuencia una supresión tan intensa, que produce una respuesta insuficiente a la estimulación ovárica,por lo que se han propuesto disminución de la dosis del análogo a la mitad de la dosis habitual, así como administrarlo solamente en la fase lútea del ciclo anterior. El protocolo corto se ha utilizado con mayor frecuencia en este tipo de pacientes, ya que intenta aprovechar el efecto "flare up" del análogo, para potenciar el efecto de las Gn exógenas, y cuando se consigue la desensibilización hipofisaria evitar el pico de LH (19).Ante los malos resultados se han propuesto modificaciones de este protocolo, con mitad de dosis, el ultracorto (sólo tres días de administración del análogo). Otra variante del protocolo corto es la preparación durante 2-3 ciclos anteriores administrando anticonceptivos orales, suprimiendo el funcionalismo ovárico. Se están empleando los antagonistas, evitando la supresión previa de los análogos en pacientes con baja respuesta,disminuyendo la dosis totales de Gn así como los días de estimulación, con resultados esperanzadores, siendo para muchos grupos la primera línea de tratamiento en este tipo de pacientes. Mujeres con reserva ovárica muy disminuida deben ser debidamente informadas de las escasas posibilidades de gestación con sus propios óvulos (20). Cada vez van siendo más numerosos los estudios que relacionan una baja respuesta a la estimulación ovárica, como el primer signo clínico del efecto de la edad en el ovario, precediendo incluso a cambios en el perfil endocrino (21).

C. Respuesta exagerada Una hiperestimulación leve-moderada es la respuesta límite en la estimulación ovárica. La respuesta exagerada se da más frecuentemente en el ovario poliquístico, en el primer ciclo de estimulación y debido a una mayor sensibilidad de la mujer a las gonadotropinas o una dosificación incorrecta de ellas. Se acompaña de altas concentraciones de E2; tienen efecto negativo en la receptividad uterina aunque no afecta la calidad embrionaria (22). La respuesta rápida y exagerada a la estimulación nos obliga en ocasiones a tener que suspender la administración de Gn durante un periodo de tiempo más o menos largo (coasting), hasta que descienden las cifras de E2. La calidad ovocitaria y la receptividad endometrial se pueden ver deteriorados con el coasting prolongado (23). El coasting previene el síndrome de hiperestimulación ovárica (24); la mayor parte de los autores convienen en que cuanto más prolongado es el coasting, peores resultados se obtienen. La punción folicular no evita la hiperestimulación severa, pero sí el diferir la

226

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 227

transferencia embrionaria a ciclos posteriores tras su congelación, sobre todo con la mejora de los resultados con embriones congelados. La cancelación del ciclo es otra alternativa a valorar en pacientes con grandes posibilidades de desarrollar el síndrome de hiperestimulación ovárica.

3. Características de la estimulación ovárica controlada A. Tipo de protocolo El primer embarazo logrado con FIV, en 1978 por Steptoe y Edwards,fue en un ciclo natural y con la recuperación de un ovocito. Lo engorroso del procedimiento así como las bajas tasas de embarazo hicieron que fuese pronto abandonado y sustituido por ciclos con estimulación ovárica, en sus comienzos con citrato de clomifeno, asociado o no a gonadotropinas urinarias (HMG), que permitían la transferencia de 3 o más embriones con mayores probabilidades de embarazo y en protocolo corto. La aparición de los análogos de la GnRH y su acción paradójica utilizados a dosis altas, produciendo un hipogonadismo reversible en el funcionalismo ovárico, permitió su utilización en FIV en protocolos largos, aumentando de una manera considerable los éxitos del procedimiento.

A.1.Protocolos con análogos GnRH Se ha generalizado y sistematizado su uso (25). Su utilización a dosis altas y mantenidas, provoca una respuesta inicial de liberación de Gn endógenas (flare up), seguido de una desensibilización hipofisaria con supresión mantenida de la secreción de Gn (down regulation), evitando los picos endógenos de LH y permitiendo un mayor sincronismo en el crecimiento folicular como respuesta a la administración de Gn exógenas. Su utilización se puede realizar en: a. Protocolo largo. Iniciando la administración del análogo en la fase lútea media, manteniendo la dosis hasta la confirmación de la desensibilización hipofisaria y comienzo de la estimulación, cuando se reduce a mitad de dosis durante todo el periodo de estimulación hasta la administración de HCG. Este protocolo requiere una mayor dosis de Gn y en ocasiones podemos encontrar quistes ováricos por el efecto "flare up". La duración del ciclo es mayor de lo normal y en este tipo de protocolo existe una mayor necesidad de soporte lúteo (26). b. Protocolo corto. Se inicia la administración del agonista el segundo día del ciclo y aprovechando la fase de "flare up" inicial se potencia la acción de las Gn exógenas, facilitando un mayor reclutamiento folicular, requiriendo menos dosis de Gn.

A.2.Protocolo con antagonistas de la GnRH Actúan de forma competitiva, bloqueando el receptor y en pocas horas provocan la supresión hipofisaria, deteniendo el crecimiento folicular, caída en la producción de E2 y supresión de la LH. No se produce el efecto "flare up" como en los agonistas. Los estudios en fase III para todos los antagonistas han dado unos resultados tanto en número de ovocitos, como en índices de fertilización y tasas de embarazo clínico ligeramente inferiores a los obtenidos con los análogos, sin significación estadística, pero con menor incidencia de hiperestimulación ovárica.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

227

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 228

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

Las características de los protocolos con antagonistas presentan una monitorización diferente a los protocolos largos con agonistas, por lo que se requiere un aprendizaje. Con la cada vez mayor experiencia acumulada en este tipo de protocolo, aconsejamos: – Establecer el momento de la utilización del antagonista dependiendo no sólo del tamaño del folículo dominante (13-14 mm), sino de las cifras de E2 en el sexto día de estimulación, dando más importancia a este último para la toma de decisión del inicio del antagonista. – Tendencia a utilizar el menor número de días posibles el antagonista, sin correr riesgo de ovulación prematura. – Valorar el aumento de Gn el día de comienzo del antagonista sobre todo si el E2 es bajo en el primer control de estimulación. En general el protocolo corto con antagonistas simplifica el ciclo, se utilizan menos dosis de Gn, menos controles y generalmente menos días de estimulación, siendo menores las tasas de cancelación. Existen dos variantes: a Dosis diaria (múltiple). La dosis mínima eficaz de aplicación diaria, que evita el pico de LH e impide el crecimiento del E2 es de 0,25 mg, para los dos antagonistas que disponemos, cetrorelix (27) y ganirelix (28). b. Dosis única (depot). De liberación retardada, la dosis mínima eficaz es de 3 mg, individualizando el momento de la administración de la dosis dependiendo del tamaño del folículo dominante (29).

B. Dosis de inicio y duración de la estimulación Tras la valoración inicial y el establecimiento del tipo de protocolo debemos precisar la dosis de inicio de la estimulación. Hasta hace poco tiempo se han utilizado protocolos estándar para todas las mujeres, generalmente con dosis altas de Gn, a pesar de que en muchas ocasiones estas respuestas no eran estándar. La mayor parte de las cancelaciones de los ciclos se deben a una incorrecta dosis inicial, tanto por defecto ante una baja respondedora, como por exceso ante una hiperrespuesta, de ahí la trascendencia que tiene una correcta valoración de la paciente antes de iniciar la estimulación. La tendencia actual es realizar estimulaciones con menos dosis de Gn, aunque obtengamos un menor número de ovocitos y tengamos menos embriones. La administración diaria de Gn, en cualquiera de los protocolos descritos, puede ser : a. Dosis mantenidas partiendo de la dosis inicial establecida tras la evaluación previa en cada paciente. Si la respuesta es adecuada en cada control de la estimulación, tanto en el número de folículos en crecimiento como en las determinaciones de E2, no se debe modificar la dosis siempre y cuando no se acorte o prolongue excesivamente el número de días de estimulación, intentando que la duración de la estimulación hasta la punción folicular sea una duración similar a la fase folicular de un ciclo natural. b. Dosis decrecientes ( step-down). Es la situación que más se asemeja a lo que ocurre fisiológicamente en un ciclo normal. La dosis mayor de Gn en la fase inicial de la estimulación nos va a permitir un mayor reclutamiento folicular y un crecimiento sincrónico. c. Dosis crecientes (step-up). Es la situación menos utilizada en FIV. Se recurre a ella en situaciones en las que la respuesta, una vez iniciada la estimulación, es menor de la esperada con la dosis de inicio establecida.

228

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 229

El primer control, generalmente realizado entre el 4º y 6º día de estimulación, es de gran importancia a la hora de tener que modificar la dosificación de Gn diarias y en ello juega un papel importante la concentración plasmática del E2, más que el número de folículos que se encuentran ya en crecimiento; así una determinación de > 1.000 pg/ml o < 200 pg/ml, nos indica que tenemos que reconsiderar el cambio de dosificación o el tipo de gonadotropina. Los controles posteriores de la estimulación (ecográfico y hormonal) se realizan cada 1-2 días hasta el día de la administración de la HCG. Cuando dos o más folículos llegan a 17 mm se administra la HCG urinaria, entre 5.000-10.000 UI o rHCG a dosis de 250 mcg.

Optimización de la estimulación ovárica en FIV/ICSI Entraña gran dificultad el realizar un estudio coste/efe c t i vo de la estimulación ov á r i c a , y a que el resultado final depende de múltiples variables. Lo costoso del procedimiento globalm e n t e, depende en cierta manera del precio de las Gn, por ello la optimización de los recursos con las mayo res garantías de éxito lo debe tener siempre presente el especialista en re p ro d u c c i ó n . Desde la aparición en el mercado las go n a d o t ropinas recombinantes existe una gran controversia si mejoran o no los resultados respecto a las urinarias. En nu e s t ro país la dife rencia de precio entre unas y otras es un factor a tener en cuenta. Los dos grandes metaanálisis comparativos no son concluye n t e s , incluso contradictorios en los re s u l t ados (30, 3 1 ) . En general, los estudios con análisis de costos y resultados señalan más coste/efectivo la utilización de FSHr. El único análisis que compara las tres Gn del mercado (FSHu, FSHr y HMG) predice un índice acumulativo, en tres ciclos, del 57,1% para FSHr y 44,4% para FSHu y HMG. El costo medio del embarazo en curso también es menor para FSHr, así como el coste incremental por embarazo adicional (32). Resultados similares obtienen otros autores comparando solamente la FSH urinaria y recombinante (33, 34).

Aspectos prácticos de la estimulación ovárica en FIV/ICSI Resumir en un protocolo, cuyo fin es eminentemente práctico, unas normas de actuación, referente a la estimulación ovárica controlada en ciclos de FIV/ICSI, no es tarea fácil, sobre todo cuando existen situaciones controvertidas en la comunidad científica mundial. En lo que sí está todo el mundo de acuerdo es en la personalización y optimización de este tipo de tratamientos. Podemos encontrarnos con: 1. Mujeres normo-respondedoras. 2. Mujeres con baja respuesta: a. Edad y/o pruebas complementarias alteradas b. Fallo ovárico oculto (joven) c. Normalidad en parámetros pero baja respuesta a tratamiento estándar

Documentos de Consenso S.E.G.O.

229

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 230

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

3. Respuesta exagerada: a. SOP síndrome (obesidad, hirsutismo, hiperinsulinismo, etc) b. SOP ecográfico

La mujer clasificada como normo-respondedora, bien por la evaluación inicial como por respuesta a estimulaciones anteriores, es la que menos problemas nos va a dar; se puede utilizar protocolo largo, así como el corto con agonistas o antagonistas. Los resultados son similares en todas las variables a analizar. El protocolo largo con agonistas suele ser la primera opción. El tipo de medicación a utilizar puede ser FSHr sola, o urinaria (no disponible en el mercado español) y/o HMG. La dosis inicial puede ser variable, 150-300 UI de FSH, bien sola o asociada a 75-150 UI de acción LH dependiendo de cada paciente. En estas pacientes se pueden optimizar costos utilizando menos dosis en la estimulación y en protocolo corto (mejor con antagonistas), con buenos resultados. "Step-down" o dosis mantenidas, son la manera recomendable de administrar las Gn, dependiendo de los contro l e s . La dosis habitual de HCG es de 7.500-10.000 UI bien urinaria o recombinante. En las pacientes con respuesta exagerada con síndrome de SOP se utiliza protocolo largo de análogos como primera línea de actuación. La FSH sola es la mejor opción para este tipo de pacientes, a dosis entre 100-200 UI como dosis de inicio. El protocolo corto con antagonistas y dosis bajas de FSH (100-150) es otra alternativa para este tipo de pacientes. No es aconsejable la administración de HMG por su acción LH en pacientes con mayor riesgo de hiperestimulación ovárica. La dosis inicial tiene que ir encaminada a una estimulación mantenida, con un mínimo de días de estimulación con FSH (10-11 días) y intentando evitar el coasting. No está justificada la pauta "step down" porque en este tipo de pacientes el reclutamiento folicular no es problema. La dosis de HCG a administrar es de 5.000-7.500, dependiendo del riesgo de hiperestimulación. En las pacientes con posible respuesta exagerada y SOP ecográfico (no síndrome), los protocolos deben ser iguales en lo que respecta a dosis de inicio de FSH, dosis de HCG etc, teniendo en estas pacientes mejores resultados en todas las variables a analizar, que las pacientes del grupo anterior. La baja respuesta es, junto con el SOP síndrome, donde tenemos peores resultados a la estimulación y donde es más difícil establecer pautas. Pensamos que de manera global y para todos los subgrupos por igual, la primera opción es el protocolo corto, intentando evitar el frenaje previo, siendo los antagonistas la primera opción terapéutica a valorar. Este tipo de pacientes se beneficia en gran medida al asociar a la FSH la acción LH. La dosis de inicio debe ser alta, 300-450 UI de FSH con 75-150 de acción LH. Los días de estimulación se suelen acortar respecto al protocolo largo, siendo de mal pronóstico toda estimulación que supere los 12 días de administración de FSH. La administración de Gn en "step down" puede ser la aconsejable, excepto en protocolos con antagonistas, donde puede estar justificada la modalidad "step up" a partir de la administración del antagonista. La HCG se administra a dosis de 7.500-10.000, bien urinaria o recombinante. En la tabla siguiente se encuentran, en cada grupo de pacientes, los tipos de protocolo a utilizar, la dosis de inicio, el tipo de Gn a utilizar, así como la duración media óptima de la estimulación en días (Tabla V).

230

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 231

TABLA V Tipo de mujer

Ciclo

Dosis Inicio (FSH)

Tipo medicación

Duración FSH (días)

Normorespuesta

1. Largo 2. Corto (Agonista/Antagonista)

rFSH sola o con HMG o rLH

10 ± 1 (largo) 9 ± 1 (corto)

SOP Síndrome

1. Largo 2. Corto (Antagonista)

rFSH sola no HMG/rLH

Mínimo 10 Evitar Coasting

SOP Ecográfico

1. Largo 2. Corto (Antagonista)

150-300 FSH + (Opcional) 75-150 LH 150-200 FSH / 100-150 FSH 150-200 FSH / 100-150 FSH

rFSH sola no HMG ni LHr

Mínimo 10 Evitar Coasting

Baja Respuesta

1. Corto (Antagon) 2. Corto (Agonista a baja dosis) 3. Largo (Agonista a baja dosis)

300-450 + 75-150 LH

rFSH + HMG o rLH

> 12 mal pronóstico

Bibliografía 1. Tietze C. Reproductive span and rate of reproduction among hutterite women. Fertil Steril 1957;8:89-97. 2. Roest J, Van Heusden AM, Mous H, Zeilmaker GH, Verhoeff A.The Ovarian Response As A Predictor For Successful In Vitro Fertilization Treatment After The Age Of 40 Years. Fertil Steril 1996;66:969-73. 3. Gulekli B, Bulbul Y, Onvural A, Yorukoglu K, Posaci C, Demir N, Erten O. Accuracy Of Ovarian Reserve Tests.Hum Reprod 1999;14:2822-6. 4. Licciardi F, Liu H,Rosenwaks Z.Day 3 estradiol serum concentrations as prognosticators of ovarian stimulation response and pregnancy outcome in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1995; 64:991-994. 5. Evers J, Slaats P, Land J, Dumoulin J, Dunselman G. Elevated levels of basal estradiol-17 predict poor response in patients with normal basal levels of follicle-stimulating hormone undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1998;69:1010-101. 6. Mukherjee T, Copperman AB,Lapinski R,Sandler B, Bustillo M,Grundfeld L.An Elevated Day 3 Fsh/Lh Ratio In The Presence Of A Normal Day 3 Fsh Predicts A Poor Response To Controlled Ovarian Stimulation. Fertil Steril 1996;65:588-93.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

231

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 232

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

7. Creus M, Peñarrubia J,et al.Day 3 serum inhibin B and FSH and age as predictors of assisted reproduction treatment outcome. Hum Reprod 2000;15:2341-2346. 8. Hall J, Welt C , Cramer D. Inhibin A and inhibin B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome. Hum Reprod 1999;14:409-415. 9. Corson SL, Guttman J, Batzer FR, Wallace H, Klein N, Soules MR. Inhibin B As A Test Of Ovarian Reserve For Infertile Women. Hum Reprod 1999;14:2818-21. 10. Scheffer GJ, Broekmans FJ, Dorland M, Habbema JD, Looman CW, Velde ER.Antral follicle counts by transvaginal ultrasonography are related to age in women with proven natural fertility. Fertil Steril 1999; 72:845-851. 11. Chang M,Chiang C, Hsieh T, Soong Y, Hsu K. Use of the antral follicle count to predict the outcome of assisted reproductive technologies. Fertil Steril 1998;69:505-510. 12. Lass A, Skull J, McVeigh E, Margara R, Winston R. Measurement of ovarian volume by transvaginal sonography before ovulation induction with human menopausal gonadotropin for in vitro fertilization can predict poor response . Hum Reprod 1997;12:294-297. 13. Fanchin R, de Ziegler D, Oliveness F, Taiels J, Dzik A., Frydman R. Exogenous follicle stimulating hormone ovarian reser ve test (EFORT): a simple and reliable screening test for detecting ''poor responders'' in in-vitro fertilization.Hum Reprod 1994;9:1607-1611. 14. Loumaye E, Billion JM, Mine JM, et al. Prediction of individual response to controlled ovarian hyperstimulation by means of clomiphene citrate challenge test. Fertil Steril 1990;53:295-301. 15. Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, Jenkins JM. Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation.Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:521-527. 16. Garcia JE, Jones GS,Acosta AA,et al.Human menopausal gonadotropin/human chorionic gonadotropin follicular maturation for oocyte aspiration:Phase II, 1981. Fertil Steril 1983;39:174-179. 17. Hanoch J, Lavy Y, Holzer H, et al. Young low responders protected from the untoward effects of reduced ovarian response. Fertil Steril 1998;69:100-1004. 18. Lévy D, Navarro JM, Schattman GL, Davis OK, Rosenwaks Z.The role of LH in ovarian stimulation: Exogenous LH:let's design the future. Hum Reprod 2000;15:2258-2265. 19. Serafini P, Stone B, Kerin J et al.An alternate approach to controlled ovarian hyperstimulation in poor responders:pretreatment with a gonadotropin-releasing hormone analog. Fertil Steril 1988;49:90-95. 20. Sharara FI,Scott RT Jr, Seifer D. The detection of diminished ovarian reserve in infertile women.Am J Obstet Gynecol 1998; 179:804-812. 21. Beckers NG, Macklon NS, Eijkemans MJC, Fauser BC. Women with regular menstrual cycles and a poor response to ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization exhibit follicular phase characteristics suggestive of ovarian aging. Fertil Steril 2002;78:291-297. 22. Simón C , Cano F, Valbuena D, Remohi J, Pellicer A. Clinical evidence for a detrimental effect on uterine receptivity of high serum oestradiol concentrations in high and normal responder patients. Hum Reprod 1995;10:2432-2437.

232

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 233

23. Waldenstrom U, Kahn J, Marsk, L, Nilsson S.High pregnancy rates and successful prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome by 'prolonged coasting' of very hyperstimulated patients:a multicentre study. Hum Reprod 1999;14:294-297. 24. Sher G,Zouves C, Feinman M,Maassarani, G.Prolonged coasting:an effective method for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome in patients undergoing in-vitro fertilization. Hum Reprod 1995; 10: 3107-3109. 25. Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S,et al.The rutine use of gonadotropin-releasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian fransfer: a metaanalysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 1992;58:888-896. 26. Ludwig M, Diedrich K. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80:452-466. 27. Albano C, Smitz J,Camus M,Riethmuller-Winzen H, Van Steirteghem A,Devroey P. Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 1997;67:917-922. 28. The Ganirelix dose-finding study group. Hum Reprod 1998;13:3023-3031. 29. Olivennes F, Alvarez S, Bouchard P, Fanchin R, Salat-Baroux J, Frydman R. The use of a GnRH antagonist (Cetrorelix) in a single dose protocol in IVF-embryo transfer: a dose finding study of 3 versus 2 mg. Hum Reprod 1998;13:2411-2414. 30. Daya S, Gumby J, Hughes G,Collins JA, Sagle MA.Randomized control trial of FSH versus HMG in in vitro fertilization.Hum Reprod 1995;10:1392-1396. 31. Agrawal R, Holmes J, Jacobs HS. Follicle-stimulating hormone or human menopausal gonadotropin for ovarian stimulation in in vitro fertilization cycles: a meta-analysis. Fertil Steril 2000; 73: 338-343. 32. Sykes D, Out HJ, Palmer SJ, van Loon J.The cost-effectiveness of IVF in the UK: a comparison of three gonadotrophin treatments.Hum Reprod 2001;16:2557-2562. 33. Mantovani LG,Belisari A, Szucs TD. Pharmaco-economic effects of in-vitro fertilization in Italy. Hum Reprod 1999;14:953-958. 34. Van Loon JM. Cost-effectiveness analysis of Puregon in comparison to Metrodin HP in in vitro fertilisation (IVF) in the Netherlands. Fertil Steril 1998;70 (suppl. 1):S351.

Complicaciones, riesgos y contraindicaciones de la estimulación ovárica La administración de fármacos como estimuladores de la ovulación se ha utilizado desde hace más de 25 años. En la actualidad todavía se producen complicaciones a corto, medio y largo plazo que pueden ser directamente imputadas a dicho tratamiento.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

233

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 233

23. Waldenstrom U, Kahn J, Marsk, L, Nilsson S.High pregnancy rates and successful prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome by 'prolonged coasting' of very hyperstimulated patients:a multicentre study. Hum Reprod 1999;14:294-297. 24. Sher G,Zouves C, Feinman M,Maassarani, G.Prolonged coasting:an effective method for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome in patients undergoing in-vitro fertilization. Hum Reprod 1995; 10: 3107-3109. 25. Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S,et al.The rutine use of gonadotropin-releasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian fransfer: a metaanalysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 1992;58:888-896. 26. Ludwig M, Diedrich K. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80:452-466. 27. Albano C, Smitz J,Camus M,Riethmuller-Winzen H, Van Steirteghem A,Devroey P. Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 1997;67:917-922. 28. The Ganirelix dose-finding study group. Hum Reprod 1998;13:3023-3031. 29. Olivennes F, Alvarez S, Bouchard P, Fanchin R, Salat-Baroux J, Frydman R. The use of a GnRH antagonist (Cetrorelix) in a single dose protocol in IVF-embryo transfer: a dose finding study of 3 versus 2 mg. Hum Reprod 1998;13:2411-2414. 30. Daya S, Gumby J, Hughes G,Collins JA, Sagle MA.Randomized control trial of FSH versus HMG in in vitro fertilization.Hum Reprod 1995;10:1392-1396. 31. Agrawal R, Holmes J, Jacobs HS. Follicle-stimulating hormone or human menopausal gonadotropin for ovarian stimulation in in vitro fertilization cycles: a meta-analysis. Fertil Steril 2000; 73: 338-343. 32. Sykes D, Out HJ, Palmer SJ, van Loon J.The cost-effectiveness of IVF in the UK: a comparison of three gonadotrophin treatments.Hum Reprod 2001;16:2557-2562. 33. Mantovani LG,Belisari A, Szucs TD. Pharmaco-economic effects of in-vitro fertilization in Italy. Hum Reprod 1999;14:953-958. 34. Van Loon JM. Cost-effectiveness analysis of Puregon in comparison to Metrodin HP in in vitro fertilisation (IVF) in the Netherlands. Fertil Steril 1998;70 (suppl. 1):S351.

Complicaciones, riesgos y contraindicaciones de la estimulación ovárica La administración de fármacos como estimuladores de la ovulación se ha utilizado desde hace más de 25 años. En la actualidad todavía se producen complicaciones a corto, medio y largo plazo que pueden ser directamente imputadas a dicho tratamiento.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

233

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 234

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

Las complicaciones de la inducción de la ovulación descritas son el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), la gestación múltiple, el riesgo potencial de cáncer de ovario y la enfermedad tromboembólica. Las contraindicaciones de la inducción de la ovulación están directamente relacionadas con los posibles efectos adversos de los fármacos utilizados para estimular los ovarios. Así mismo, debemos tener en cuenta las patologías previas de las mujeres que se van a someter a estimulación ovárica,que por el incremento de los estrógenos circulantes desencadene una exacerbación de los síntomas y signos o un brote de la enfermedad en remisión hasta este momento. Debemos tener en cuenta, en este sentido, las pacientes afectas de enfermedades sistémicas autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico, determinadas neoplasias estrógeno dependientes como el cáncer de mama, y tumores uterinos como miomas submucosos o intramurales de tamaño superior a los 4 cm de diámetro.

Síndrome de hiperestimulación ovárica

Introducción El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una respuesta suprafisiológica de los ovarios tras la administración exógena de fármacos para la estimulación de los mismos. Esta respuesta puede considerarse, casi de manera exclusiva, como una complicación iatrogénica causada por el uso de hormonas para la estimulación ovárica en ciclos de reproducción asistida y desencadenada tras la administración de la gonadotrofina coriónica (hCG). La respuesta suprafisiológica desencadena un aumento de la permeabilidad vascular que, en consecuencia, reduce el volumen intravascular a favor del espacio extravascular, con la consiguiente posible afectación de los sistemas hepático, renal, hematológico y la función pulmonar y cardíaca. Los riesgos, y en ocasiones la gravedad del cuadro clínico, ha propiciado múltiples teorías acerca del mediador desencadenante del síndrome, sin que, hasta el momento, se haya conseguido reconocerlo, para poder modificar la aparición o la evolución del mismo.

Epidemiología El aumento de las técnicas de reproducción asistida que se realizan ha llevado a un consiguiente incremento de la incidencia de este síndrome. Los casos leves son muy frecuentes entre las mujeres que se someten a una hiperestimulación controlada. En esta forma leve se han descrito unas frecuencias que alcanzan el 33% (1). Para las formas moderadas se han descrito frecuencias de un 4% (2). La frecuencia de los estadios graves varía entre un 0,5 y un 1% (3).

Diagnóstico y Clasificación El SHO presenta diversos grados de intensidad, siendo su conocimiento fundamental para poder adoptar una actitud terapéutica adecuada. Existen varias clasificaciones, siendo la más utilizada la de Golan de 1989 (4), en la que sus autores clasifican la sintomatología en Grados:

234

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 235

Grado 1: Distensión abdominal + Molestias abdominales Grado 2: Grado 1 + náuseas, vómitos y/o diarrea. Ovarios de 5-12 cm Grado 3: Grado 2 + Evidencia ecográfica de ascitis Grado 4: Grado 3 + Evidencia clínica de ascitis y/o hidrotórax o dificultad respiratoria Grado 5: Grado 4 + Hipovolemia clínica, hemoconcentración, alteraciones de la coagulación y disminución de la función y perfusión renal. La clasificación según estadios depende de los Grados de sintomatología: Estadio leve: Grados 1 y 2; Estadio Moderado: Grado 3; Estadio severo: Grados 4 y 5 Factores de riesgo 1. Edad joven. Son especialmente sensibles a las gonadotrofinas por una mayor dotación folicular y un mayor número de receptores para ellas. 2. Bajo índice de masa corporal. Se debe tener en cuenta a la hora de ajustar la dosis de gonadotrofinas.Algunos autores no lo consideran un parámetro de riesgo del SHO. 3. Síndrome del ovario poliquístico. Las mujeres con un gran número de folículos antrales al inicio de un ciclo de hiperestimulación ovárica controlada, junto con unas concentraciones elevadas de IGF1, tienen una mayor sensibilidad a las gonadotrofinas, favoreciendo el riesgo de SHO. El signo ecográfico de "collar" también se ha relacionado con el riesgo de SHO (5). 4. Historia previa de SHO. Existe un consenso general para aceptar que las pacientes con una historia previa tienen mayor riesgo de recurrencia. 5. Concentraciones de estradiol (E2), número y tamaño folicular y número de ovocitos recuperados. Los niveles arbitrarios por encima de los cuales una mujer está en riesgo de SHO son discutibles. Las elevadas concentraciones de E2 pueden ser más una consecuencia del elevado funcionalismo ovárico que su causa. No todas las mujeres con concentraciones elevadas E2 desarrollan un SHO. Enskog (6) realizó un estudio prospectivo en el que no encontró diferencias significativas en las concentraciones de E2 entre los grupos de SHO severa, SHO moderada y leve y los grupos control. El número y tamaño de los folículos se ha implicado como factor de riesgo del SHO (7). El número de oocitos recuperados es un parámetro más objetivo del hiperfuncionalismo ovárico que predispone al SHO (8). 6. Gestación. Esta se correlaciona fundamentalmente con el riesgo de un SHO tardío. 7. Historia de alergia. En el estudio de Enskog (6) antes mencionado, encuentra que el 50% de las mujeres que desarrollaron un SHO severo tenían antecedentes de alergia. El papel de la histamina se ha relacionado como agente mediador en el mecanismo fisiopatológico del SHO (9). Sintomatología Los síntomas clínicos de náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden aparecer a las 48 horas de la administración de la hCG. Esta sintomatología empeora con los días, apareciendo sobre el 7º día tras la hCG evidencia clínica de ascitis.

Documentos de Consenso S.E.G.O.

235

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 236

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

Si la mujer queda gestante, la sintomatología empeora por la hCG endógena de la propia gestación. El fenómeno básico que se produce es el aumento de la permeabilidad capilar, lo que provoca un efecto de pérdida de líquido del espacio vascular hacia un "tercer" espacio. Esta depleción del compartimiento vascular afecta al riñón desencadenándose una insuficiencia renal prerrenal que se manifiesta por una oliguria y alteración de los electrolitos. Además se pueden asociar con frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, alteraciones de la coagulación y disfunción hepática.

Prevención Antes de la administración de la hCG, y en base a la identificación de los posibles factores de riesgo, podemos adecuar las dosis de gonadotrofinas y los esquemas terapeúticos, realizar un coasting (interrumpir la administración de gonadotrofinas, manteniendo la del agonista de la GnRH) y, en último extremo, la cancelación del ciclo evitando la administración de hCG. Tras la administración de la hCG se puede realizar una aspiración precoz de los folículos de un solo ovario, la infusión de albúmina u otras soluciones coloides que aumenten la presión oncótica, evitar el mantenimiento de la fase lutea con hCG, y la no transferencia de los embriones (congelación de los mismos) para evitar la gestación y posible agravamiento del cuadro clínico. Los regímenes terapéuticos con antagonistas de la GnRH permiten desencadenar el pico ovulatorio con un agonista de la GnRH, y de esta manera evitaríamos la administración de hCG, la cual está directamente relacionada con el desencadenamiento del síndrome en las pacientes con alto riesgo.

Enfoque terapéutico El tratamiento debe realizarse en función del grado de intensidad. En las pacientes con un SHO en estadio leve (grados 1 y 2) se recomienda reposo y tratamiento sintomático. En las pacientes con SHO moderado (Grado 3) realizaremos:

Observación ambulatoria Control ponderal Control de diuresis Monitorización ecográfica Control analítico: Hemograma, Ionograma P. Coagulación, F. renal F. hepática, Prot. totales

En el SHO grave el estado clínico de la paciente puede deteriorarse rápidamente pudiendo aparecer complicaciones multisistémicas, por lo que el ingreso en una unidad hospitalaria es obligatorio. Debe realizarse una valoración clínica y analítica diaria.

236

Documentos de Consenso S.E.G.O.

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 237

El tratamiento ha de basarse en el control de los fluidos, la prevención de los fenómenos tromboembólicos y el tratamiento de la ascitis.

Hospitalización • Rx tórax • Ecografía abdominal • Control analítico diario • Control hemodinámico • Control ponderal (peso, circunferencia abdominal) • Control diuresis Dentro del manejo de fluidos debemos tener en cuenta la cantidad de cristaloides administrados dependiendo de la diuresis, la ingesta oral de agua, y en caso de necesidad, según la presión venosa central. Administraremos albúmina a la dosis de 50 g cada 8-12 horas para aumentar la presión oncótica y así "rescatar" el líquido del tercer espacio. Si la paciente presenta oliguria debemos administrar diuréticos en bolus o perfusión continua (furosemida bolus de 20-40 mg intravenosos (i.v.) o perfusión continua de 40-60 mg/h hasta un máximo de 1g diario) siempre asociado a la administración de líquidos (i.v.) que recuperen la hemoconcentración y de esta manera la perfusión sanguínea renal. La administración profiláctica de heparina es discutida, pero sería recomendable en los casos de inmovilización prolongada. En caso de alteración aguda de la coagulación o de una trombosis, debe administrarse una pauta terapéutica de heparina. El tratamiento médico del SHO hace revertir la ascitis en la mayoría de los casos. Por lo tanto, la paracentesis evacuadora ha de reservarse para aquellos casos de retraso en la disminución de la ascitis que conlleve a una tensión abdominal y diafragmática severa.A pesar de la atenuación o desaparición del mecanismo desencadenante del aumento de la permeabilidad capilar, la ascitis puede perpetuarse por un fenómeno mecánico.

Mecanismo de perpetuación de la ascitis en el SHO

Ascitis

↑ Presión intraabd.

↓ Retorno venoso

↓ Perfusión periférica

↓ Gasto cardíaco

↑ Permeabilidad Acidosis

Documentos de Consenso S.E.G.O.

237

000-000 Inducc. y estimul.

14/7/04

14:43

Página 238

INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN

Los criterios para el ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos serán: la insuficiencia renal que no revierta con el tratamiento descrito, los fenómenos tromboembólicos y el síndrome de dificultad respiratoria (SDRA). En resumen, debemos decir que el mejor tratamiento del SHO es la prevención, ya que se desconoce el factor desencadenante del mismo que nos permitiría tratar de otra manera que no sea, como hasta ahora, la sintomática.

Gestación múltiple

Introducción El incremento de las gestaciones múltiples se corresponde con el inicio de la utilización de las gonadotrofinas para la estimulación de la ovulación. En el grupo de mujeres tratadas la frecuencia de gestaciones dobles fue de un 20%, siendo mucho menor para gestaciones triples o de más (