ETANERCEPT ENBREL (Wyeth Orfi)

GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. - Grupo específico: L04AA. INMUNOSUPRESORES. Inmunosupresores selectivos. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de artritis reumatoide en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato (salvo que esté contraindicado) haya sido inadecuada. Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de curso poliarticular en niños con edades comprendidas entre 4 y 17 años que hayan tenido una respuesta inadecuada con metotrexato o que hayan demostrado intolerancia al mismo. ASPECTOS PATOLÓGICOS Las enfermedades reumáticas forman un grupo de patologías cuyos elementos comunes son la producción de autoanticuerpos o anticuerpos frente a orgánulos (principalmente relacionados con el núcleo) de las células del propio individuo, así como de complejos inmunes y la presencia de mecanismos anómalos de inmunidad celular. La evolución clínica de este conjunto de enfermedades puede variar ampliamente a lo largo del tiempo y desarrollarse siguiendo pautas muy individualizadas. Las formas más comunes son la esclerodermia, el lupus sistémico eritematoso, la esclerosis sistémica progresiva, el síndrome de Sjögren, la enfermedad mixta del tejido conectivo y, especialmente, la artritis reumatoide. Es una enfermedad inflamatoria crónica y, como se ha indicado, de origen autoinmune. Está difundida de manera uniforme por todo el mundo y afecta a 1% de la población (0,5-3%). Es tres veces más frecuente entre las mujeres que entre los hombres y mayoritariamente la edad en que es diagnosticada está entre los 35 y los 50 años de edad. Existen dos formas clínicas de artritis reumatoide, con diferentes niveles de gravedad. La más común, que afecta aproximadamente a 9 de cada 10 casos, se caracteriza por síntomas leves que remiten fácilmente a los tratamientos convencionales. El restante 10% de los pacientes sufren una forma más grave, con síntomas que no remiten, ni siquiera con con tratamientos agresivos. En términos estadísticos globales, aproximadamente el 30% de los pacientes con artritis reumatoide morirán como consecuencia de la enfermedad a lo largo de los siguientes 25 años tras su diagnóstico o primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Las estimaciones sobre la esperanza de vida de los pacientes con artritis reumatoide indican diez años menos que cualquier otra persona. Por su parte, la supervivencia al cabo de cinco años de los pacientes afectados por la forma grave de la enfermedad, es de apenas un 50%. Los aspectos genéticos son determinantes en la artritis reumatoide, tanto en el inicio como en la perpetuación de la enfermedad. Por ejemplo, se ha observado en personas de raza blanca una asociación con varios subtipos del antígeno mayor de histocompatibilidad HDL-DR4 La aparición de la enfermedad viene determinada por la interacción de un agente causal, todavía no identificado, con un tipo específico de linfocitos T en una persona genétic amente susceptible. Existen algunas evidencias que sugieren que tal agente causal puede ser un de un agente infeccioso, como el virus de Epstein-Barr, un herpevirus causante de la mononucleosis infecciosa, o bien o algunos tipos de micobacterias (tuberculosis, complejo avium-intracellulare, etc). El mecanismo patogénico autoinmune se fundamenta en la aparición de autoantígenos en la articulación, dentro del seno de la respuesta inflamatoria. En la artritis reumatoide son frecuentes los autoantígenos como el Factor Reumatoide (FR) y los anticuerpos contra el

colágeno de tipo II, típico del cartílago. El Factor Reumatoide es un anticuerpo (genera lmente, una inmunoglobulina de tipo M) contra las inmunoglobulinas de tipo G del propio organismo. La activación anómala de los linfocitos T en el sinovio es seguida por la proliferación de linfocitos B, responsables de la producción del FR. Este último está presente en el 80% de los pacientes con artritis reumatoide, pero es menos frecuente al principio, ya que apenas un 60% de los pacientes son positivos para este marcador biológico. No obstante, durante el primer año, los pacientes FR- acabarán haciéndose FR+. No parece que el FR juegue un papel patológico por sí mismo, sino más bien parece tratarse de un indicador de la existencia de destrucción tisular. Coincidiendo con la proliferación de los linfocitos en el seno del cartílago, éste sufre un proceso inflamatorio que cursa además con una proliferación de las propias células sinoviales. La cronificación de la sinovitis puede provocar que la membrana sinovial aumente hasta cien veces su peso, con lo que adquiere un comportamiento casi de tipo neoplásico, al que se denominado pannus, que es responsable de la destrucción del cartílago, los ligamentos y, en definitiva, del hueso subcondral. Todo este proceso degenerativo es consecuencia de la activación de los osteoclastos en el espacio articular, mediante diversas interleucinas, especialmente IL-1 e IL-6. En más de la mitad de los casos el comienzo de la enfermedad pasa desapercibido, con síntomas inespecíficos, como astenia, debilidad y miastenia. Las típicas manifestaciones inflamatorias y dolorosas articulares aparecen en estos casos más tarde. Suelen afectar en primer lugar y de forma simétrica a las articulaciones de ambas manos. Un 70% de los pacientes son de carácter intermitente, con importantes remisiones parciales que llegan a ser incluso completas en muchos casos, y durante las cuales el paciente no suele precisar ningún tipo tratamiento. Otro 20% de los pacientes experimenta remisiones clínicas prolongadas; suelen ser formas de comienzo agudo e incluso pueden constar de un único brote de escasa duración en toda la vida. El restante 10% está formado por pacientes progresivos, con un patrón evolutivo muy agresivo. Las articulaciones más frecuentemente afectadas son, en orden descendente, las de la mano y muñeca, pie, rodillas, hombros, caderas y codos. Pero además de la inflamación y del dolor articular, existen otras manifestaciones de carácter extraarticular, muchas tan importantes y casi tan frecuentes como las anteriores. Las más comunes (20-25% de los pacientes) son los nódulos reumatoides, pequeños quistes formados por una zona central necrótica, rodeada de histiocitos, células epitelioides e infiltrado inflamatorio. Cuando son subcutáneos tienen una localización preferentemente en las zonas de apoyo físico, especialmente el codo. Pueden ser únicos o formar grupos, y su tamaño oscila entre algunos milímetros y dos centímetros o más de diámetro. Suelen ser indoloros. Es relativamente frecuente que los pacientes con artritis reumatoide presentan asociadas otras patologías, generalmente por amiloidosis secundaria, dando lugar alteraciones renales (proteinuria), cardíacas (insuficiencia cardíaca) e intestinales (diarrea). Asimismo, un 25% de los pacientes padecen también el síndrome de Sjögren. Es habitual la presencia de anemia, generalmente de tipo normocrómico (glóbulos rojos con contenido normal de hemoglobina) y normocítico (glóbulos de tamaño y forma normales), lo cual es típico de cualquier condición inflamatoria de carácter crónico. TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Se acostumbra a hablar de tres niveles (o líneas) en el tratamiento de la artritis re umatoide. ♦ Primer nivel: ANALGÉSICOS , ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINE) ♦ Segundo nivel: ANTIRREUMÁTICOS NO ANALGÉSICOS ♦ Tercer nivel: INMUNOMODULADORES . El paso de un nivel a otro depende mucho del paciente y de la evolución de la enfermedad. En cualquier caso la decisión debe tomarse antes de que la afección articular sea extensa. Se suele recomendar pasar al segundo nivel si el proceso degenerativo sigue progresando con rapidez tras 3-6 meses de tratamiento con analgésicos antiinflamatorios. El tratamiento con AINE o corticoides se mantiene por lo general durante la terapia con otro tipo de antirreumáticos.

Los AINE son antiinflamatorios inespecíficos con muy escasa influencia en el proceso de degeneración articular subyacente. En cambio los antirreumáticos no analgésicos incluyen medicamentos con las siguientes características: ♦ Acción específica. Son activos únicamente en artritis reumatoide y en un número muy limitado de otras enfermedades reumáticas. ♦ Producen un alivio general (pero rara vez total) de toda la sintomatología, incluyendo retardar el proceso de degeneración articular. ♦ Acción lenta. La respuesta terapéutica completa suele verse a los 4-6 meses de iniciar el tratamiento. ♦ No revierten los cambios degenerativos ya producidos. Únicamente evitan la evolución del proceso mientras dura el tratamiento. El principal factor limitante de su aplicación terapéutica son los efectos secundarios. Los más importantes son: reacciones en piel y mucosas, nefrotoxicidad y discrasias sanguíneas. No hay criterios claros de preferencia para medicamentos de este nivel. De todas formas parece que, con la posible excepción del metrotexato, existe una cierta correlación entre la eficacia terapéutica y la incidencia de efectos secundarios. Por ello puede ser útil adoptar una clasificación subjetiva que distingue entre: - Antirreumáticos “débiles”: Auranofina (derivado oral de oro) y antimaláricos (c loroquina e hidroxicloroquina). La auranofina parece ser el medicamento menos eficaz y menos tóxico del grupo. De los antimaláricos, la cloroquina es más potente que la hidroxicloroquina. - Antirreumáticos “fuertes”: Sulfasalazina, sales de oro inyectables, penicilamina, metotrexato. Dentro de ellos no se pueden hacer distinciones válidas de eficacia en base a los datos disponibles. Está bastante extendida la impresión de que las sales de oro inyectables son los agentes más poderosos pero también los más tóxicos. La rapidez de acción y el elevado porcentaje de respuesta ha dado un grado alto de aceptación al metotrexato. Pese a las naturales reticencias a usar agentes antineoplásicos para este tipo de aplicaciones, muchos clínicos lo consideran ya de primera elección. La recomendación clásica es un tratamiento en “pirámide” comenzando por un medic amento “débil”, para ir aumentando la potencia de la terapia a medida que progresa la enfermedad. La tendencia es iniciar la terapia antes y en procesos menos graves de lo que era corriente hace años. Una propuesta alternativa, que tiene conversos pero también detractores, es iniciar una politerapia muy agresiva para detener la progresión de la degeneración articular y luego ir retirando gradualmente medicamentos para llegar a una terapia de mantenimiento con un antirreumático débil. Una pauta propuesta es corticoide+metotrexato + sal de oro inyectable + auranofina + cloroquina y suspensión progresiva hasta dejar sólo cloroquina, con reintroducción temporal de alguno de los otros en caso de reactivación del proceso. Los datos sobre la efectividad de las terapias combinadas son muy escasos. No hay ninguna evidencia de que las asociaciones tengan efecto sinérgico, y sólo hay indicios de que pueden tener efecto aditivo. La asociación de antimalárico con sales de oro es bastante usada y parece que cumple la regla de ser más potente, pero también más tóxica, que cualquiera de sus componentes. Lo mismo ocurre con la asociación de sales de oro con penicilamina, que podría tener utilidad en casos refractarios a otras terapias. En cambio la escasa evidencia contrastada sobre la asociación antimaláricos/penicilamina indica que resultado es peor (o en cualquier caso no es mejor) que con sólo uno de los medicamentos. Tampoco parece que se obtengan beneficios adicionales con las combinaciones sulfasalazina/penicilamina, metrotrexato/auranofina, y metotrexato/azatioprina. En cuando al tercer nivel, la eficacia de la azatioprina está también bien documentada, pero sus efectos pueden tardar más de 6 meses en aparecer. La ciclofosfamida es más tóxica y claramente es un fármaco de último recurso. En cualquier caso hay poco lugar para la complacencia en lo tocante a la seguridad a largo plazo de los componentes de este nivel. Otra alternativa terapéutica bien conocida, los corticoides no se incluyen en esta clasificación por niveles porque se utilizan en cualquiera de ellos. Debido a sus efectos secundarios en uso continuado, se suelen limitar a tratamientos de corta duración para ayudar

al paciente en períodos especialmente agudos o a la espera de que haga efecto la medicación principal. El aparentemente decisivo papel patogénico que juega el factor de necrosis tumoral (TNF) en la artritis reumatoide y en otros cuadros degenerativos de tipo inflamatorio (como la enfermedad de Crohn), esta provocando un importante giro en el enfoque de la investigación farmacológica de las enfermedades reumáticas, especialmente en lo que se ha dado en llamar medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. El Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α), antes llamado caquectina, es una importante citocina, cuyos efectos biológicos dependen de la concentración, duración de la exposición y la presencia de otros mediadores, como la IL-1, la IL-6 y el IFN- γ. Los efectos del TNF son variados y comprenden desde la estimulación de la respuesta en la fase aguda de la inflamación y remodelación tisular, hasta la citotoxicidad, caquexia, lesión tisular, shock irreversible y muerte. 1) A bajas concentraciones (10–9 M) el TNF-α actúa localmente como inmunorregulador y en la inflamación, mediante la inhibición de los efectos de varios factores de crecimiento sobre los progenitores mieloides, la activación linfocitaria T y la proliferación de los linfocitos B. También focaliza la respuesta inflamatoria, ya que induce la expresión de las adhesinas de los leucocitos y de los receptores para estas moléculas en el endotelio. Asimismo, activa los sistemas de defensa intracelulares (generación de radicales libres de oxígeno) y la expresión de los antígenos de histocompatibilidad de clase I. 2) A concentraciones elevadas (10–8 M) el TNF-α accede a la circulación sistémica, ejerciendo acciones endocrinas: fiebre, generación secuencial de citocinas, supresión de la producción de células hemopoyéticas (lleva a un estado de inmunodeficiencia). Curiosamente, la acción del TNF-α sobre el endotelio es opuesta a la anterior ya que genera un incremento de factores de crecimiento. Su acción sobre los hepatocitos produce un aumento de reactantes de fase aguda similar al inducido por la IL-1. Activa la coagulación al disminuir la actividad de la trombomodulina endotelial y provoca caquexia por tres mecanismos complementarios: i) Disminución del apetito. ii) Reducción de la masa magra. iii) Disminución de la masa grasa. 3) A concentraciones muy elevadas (10–7 M) el TNF-α ejerce efectos letales, deprimiendo la contractilidad miocárdica, provocando una intensa vasodilatación tanto directamente como a través de la inducción de factores endoteliales vasodilatadores (prostaciclina y óxido nítrico), ocasiona coagulación intravascular diseminada y altera la permeabilidad vascular. Actualmente hay disponibles dos fármacos que actúan bloqueando los efectos del factor de necrosis tumoral, que han sido autorizados para su utilización en cuadros de artritis reumatoide que no responden o en los que no se puede utilizar metotrexato, el auténtico "estándar de oro" de la terapia antirreumática. Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa. Fue autorizado hace un par de años Por su parte, etanercept, recientemente registrado en Euroepa, también bloquea de manera efectiva al factor de necrosis tumoral, habiendo mostrado beneficios clínicos tanto en pacientes adultos como en casos de artritis reumatoide juvenil. El bloqueo del TNF por medio del infliximab y del etanercept no sólo provocan una reducción sustancial de los niveles de TNF, sino además de otros marcadores biológicos inflamatorios característicos de la enfermedad, todo ello sin afectar sustancialmente a los recuentos de leucocitos periféricos totales ni a la capacidad funcional de los monocitos. Esto conduce a una rápida resolución de la inflamación articular. Otra de las vías farmacológicas ensayadas consiste en el bloqueo más o menos selectivo de las funciones inductoras y proliferativas de los linfocitos T y B implicados en la pato-

génesis de la artritis reumatoide. Esta es la línea seguida por la leflunomida, comercializada en toda Europa, incluida España, desde hace un año. ASPECTOS MOLECULARES DEL ETANERCEPT El factor de necrosis tumoral (TNF) desarrollan sus funciones biológicas mediante suunión con dos tipos de receptores, de diferente peso molecular (55 y 75 kd, formando los receptores p55 y p75), cada uno de los cuales pueden encontrarse, asimismo, bajo de formas: ligados a la membrana celular y en forma soluble. La primera de ellas serviría como elemento de anclaje del TNF, mientras que la forma soluble serviría para regular la actividad biológica (bloqueando al TNF en grado diverso, según las necesidades fisiológicas). El etanercept consiste en una proteína de fusión formada por dos moléculas de receptor p75 soluble, ligadas entre sí por una fracción Fc de inmunoglobulina G1 humana. Actúa inhibiendo de forma competitiva la unión del TNF a los receptores de membrana, imp idiendo las respuestas celulares e inactivando biológicamente al TNF. Adicionalmente, el etanercept modula las respuestas biológicas que son inducidas o reguladas por el TNF, entre las que cabe incluir a las moléculas de adhesión, otras citocinas séricas y las metaloproteinasas matriciales. Los receptores solubles de tipo dímero, como es el caso del etanercept, tienen una mayor afinidad hacia el TNF que los receptores monoméricos y tienen una capacidad de inhibición competitiva del TNF a los receptores de membrana notablemente más potente. La utilización de la fracción Fc como elemento de fusión del dímero en el etanercept hace que éste presente una semivida de eliminación más prolongada y, con ello, un efecto bloqueante sobre el TNF más permanente. ASPECTOS INNOVADORES Los ensayos clínicos realizados en adultos con artritis reumatoide y en niños mayores de cuatros años con artritis crónica juvenil han mostrado que el etanercept es eficaz en monoterapia en estos pacientes, cuando la respuesta a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, haya sido inadecuada o hayan manifestado intolerancia a este último fármaco. En un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, se administró placebo o etanercept, este último en dosis de 10 o 25 mg, por vía subcutánea, dos veces por semana durante un período de seis meses. El estudio fue llevado a cabo sobre un conjunto de 234 pacientes adultos con artritis reumatoide activa, que no había respondido al tratamiento con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad. El criterio primario de eficacia del estudio consistió en el porcentaje de mejoría objetivado mediante los criterios de respuesta del American College of Rheumatology (ACR), registrándose tres niveles (ACR 20, 50 y 70), consistentes en el porcentaje de mejoría clínica y analítica (20%, 50% o 70%, respectivamente). En este sentido, los resultados obtenidos con etanercept 25 mg y placebo fuer, respectivamente, del: - ACR 20: - 3 meses: 62% pacientes (Etanercept); 23% (Placebo). - 6 meses: 59% (E); 11% (P). - ACR 50: - 3 meses: 41% pacientes (E); 8% (P). - 6 meses: 40% (E); 5% (P). - ACR 70: - 3 meses: 15% pacientes (E); 5% (P). - 6 meses: 15% (E); 5% (P). Un mes después de la suspensión del tratamiento con etanercept, los síntomas artríticos retornaron al nivel basal. Tras reiniciar el tratamiento hasta dos años después de la suspensión, se registraron niveles de eficacia similares a los previos. Se han registrado respuestas permanentes durante períodos de hasta dos años, sin que se disponga de información para períodos superiores.

En otro ensayo clínico realizado sobre un total de 632 en las primeras fases de la enfermedad, que no habían recibido tratamiento con metotrexato y con alto riesgo de progresión radiográfica. Los pacientes recibieron de forma aleatorizada un tratamiento con 10 ó 25 mg de etanercept por vía subcutánea dos veces por semana o hasta 20 mg de metotrexato cada semana, durante 12 meses. Tras 6 meses de tratamiento, se registró que un mayor número de pacientes tratados con etanercept (25mg) mostró mejoría del 20%, 50% ó 70% en la actividad de la enfermedad. En cuanto al incremento en la escala de erosión ósea, en el grupo tratado con etanercept fue de 0.3 frente a 0.68 en el grupo tratado con metotrexato, después de los primeros 6 meses. Tras 12 meses, los resultados fueron 0.47 y 1.03, respectivamente. Entre los pacientes tratados con etanercept 25 mg, un 72% de ellos no registraron incremento en la escala de erosión ósea, frente a un 60% en el grupo tratado con metotrexato. Con relación a los efectos adversos, se registró una mayor frecuencia en el grupo tratado con metotrexato. La eficacia del etanercept también ha sido estudiada en pacientes pediátricos con artritis crónica juvenil de curso poliarticular. En un ensayo clínico multicéntrico realizado en dos partes sobre un total de 69 niños con edades comprendidas entre los 4 y los 17 años, con cuadros activos refractarios o intolerantes al metotrexato. Los pacientes ma ntuvieron el tratamiento con AINE o coritocosteroides. Durante la primera parte del estudio, de tipo abierto, todos los pacientes recibieron 0,4 mg/kg de etanercept por vía subcutánea, dos veces por semana, durante tres meses. Al final de este período, el 74% de los pacientes demostraron una respuesta clínica satisfactoria, entrando en la segunda parte de este estudio. La segunda parte tuvo un diseño de tipo aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, con una duración de cuatro meses. De este conjunto de pacientes, el 24% experimetó un rebrote de los síntomas artríticos, comparado con el 77% de los tratados con placebo. Desde el inicio de la segunda parte, el tiempo medio transcurrido hasta la aparición del rebrote fue de 116 días entre los usuarios de etanercept y de 28 entre los receptores de placebo. Los efectos adversos más frecuentemente asociados al uso del etanercept han sido reacciones en el punto de inyección e infecciones. Sin embargo, durante el periodo postautorización se han notificado al menos 10 casos de alteraciones sanguíneas graves en todo el mundo, incluyendo 3 casos de anemia aplásica y 7 casos de pancitopenia. En cinco de los 10 casos el desenlace fue mortal debido a sepsis. En la mayoría de estos casos se constató una relación temporal definida entre el inicio de la terapia con etanercept y la aparición de las alteraciones hematológicas (entre 2 semanas y 5 meses desde el inicio). Ya que la experiencia clínica con etanercept es limitada todavía, no se puede establecer el punto de inicio de estos efectos. La exposición reciente o simultánea a otros medicamentos antirreumáticos de los que se conozca o sospeche que tienen efectos mielosupresores, tales como metotrexato, leflunomida, 6mercaptopurina, ciclofosfamida y azatioprina, se ha notificado en algunos pacientes que posteriormente desarrollaron pancitopenia. Algunos de los pacientes no tenían antecedentes de alteraciones hematológicas. A la vista de todos estos datos, la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) publicó una Nota informativa el día 3 de octubre de 2000, en la que advertía de los siguientes puntos : § Raramente se han notificado casos de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de ellos con desenlace mortal (p.ej. menos de 1 caso por cada 1.000 pacientes tratados con el fármaco), y muy raramente (p.ej. menos de 1 casos por cada 10.000 pacientes) respectivamente, en pacientes con artritis reumatoide (AR) tratados con Enbrel® § Debe tenerse precaución en pacientes con historia previa de discrasias sanguíneas al ser tratados con Enbrel®. § Todos los pacientes deben ser informados para que en el caso de que se detecten signos y síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas o infecciones (por ej. fiebre persistente, dolor de garganta, hemorragias, hematomas (“cardenales”), o palidez) durante la terapia con Enbrel®, deben informar urgentemente al médico prescriptor.

Estos pacientes deben ser investigados urgentemente, incluyendo un recuento sanguínero completo. § Si se detectan discrasias sanguíneas, debe interrumpirse la administración del tratamiento con Enbrel®. Esta información se incorporó urgentemente en la ficha técnica de Enbrel® el pasado 3 de octubre de 2000, en todas las especialidades farmacéuticas autorizadas en la Unión Europea, a través del procedimiento llamado “restricción urgente de seguridad”. La EMEA publicó la Nota informativa en su página web de Internet (http://www.eudra.org). Posteriormente, el día 6 de noviembre, la EMEA decidió incorporar urgentemente otra nueva información relativa a la seguridad de etanercept, a la vista de nuevos casos notificados relativos a alteraciones de desmielinización. Un total de 14 casos de desmielinización en pacientes tratados con etanercept. La relación causal entre el inicio de las alteraciones neurológicas y la administración de etanercept no está definida pero algunos de los datos presentes en las notificaciones de los casos indican una asociación temporal entre el comienzo de la terapia y el inicio de las alteraciones neurológicas. Por otra parte, aunque no se han realizado ensayos clínicos para evaluar la terapia de etanercept en pacientes con esclerosis múltiple (MS), los resultados de 2 estudios publicados investigando los efectos de otros dos inhibidores del factor de necrosis tisular (FNT) concluían que a inhibición del TNF en pacientes con MS estable pudo probablemente causar una exacerbación de su enfermedad (Neurology 1996; 47: 1531-1534; Neurology 1999; 53: 457-465). Sobre la base de esta nueva información, la EMEA inició otro proceso de “restricción urgente de seguridad” para modificar urgentemente en toda la Unión Europea, la información relativa a estos efectos adversos en la ficha técnica. Las recomendaciones de la EMEA respecto a las alteraciones desmielinizantes asociadas a etanercept (Enbrel®) son las siguientes: § Se recomienda una cuidadosa evaluación de la relación beneficio/riesgo cuando se prescriba Enbrel® a pacientes con enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central (SNC) pre-existente o de reciente comienzo. § Los pacientes en tratamiento con Enbrel®, o que probablemente puedan ser tratados, deberán informar a su médico si padecen o han padecido enfermedades desmielinizantes, como esclerosis múltiple o neuritis óptica. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral están emergiendo como una opción terapéutica relevante en la artritis reumatoide activa. Su eficacia clínica está demostrando hasta qué punto es importante el factor de necrosis tumoral como mediador en los procesos inflamatorios articulares. Sin embargo, las dudas planteadas por determinados efectos adversos, tan graves como infrecuentes, junto con el precio de estos nuevos fármacos, no permiten vaticinar una implantación demasiado rápida. Aun así, parece inevitable que esta vía farmacológica se consolide como una de las más relevantes en terapéutica de los cuadros reumáticos refractarios a a otros antirreumáticos modificadores de la enfermedad o en aquellos pacientes que no toleren adecuadamente a estos últimos. El día 3 de febrero de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Enbrel®, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos, emitido el día 18 de noviembre de 1999. El 3 de octubre de 2000, el CPMP revisó la evaluación del etanercept, incluyendo una serie de modificaciones relativas a las condiciones de prescripción y de información al paciente. §

OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Infliximab

Especialidad Laboratorio Remicade Schering Plough

COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIE NTO

Año 1999

Indicación: Tratamiento de artritis reumatoide en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato (salvo que esté contraindicado) haya sido inadecuada. Dosis diarias y coste (en pesetas) Dosis adulto (mg/día) Coste adultos2

ETANE RCEPT

INFLIXIMAB

25 mg, dos veces por semana 1.134.444 pts

3 mg/kg/8 semanas1 530.425 pts

VALORACIÓN ETANERCEPT ENBREL (Wyeth Orfi) Grupo Terapéutico (ATC): L04AA. INMUNOSUPRESORES. Inmunosupresores se lectivos. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de artritis reumatoide en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato (salvo que esté contraindicado) haya sido inadecuada. Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de curso poliarticular en niños con edades comprendidas entre 4 y 17 años que hayan tenido una respuesta inadecuada con metotrexato o que hayan demostrado intolerancia al mismo. VALORACIÓN GLOBAL: ♣♣♣ INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar. Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. ⇑ Mejora las características farmacocinéticas (posología más cómoda y eficaz, au⇑ sencia de interacciones, etc) BIBLIOGRAFÍA -

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Bathon JM, Martin R, Fleischmann RM, et al. A comparision of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93. Baumgartner SW. Tumor necrosis factor inactivation in the management of rheumatoid arthritis. South Med J 2000; 93(8): 753-9. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344(12): 907-16. Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Enbrel. CPMP/146/00. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html. Hamilton K, Clair EW. Tumour necrosis factor-alpha blockade: a new era for effective management of rheumatoid arthritis. Expert Opin Pharmacother 2000; 1(5): 1041-52 Luong BT, Chong BS, Lowder DM. Treatment options for rheumatoid arthritis: celecoxib, leflunomide, etanercept, and infliximab. Ann Pharmacother 2000; 34(6): 743-60. Mikuls T, Moreland L. The treatment of rheumatoid arthritis: a review of recent clinical trials. Curr Rheumatol Rep 1999; 1(2): 135-8. Moder KG. New medications for use in patients with rheumatoid arthritis. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84(3): 280-4. Simon LS, Yocum D. New and future drug therapies for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39 Suppl 1: 36-42. Spencer-Green G. Etanercept (Enbrel): update on therapeutic use. Ann Rheum Dis 2000; 59 Suppl 1: i46-9. St Clair EW. Therapy of rheumatoid arthritis: new developments and trends. Curr Rheumatol Rep 1999; 1(2): 149-56.

Las dos primeras dosis están separadas por dos semanas, la segunda y la tercer por seis semanas, y las restantes por ocho semanas. 2 Seis meses (24 semanas) de tratamiento para un paciente de 65 kg de peso. 1