WYETH Documento de Producto Local Titulo del Documento de Producto: COMBINACIÓN DE ESTRÓGENOPROGESTÄGENOS (Anticonceptivos Orales) Número del Documento de Producto: Versión 11.0 Fecha: 17 de Febrero de 2010.

“Este CDS cubre varios tipos de anticonceptivos orales de combinación estrógeno-progestágenos (ACO) con diferentes cantidades de ingredientes activos" Nombre Comercial

Forma Farmacéutica

®

MINESSE

HARMONET ®

MINULET

® ®

NORDETTE

1.

Principio Activo

Concentración

Presentación

Tabletas Recubiertas

Gestodeno-Etinilestradiol

60mcg - 15mcg

28 (21 con principio activo y 7 Placebo)

Grageas

Gestodeno-Etinilestradiol

75mcg - 20mcg

21

Grageas

Gestodeno-Etinilestradiol LevonorgestrelEtinilestradiol

75mcg - 30mcg 150mcg 30mcg

21

Grageas

21

NOMBRE DEL PRODUCTO

MINESSE® 60mcg - 15mcg Tabletas Recubiertas HARMONET® 75mcg - 20mcg Grageas MINULET® 75mcg - 30mcg Grageas NORDETTE® 150mcg - 30mcg Grageas 2.

DENOMINACIÓN GENÉRICA

MINESSE®, HARMONET® y MINULET®: Gestodeno-Etinilestradiol. NORDETTE®: Levonorgestrel-Etinilestradiol. 3.

FORMA FARMACÉUTICA

MINESSE®: Tabletas Recubiertas. HARMONET®, MINULET® y NORDETTE®: Grageas. 4.

DATOS CLINICOS

4.1.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Anticonceptivo Oral.

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4.2.

POSOLOGIA Y METODO DE ADMINISTRACION A. Cómo tomar las tabletas recubiertas o grageas

MINESSE® (Empaques con 28 tabletas recubiertas; 21 activas y 7 inactivas) Las tabletas recubiertas deben tomarse siguiendo el orden que se especifica en el empaque, todos los días, a la misma hora. Debe tomarse una tableta diaria por 28 días consecutivos, comenzando el primer día de la menstruación. Cada empaque subsiguiente debe empezarse el día siguiente al de la toma de la última tableta inactiva. Un sangrado por deprivación, usualmente comienza 2 - 3 días posteriores a la toma de la última tableta activa y no necesariamente termina antes de empezar el próximo empaque. HARMONET®, MINULET® y NORDETTE® (Empaques con 21 tabletas activas) Las grageas deben tomarse una diaria por 21 días consecutivos, comenzando el primer día de la menstruación. Cada empaque subsiguiente debe empezarse al día siguiente de un intervalo libre de grageas, de 7 días. Un sangrado por deprivación, usualmente comienza 2 - 3 días posteriores a la toma de la última gragea y no necesariamente termina antes de empezar el próximo empaque. B. Cómo empezar la toma de NORDETTE®

MINESSE®, HARMONET®, MINULET® y

Sin el uso precedente de anticonceptivos hormonales (durante el mes anterior al inicio): La toma de las tabletas recubiertas o grageas debe empezar el día 1 de un ciclo menstrual natural, es decir, el primer día del sangrado menstrual. Cambiando de otros Anticonceptivos Orales (ACO): La mujer debe empezar las tabletas recubiertas o grageas preferiblemente al día siguiente de la toma de la última tableta activa del ACO anterior, por lo menos, al día siguiente de cumplido el intervalo de descanso o de la última tableta inactiva del ACO previo, o el 1er día de la siguiente menstruación Cambiando de un método de solo progestágeno (tabletas, inyección o implante de solo progestágeno): La mujer puede decidir hacer el cambio cualquier día de la toma de tabletas de solo progestágeno y debe empezar las tabletas recubiertas o grageas al día siguiente. En el caso de estar usando implantes, la mujer debe empezar las tabletas recubiertas o grageas el día en que le retiren el implante o, si utiliza inyecciones, debe empezar las tabletas recubiertas o grageas el día en que debiera colocarse la inyección siguiente. En todas estas circunstancias, la mujer debe ser aconsejada sobre el uso de un método anticonceptivo no hormonal adicional, durante los primeros 7 días del comienzo de la toma de las tabletas recubiertas de o grageas. Posterior a un aborto en el primer trimestre de embarazo: La mujer puede empezar las tabletas recubiertas o grageas inmediatamente1,2,3,4. No son necesarias medidas anticonceptivas adicionales.

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Posterior a un parto o un aborto en el segundo trimestre de embarazo: Debido a que el período post-parto inmediato, está asociado con un aumento de riesgo de tromboembolismo, los ACO no deben empezarse antes del día 28 posterior al parto, (en la madre que no lacta) ni antes del día 28 posterior a un aborto del segundo trimestre4,5,6,7. La mujer debe ser aconsejada acerca del uso de otro método anticonceptivo no hormonal complementario, para los primeros 7 días de la toma8. Sin embargo, si ya han habido relaciones sexuales, debe descartarse embarazo antes de empezar la toma del ACO, o la mujer debe esperar su primer período menstrual. C. Manejo de tabletas recubiertas o grageas omitidas de HARMONET®, MINULET® y NORDETTE®

MINESSE®,

La protección anticonceptiva puede reducirse al omitirse tabletas recubiertas o grageas activas, particularmente si estas tabletas recubiertas o grageas se extienden al intervalo de los 7 días de descanso (Empaque de 21 grageas; HARMONET®, MINULET® y NORDETTE®) o de placebo (Empaque de 28 tabletas recubiertas; MINESSE®). Si se omite 1 tableta recubierta o gragea activa pero se recuerda pasadas las 12 horas de la dosis usual se debe ingerir la misma tan pronto como sea recordada. Las tabletas recubiertas o grageas subsecuentes se deben ingerir a la hora usual. Si se omite 1 tableta recubierta o gragea activa y se recuerda pasadas más de 12 horas de la dosis usual, ó si se omiten 2 o más tabletas recubiertas o grageas activas la protección anticonceptiva puede ser reducida. La última tableta recubierta o gragea omitida debe ser ingerida en cuanto se recuerde, pudiendo resultar en la ingesta de dos tabletas recubiertas o grageas el mismo día. Se deben tomar las tabletas recubiertas o grageas subsecuentes a la hora usual. Se debe usar un método de control de natalidad no hormonal de respaldo por los próximos 7 días. Solo para empaques de 21 días HARMONET®, MINULET® y NORDETTE®: Si la usuaria toma la última gragea activa antes del intervalo de 7 días durante el cual finalizó el uso de método de control de natalidad no hormonal de respaldo requerido, ella debe iniciar un nuevo empaque inmediatamente; no debe haber intervalos sin tabletas entre empaques. Esto previene una brecha extendida en el intervalo de ingesta de tabletas reduciendo por lo tanto el riesgo de escape de ovulación. No es probable que la usuaria tenga un sangrado de retiro hasta que todas las tabletas en el nuevo empaque sean tomadas, aunque ella pueda experimentar manchas o sangrado en los días de ingesta de tabletas. Si la usuaria no tiene un sangrado de retiro después de tomar todas las tabletas en el nuevo empaque se debe descartar el embarazo antes de retomar la ingesta de tabletas.

Solo para los empaques de 28 dias MINESSE®: Si la usuaria toma la última tableta recubierta activa antes del intervalo de 7 días durante el cual finalizó el uso de método de control de natalidad no hormonal de respaldo requerido, ella debe desechar todas las tabletas recubiertas inactivas en el

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empaque e iniciar un nuevo empaque el día después de tomar la última tableta recubierta activa en el empaque actual. Esto previene una brecha extendida en la ingesta de tabletas recubiertas activas reduciendo por lo tanto el riesgo de escape de ovulación. No es probable que la usuaria tenga un sangrado de retiro hasta el intervalo de tabletas recubiertas inactivas del nuevo empaque, aunque ya puede experimentar manchas o sangrado en los días de ingesta de tabletas recubiertas activas. Si la usuaria no tiene un sangrado de retiro después de tomar todas las tabletas recubiertas en el nuevo empaque se debe descartar el embarazo antes de retomar la ingesta de tabletas recubiertas. 

Si se omite una tableta recubierta o gragea activa, se debe ingerir en cuanto se recuerde. Las tabletas recubiertas o grageas subsecuentes se deben tomar en el tiempo usual.



Si se omiten 2 tabletas recubiertas o grageas activas consecutivas durante la semana 1 o semana 2, se deben ingerir 2 tabletas recubiertas o grageas el día en que se recordó y el día siguiente. Las tabletas recubiertas o grageas subsecuentes se deben tomar en la hora usual. Se debe usar un método de control de natalidad no hormonal de respaldo por los próximos 7 días.



Si se omiten 2 tabletas recubiertas o grageas activas consecutivas durante la semana 3 o si se omiten 3 o más tabletas recubiertas o grageas activas consecutivas durante las semanas 1 - 3, aplica: -

El día 1 las que inician deben desechar todas las tabletas recubiertas o grageas en el empaque actual e iniciar un nuevo empaque al día siguiente.

-

Las que inician el domingo debe continuar tomando una tableta recubierta o gragea cada día hasta el próximo domingo. El domingo, cualquier tableta recubierta o gragea restante en el empaque actual debe ser desechado, e iniciar un nuevo empaque el mismo día.

-

Las que inician el día 1 y el domingo deben emplear un método de control de natalidad no hormonal de respaldo en los próximos 7 días. Puede que la usuaria no tenga un sangrado de retiro hasta que todas las tabletas en el nuevo empaque hayan sido tomadas. Si la usuaria no tiene un sangrado de retiro después de tomar todas las tabletas recubiertas o grageas en el nuevo empaque, se debe descartar el embarazo antes de continuar tomando las tabletas recubiertas o grageas.

D. Recomendación en caso de vomito y/o diarrea Si ocurre vomito o diarrea a las 4 horas después de tomar la tableta, la absorción de la misma puede ser incompleta9,10,11. Se requiere el uso de tabletas de un empaque de respaldo, como se define a continuación. La usuaria debe tomar las tabletas activas Combinación de Estrógeno-Pragestágenos (CDS 11.0/17 de Febrero de 2010)

necesarias de un empaque de respaldo. E. Como retrasar un periodo Para retrasar un período menstrual, la usuaria debe omitir el intervalo de los 7 días de descanso o de tableta recubierta inactiva e iniciar inmediatamente un nuevo empaque del producto12,13,14,15. El retraso puede ser continuado el tiempo que se desee hasta que todas las tabletas en el nuevo empaque sean ingeridas. Durante el retraso, la usuaria puede experimentar sangrado o manchado. La ingesta regular de las tabletas recubiertas o grageas debe ser retomada después del intervalo del día sin gragea, en los empaque de 21 grageas como HARMONET®, MINULET® y NORDETTE® o tableta inactiva 4 o 7en los empaques de 28 tabletas recubiertas como MINESSE®. 4.3. VIA DE ADMINISTRACIÓN MINESSE®, HARMONET®, MINULET® y NORDETTE®: Vía Oral. 4.4. CONTRAINDICACIONES MINESSE®, HARMONET®, MINULET® y NORDETTE®: Los ACOs no deben ser usados en mujeres con ninguna de estas condiciones:               

Trombosis venosa profunda (actual o previa)16,17,18,19,20,21. Tromboembolismo (actual o previa)22,23,24. Enfermedad arterial coronaria o cerebrovascular25,26,27,28,29,30,31,32,33. Valvulopatías Trombogénicas. Trastornos en el ritmo trombogénico. Trombofilia hereditaria o adquirida34. Dolor de cabeza con síntomas neurológicos focales, tal como aura35. Diabetes con involucramiento vascular. Hipertensión no controlada. Sospecha o conocimiento de carcinoma de mama36,37,38,39,40 u otra neoplasia dependiente de estrógeno conocida o sospechosa36,41,42,43,44. Carcinomas o adenomas hepáticos45,46,47,48,49,50 o enfermedad hepática activa, siempre y cuando la función hepática no haya retornado a niveles normales. Sangrado vaginal no diagnosticado. Pancreatitis asociada con hipertrigliceridemia severa (actual o 51,52,53,54,55. previa) . Conocimiento o sospecha de embarazo56,57,58,59,60. Hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula.

4.5. ADVERTENCIAS El habito tabáquico incrementa el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares serias con el uso de ACO25,26,61,62,63. Este riesgo se incrementa con la edad y la extensión de habito tabáquico (en estudios epidemiológicos comprueban que el fumar

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15 o más cigarrillos por día fue asociado con un riesgo significativamente incrementado), y está muy marcado en mujeres con más de 35 años25,27,33,63,64,65. A las mujeres que usan ACOss se les recomienda que no fumen. Trombosis arterial y venosa y tromboembolismo El uso de ACOss está asociado con un incremento en el riesgo de eventos trombóticos arteriales y venosos y tromboembólicos. MINULET® (75 g Gestodeno / 30 g Etinilestradiol) Varios estudios epidemiológicos han demostrado que mujeres usuarias de ACOs que contienen etinilestradioletiniestradiol (particularmente 30 g) y progestágeno tal como Gestodeno, tienen mayor riesgo para eventos trombóticos venosos y tromboembólicos comparados con mujeres que usan ACOss con 50 g de etinil- estradiol y el progestágeno Levonorgestrel. Sin embargo, los datos de otros estudios no han demostrado este incremento en el riesgo. Para ACOS con 30 g de etinilestradiol combinado con Desogestrel o Gestodeno comparado con los que tienen menos de 50 g de Etinilestradiol y Levonorgestrel, el riesgo relativo genera de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos se estimó que varía entre 1.5 y 2.0. La incidencia de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos para ACOs conteniendo Levonorgestrel con menos de 50 g de etinilestradiol es aproximadamente 20 casos por 100,000 mujeres-años de uso. Para MINULET® la incidencia es aproximadamente 30-40 casos por 100,000 mujeres-años de uso, por ejemplo, 10-20 casos por 100,000 mujeres-años de uso. HARMONET® (75 g Gestodeno / 20 g Etinilestradiol) Varios estudios epidemiológicos han demostrado que las mujeres que usan ACOs que contengan etinilestradiol (particularmente 30 g) y progestágeno como Gestodeno tienen incremento en el riesgo para eventos trombóticos venosos y tromboembólicos comparados con mujeres que usan ACOs que contienen menos de 50 g de etinilestradiol y el progestágeno Levonorgestrel. Sin embargo, los datos de otros estudios no han mostrado este incremento en el riesgo. Para los ACOs que contenien Gestodeno con 20 g de etinil estradiol (como HARMONET®) hay datos insuficientes para extraer una conclusión con respecto al riesgo comparativo de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos. Para ACOs con 30 g de etinilestradiol combinado con desogestrel o Gestodeno comparado con los que contienen menos de 50 g de etinil estradiol y Levonorgestrel (NORDETTE® 150 Levonorgestrel g / 30 g Etinilestradiol), el riesgo general relativo de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos ha sido estimado para el rango entre 1.5 y 2.0. La incidencia de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos para Levonorgestrel conteniendo ACOs con menos de 50 g de etinilestradiol es aproximadamente 20 casos por 100,000 mujeres-años de uso. Para

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los ACOs conteniendo 30 g de etinilestradiol combinado con desogestrel o Gestodeno la incidencia es aproximadamente 30-40 casos por 100,000 mujeres-año de uso, por ejemplo 10-20 casos adicionales por 100,000 mujeres-años de uso. MINESSE® (60 g Gestodeno / 15 g Etinilestradiol Varios estudios epidemiológicos han demostrado que las mujeres que usan ACOs que contienen etinilestradiol (particularmente 30 g) y un progestágeno como Gestodeno que tienen incremento en el riesgo para eventos trombóticos venosos y tromboembólicos comparados con mujeres que usan ACOs con menos de 50 g de etinilestradiol y el progestágeno Levonorgestrel (NORDETTE® 150 Levonorgestrel g / 30 g Etinilestradiol). Sin embargo, los datos de otros estudios no han demostrado este incremento en el riesgo. Para ACOs conteniendo Gestodeno con 15 g de etinilestradiol (como MINESSE®) no hay datos sobre el riesgo comparativo de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos. Para ACOs con 30 g de Etinilestradiol combinado con desogestrel o Gestodeno comparado con los que tienen menos de 50 g de Etinilestradiol y Levonorgestrel (NORDETTE® 150 Levonorgestrel g / 30 g Etinilestradiol), el riesgo relativo general de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos ha sido estimado para el rango entre 1.5 y 2.0. La incidencia de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos para Levonorgestrel con ACOs con menos de 50 g de etinil estradiol (NORDETTE® 150 Levonorgestrel g / 30 g Etinilestradiol) es aproximadamente 20 casos por 100,000 mujeres-años de uso. Para Acos con 30 g de etinilestradiol combinado con desogestrel o Gestodeno la incidencia es aproximadamente 30-40 casos por 100,000 mujeres-años de uso, por ejemplo, por ejemplo, 10-20 casos adicionales por 100,000 mujeres-años de uso. Para todos los ACOs: Trombosis venosa y tromboembolismo El riesgo de eventos trombóticos venosos y tromboembólicos se incrementa más en mujeres con condiciones que las predisponen a trombosis venosa y tromboembolismo 68,69 . Se debe tener cuidado cuando se prescriban ACOs en estas mujeres. Los ejemplos de condiciones para predisposición en trombosis tromboembolismo son:  Obesidad.  Cirugía o trauma con incremento de riesgo para trombosis.  Parto reciente o aborto en el segundo trimestre.  Inmovilización prolongada.

venosa

y

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

Incremento de la edad70.

Se reportó que el riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas post-operatorias se incrementó de dos a cuatro veces con el uso de ACOs20,71,72,73. El riesgo relativo de trombosis venosa en mujeres con condiciones de predisposición es el doble de mujeres sin estas condiciones68,69. Si es posible, los ACOs deben ser descontinuados: Para cuatro semanas antes y dos semanas después de la cirugía electiva con incremento en el riesgo de trombosis, y durante la inmovilización prolongada72,73,74. Debido a que el período posparto inmediato está asociado con un incremento en el riesgo de tromboembolismo, el uso de ACO no debe empezar antes del día 28 de posparto seguido del parto en una mujer no lactante o aborto del segundo trimestre4,5,6,7. Trombosis arterial y tromboembolismo El uso de ACOs incrementa el riesgo de eventos trombóticos arteriales y tromboembólicos75,76,77,78. Los eventos reportados incluyen infarto al miocardio y eventos cerebro vasculares (apoplejía isquémica y hemorrágica, ataque isquémico transitorio 79. Para información sobre trombosis vascular en la retina. El riesgo de eventos trombóticos arteriales y tromboembólicos se incrementaron aun más en mujeres con factores de riesgo subyacentes25,26,33,62,63,80. Se debe tener cuidado cuando prescriba ACOs en mujeres con factores de riesgo para eventos trombóticos arteriales y tromboembólicos. Los ejemplos de factores de riesgo para eventos trombóticos arteriales y tromboembólicos:  Hábito tabáquico.  Hipertensión.  Hiperlipidemias.  Obesidad.  Incremento de la edad. Las usuarias ACO con migraña (particularmente migraña con aura) pueden estar en riesgo incrementado de apoplejía.81,82,83

Lesiones oculares Dentro del uso de ACOs, hubo reportes de trombosis vascular de la retina, que puede llevar a pérdida parcial o completa de visión84,85,86. Si hay signos o síntomas como cambios visuales, inicio de proptosis o diplopia, papiledema, o lesiones vasculares retinales, lesiones vasculares, el ACO debe ser descontinuado y la causa evaluada inmediatamente.

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Presión arterial Se reportaron incrementos ACOs87,88,89,90,91,92,93,94,95,96.

en

presión

arterial

en

mujeres

tomando

En mujeres con hipertensión o una historia de hipertensión o enfermedades relacionadas a la hipertensión (incluyendo ciertas enfermedades renales), otros métodos de control de natalidad pueden ser preferibles. Si los ACOs son usados en estos casos, se recomienda el monitoreo cercano; si ocurre incremento significativo en la presión arterial, los ACOs deben ser descontinuados. La presión arterial elevada asociada con el uso de ACO retronará generalmente a la basal después de suspender ACOs y no parece haber diferencias en la ocurrencia de hipertensión entre usuarias de alguna vez y ninguna vez64,88,90,93,94,97,98,27. El uso de ACO está contraindicado en mujeres con hipertensión no controlada. Carcinoma de los órganos reproductivos Cáncer cervical Le factor de riesgo más importante para cáncer cervical es la infección persistente del virus papiloma humano99,100. Algunos estudios sugieren que el uso de ACO puede estar asociado con un incremento en el riesgo de neoplasia intraepitelial o cáncer cervical invasivo en algunas poblaciones de mujeres101,102,103,104,105. Por ejemplo, los resultados de un metaanálisis de 24 estudios epidemiológicos indicaron que entre las usuarias actuales de anticonceptivos orales, el riesgo relativo de cáncer cervical invasivo se incrementó con el aumento de la duración del uso. El riesgo relativo por 5 o más años de uso vs las mujeres que nunca lo usaron fue 1.90 (95% intervalo de confianza 1.69-2.13). El riesgo relativo declinó después que ceso el uso y por 10 o más años no fue significativamente distinto a las que nunca lo usaron106. Sin embargo, aun existe la controversia sobre la extensión para los cuales tales hallazgos pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual y otros factores107,108,109. En casos de sangrado genital anormal no diagnosticado, se indicaron medidas adecuadas de diagnostico110,111,112.

Cáncer de mama Los factores de riesgo establecidos para el desarrollo de cáncer de mama incluyen incremento de la edad, historia familiar, obesidad, nuliparidad, y edad tardía para el primer embarazo terminado113. Un meta-análisis de 54 estudios epidemiológicos reportaron que hay un leve

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incremento en el riesgo relativo (1.24) de diagnostico de cáncer de mama en mujeres que usan ACOs comparado con mujeres que nunca los han usado114. El incremento del riesgo desaparece gradualmente durante el curso de los 10 años después de la finalización del uso de ACO. Estos estudios no proveen videncia de finalización. El patrón observado de riesgo incrementado en el diagnostico de cáncer de mama puede deberse a la detección temprana de cáncer de mama en mujeres con ACO (debido a monitoreo clínico más regular), los efectos biológicos de los ACOs, o una combinación de ambos. Debido a que el cáncer de mama es raro en mujeres con menos de 40 años, el número excesivo en los diagnósticos de cáncer de mama en mujeres con ACO actual o reciente es pequeño en relación al riesgo de cáncer de mama. El diagnostico de cáncer de mama en mujeres que alguna vez lo han usado tiende a ser clínicamente menos avanzados comparados con el diagnostico en mujeres que nunca lo han usado. Neoplasia hepática/ enfermedad hepática En casos muy raros, los adenomas hepáticos, y en casos extremadamente raros, el carcinoma hepatocelular puede ser asociado con uso de ACO45,50,115,116,117,118,119,120. El riesgo parece incrementarse con la duración del uso de ACO45,116. La ruptura de adenomas hepáticos puede causar muerte a través de hemorragias intraabdominal46,47,50. Las mujeres con historia de colestasis relacionada a ACO y mujeres que desarrollan colestasis durante el embarazo tienen mayor posibilidad de desarrollar colestasis con el uso de ACO121,122,123,124,125. Estas pacientes que usan ACOs deben ser monitoreadas con cuidado y se debe descontinuar si vuelve la colestasis126. Se reportó lesión hepatocelular con el uso de ACO. La identificación inicial de lesión hepatocelular relacionada con la droga puede disminuir la severidad de hepatotoxicidad cuando la droga es descontinuada127. Si se diagnosticó lesión hepatocelular, las mujeres deben tener su ACO, usar un control de natalidad no hormonal y consultar a su doctor. A los trastornos crónicos o agudos de la función hepática pueden requerir la descontinuación del uso de ACO hasta que la función hepática haya retornado a la normalidad128.

Migraña/ dolor de cabeza El inicio o exacerbación de migraña o desarrollo de dolor de cabeza con un nuevo patrón que es recurrente, persistente o severo requieren descontinuación de ACO y evaluación de la causa129,130,131,82. Las mujeres con migraña (particularmente migraña con aura) que ingieren ACOs pueden tener un incremento en el riesgo de apoplejía81,82,83. Inmune

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Angioedema Los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar síntomas de angioedema, particularmente en mujeres con angioedema hereditario132,133,134. 4.6. PRECAUCIONES Exámenes médicos Antes de iniciar el uso de ACO, se debe realizar una historia individual exhaustiva historia familiar y examen físico incluyendo una determinación de presión arterial. También se debe realizar un examen de las mamas,, hígado, extremidades y órganos pélvicos. Se debe realizar una citología o Papanicolaou si la usuaria es sexualmente activa 135,136. Estos exámenes médicos deben ser repetidos al menos anualmente durante el uso deACOs. Se debe realizar la primera visita de seguimiento tres meses después de prescribir los ACOs. Al menos anualmente, el examen debe incluir aquellos procedimientos que se realizaron en la visita inicial, como se describió previamente137. Efectos de lípidos y carbohidratos Se reportó intolerancia a la glucosa en usuarias con ACO88,138,139,140. Las mujeres con deterioro de tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus que usan ACOs deben ser monitoreadas con cuidado. Una pequeña proporción de mujeres tendrá cambios adversos en lípidos mientras ingiera ACOS. Se debe considerar control de natalidad no hormonal en mujeres con dislipidemias no controladas141. Puede ocurrir hipertrigliceridemia persistente en una pequeña proporción de usuarias con ACO140,142,143,144. Las elevaciones de triglicéridos en el plasma en usuarias ACO pueden llevar a pancreatitis y otras complicaciones. Los estrógenos incrementan en el suero a las lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) mientras se ha reportado un declive en el colesterol HDL en el suero con muchos agentes progestacionales. Algunas progesteronas pueden elevar los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) y hacer el control de hiperlipidemias más difícil. El efecto neto de ACO depende del balance logrado entre las dosis de estrógeno y progestágenos y la naturaleza y cantidad absoluta de progestágenos usadas en el anticonceptivo140,142,143,144. La cantidad de ambas hormonas debe ser considerada en la elección de un ACO. Las mujeres que están siendo tratadas por hiperlipidemias deben tener un seguimiento cercano si deciden usar ACOs. Sangrado genital En algunas mujeres puede que no ocurra sangrado durante el intervalo inserte “sin tabletas” o “tableta inactiva”. Si el ACO no se ha ingerido según las indicaciones

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previas para el primer sangrado de retiro omitido, o si se omitieron dos sangrados consecutivos, la tableta debe ser descontinuada y emplear un control de natalidad no hormonal de respaldo hasta que se descarte la posibilidad de embarazo. Puede ocurrir sangrado emergente /manchado en mujeres que tomas ACOs, especialmente durante los tres primeros meses de uso145,146,147,148,149. El tipo y dosis de el progestágeno puede ser importante147,148,149,150,151. Si persiste o recurre este sangrado, se deben considerar causas no hormonales y se pueden indicar medidas diagnosticas adecuadas para descartar embarazo, infección, malignidad y otras condiciones 152. Si se descartó patología, continúe el uso de ACO o un cambio para otra formulación que pueda resolver el problema145,146,147,148,150. Algunas mujeres pueden encontrar amenorrea posterior a la píldora (posiblemente con anovulación) u oligomenorrea, especialmente cuando esa condición fue preexistente. Depresión Las mujeres con historia de depresión que tomam ACOs deben ser observadas con cuidado y descontinuar la droga si la depresión recurre a un grado serio. Las pacientes cuya depresión se vuelve significativa mientras toman ACOs deben suspender el medicamento y usar un método de control de natalidad alternativo para intentar determinar si el síntoma está relacionado el medicamento.156,158,159,160. Otro Se debe advertir a las pacientes que este producto no protege contra la infección de VIH (SIDA) u otras enfermedades de transmisión sexual161,162. La diarrea y/o vomito pueden reducir la absorción de la hormona resultando en una disminución de las concentraciones en el suero9,10,11.

4.7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO Las interacciones entre Etinilestradiol (EE) y otras sustancias pueden llevar a disminución o incremento de las concentraciones de EE en el suero, respectivamente. Las disminuciones de las concentraciones de EE en el suero pueden causar un incremento en la incidencia de sangrado emergente e irregularidades menstruales y pueden posiblemente reducir la eficacia del ACO. Durante el uso concomitante de productos y sustancias conteniendo EE que pueden llevar a disminuciones en las concentraciones de EE en el suero, es recomendable el uso de un método de control de la natalidad no hormonal de respaldo (tales como condones y espermicidas) además de la ingesta regular de MINESSE®, HARMONET®, MINULET® o NORDETTE®. En el caso de uso prolongado de estas sustancias los ACOs no deben considerarse los anticonceptivos primarios. Después de la descontinuación de sustancias que puedan llevar a disminuciones en las concentraciones de EE en el suero, se recomienda el uso de un método anticonceptivo no hormonal por al menos 7 días9,10,184. El uso más prolongado de un

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método de respaldo es recomendable después de la descontinuación de sustancias que puedan llevar a la inducción de enzimas microsomales hepáticas, resultando en concentraciones disminuidas de EE en el suero185,186,187. Puede llevar algunas veces varias semanas hasta que la inducción de la enzima disminuya por completo, dependiendo de la dosis, duración de uso y tasa de eliminación de la inducción de la sustancia. Ejemplos de sustancias que pueden disminuir las concentraciones de EE:  Cualquier sustancia que reduce el tiempo de transito gastrointestinal y, por lo tanto, la absorción EE188.  Sustancias que inducen enzimas microsomales hepáticas, tales como rifampicina, rifambutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, griseofulvina, topiramato, algunos inhibidores proteasa, modafinil189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209,210,21 1,212 .  Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan213 y Ritonavir*214 (posiblemente por inducción de enzimas microsomales hepáticas).  Ciertos antibióticos (por ejemplo, ampicilina y otras penicilinas, tetraciclinas), por una disminución de la circulación entero hepática de los estrógenos201,215,216,217,218,219 Ejemplos de sustancias que pueden incrementar las concentraciones de EE en el suero:  Atorvastatina.220  Inhibidores competitivos de para sulfatación en la pared gastrointestinal, tales como el ácido ascórbico (vitamina C)221,222,223 y paracetamol (Acetaminofen).224,225  Sustancias que inhiben las isoenzimas del citocromo P450 3A4 tales como indinavir, fluconazol, y troleandomycina.226,205,206,207,227,228,229,230,231 La troleandomycin puede incrementar el riesgo de colestasis intrahepática durante la co-administración con COCs.232,233,234,235 Los EE pueden interferir con el metabolismo de otras drogas mediante la inhibición de las enzimas microsomales hepáticas, o mediante la inducción de la conjugación de droga hepática, particularmente glucoronidación. De forma apropiada, las concentraciones en el plasma y tejido pueden ser incrementadas (por ejemplo, ciclosporine, theophylline, corticosteroides) o disminuidas (por ejemplo, lamotrigine).236,237,238,239,240,241,242,243,244,245. En pacientes tratados con flunarizine, se ha reportado que el uso de anticonceptivos orales incrementa el riesgo de galactorrea246,247. La información de prescripción de medicamentos concomitantes debe ser consultada para identificar potenciales interacciones.

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*Aunque Ritonavir es un inhibidor del citocromo P450 3A4, el tratamiento con Ritonavir ha demostrado disminuir las concentraciones de EE en el suero. Ver información previa.

4.8. EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo Si ocurre embarazo durante el tratamiento con ACOs, se debe descontinuar su ingesta. No hay evidencia conclusiva donde el estrógeno y la progesterona contenidos en el ACO dañen el desarrollo del niño si ocurre concepción accidental durante el uso de ACOs56,59,60,163,164,165,166,167,168,169,170,171. Lactancia Se han identificado pequeñas cantidades de esteroides y/o metabolitos anticonceptivos en la leche de madres lactantes, y se han reportado pocos efectos adversos sobre el niño, incluyendo ictericia y acción de la glandula mamaria.172,173,174,175,176,177,178,179. La lactancia puede ser afectada por ACOs, ya que los ACOs pueden reducir la cantidad y cambiar la composición de la leche materna. El uso de ACOs no es por lo general recomendado hasta que la madre lactante haya destetado por completo a su hijo172,180,181,182,183.

4.9. EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA CONDUCIR Y USO DE MAQUINAS No existen datos.

4.10. EFECTOS ADVERSOS Las reacciones adversas están listadas en la Tabla por frecuencia de la siguiente manera: Muy Común: Común: No Común: Raro: Muy raro:

 10%  1% y  10%  0.1% y  1%  0.01% y  0.1%  0.01%

El uso ACOs ha sido asociado con incremento en el riesgo de: 

Eventos trombóticos venosos, tromboembólicos y arteriales, incluyendo infarto al miocardio, apoplejía, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa y embolismo pulmonar.



Neoplasia cervical intraepitelial y cáncer cervical. Combinación de Estrógeno-Pragestágenos (CDS 11.0/17 de Febrero de 2010)



Diagnóstico de cáncer de mama.



Tumores hepáticos benignos255 (por ejemplo, hiperplasia nodular focal, adenoma hepático).

CLASE ORGÁNICA SISTÉMICA

REACCIÓN ADVERSA

Infecciones e Infestaciones Común Vaginitis, incluyendo candidiasis256 Neoplasmas benignos, malignos y no especificados Muy Raro Carcinomas hepatocelulares257 Trastornos del sistema inmune Reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo casos Raro muy raros de urticaria, angioedema y reacciones severas con síntomas respiratorios y circulatorios258 Exacerbación de lupus eritematoso sistémico259 Muy Raro Otras reacciones de posible origen inmunológico pueden estar listadas bajo los sub-encabezados de otros sistemas orgánicos. Trastornos del metabolismo y nutrición No común Cambios en el apetito (incremento o disminución)260 Raro Intolerancia a la glucosa161 Exacerbación de porfiria262 Muy Raro Trastornos psiquiátricos Cambios en los estados de ánimo, incluyendo depresión263; cambios en el líbido264 Trastornos del sistema nervioso Muy común Dolor de cabeza, incluyendo migrañas265 Común Nerviosismos266; mareos267 Muy Raro Exacerbación de corea268 Trastornos oculares Raro Intolerancia a los lentes de contacto269 Muy Raro Neuritis óptica270;* trombosis vascular retina271 Trastornos vasculares Muy Raro Deterioro de las venas varicosas272 Trastornos gastrointestinales Común Nausea273; vomito274; dolor abdominal275 No común Calambres abdominales276; hinchazón277 Muy Raro Pancreatitis278; colitis isquémica279 Enfermedad inflamatoria intestinal (Enfermedad de Crohn, Desconocido colitis ulcerativa)280 Trastorno hepatobiliar Raro Ictericia colestática281 Común

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Enfermedad de la vejiga urinaria, incluyendo cálculos biliares** 282 Lesión hepatocelular (por ejemplo hepatitis, función hepática anormal)127Error! Bookmark not defined.¡Error! Desconocido Marcador no definido. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo Común Acné283 Erupción284; cloasma (melasma), que puede persistir285; No común hirsutismo286; alopecia287 Raro Eritema nodosum288 Muy Raro Eritema multiforme289 Trastornos renales y urinarios Muy Raro Síndrome urémico hemolítico290 Trastornos mamarios y del sistema reproductivo Muy común Sangrado emergente/ manchado291 Mastodinia , sensibilidad, alargamiento, secreción292, Común dismenorrea293; cambios en el flujo menstrual294; cambio en ectropión y secreción cervical295; amenorrea296 Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración Común Retención de fluido/edema297 Investigaciones Común Cambios en el peso (incremento o disminución)298 Incremento en la presión arterial;299 cambios en los No común niveles de lípido en el suero, incluyendo hipertrigliceridemia300 Raro Disminución en los niveles de folato en el suero*** 301 Muy Raro

* La neuritis óptica puede llevar a pérdida parcial o completa de la visión. ** Los ACOs pueden deteriorar la enfermedad de la vejiga urinaria y acelerar el desarrollo de esta enfermedad en mujeres previamente sintomáticas. *** Los niveles de folato en el suero pueden ser suprimidos por terapia ACO. Esto puede tener significancia clínica si la mujer queda embarazada poco después de la descontinuación de ACOs. 4.11. SOBREDOSIS Los síntomas de sobredosis con anticonceptivo oral en adultos y niños puede incluir nausea, vomito, sensibilidad del seno, mareos, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; puede ocurrir sangrado de retiro en mujeres. No hay antídoto específico y en tratamiento de la sobredosis, si es necesario, está dirigido a los síntomas.302,303,304,305 5.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Eficacia Clínica: Combinación de Estrógeno-Pragestágenos (CDS 11.0/17 de Febrero de 2010)

Cuando se ingieren consistentemente y de forma correcta, la probable tasa de falla de ACOs es 0.1% por año; sin embargo, la tasa de fallo durante el uso típico es 5% por año para todos los tipos de anticonceptivos orales 312,312,314. La eficacia de la mayoría de los métodos de anticoncepción depende de la confiabilidad con el cual son usados. La falla del método más probable es la omisión de tabletas ACO. Los siguientes beneficios en la salud no anticonceptiva relacionados al uso de ACOs están sustentados por estudios epidemiológicos y son usados en gran medida para formulaciones ACO conteniendo dosis que exceden 35 g de EE o 50 g de mestranol. Efectos sobre las menstruaciones:   

Mejora la regularidad del ciclo menstrual315,316. Disminuye la pérdida de sangre y la incidencia de anemia por deficiencia de hierro. Disminuye la incidencia de dismenorrea318,319.

Efectos relacionados a la inhibición de ovulación:  

Disminución en la incidencia de quistes ováricos funcionales320,321. Disminución en la incidencia de embarazos ectópicos322,323.

Otros beneficios a la salud no relacionados a la anticoncepción:      5.2.

Disminución de la incidencia de fibroadenomas y enfermedad fibroquística de la mama324,325. Disminución de la incidencia de la enfermedad inflamatoria pélvica aguda326,327. Disminución en la incidencia de cáncer endometrial328,329. Disminución en la incidencia de cáncer ovárico330,331. Disminución en la severidad del acné332,333.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Para la información farmacocinética específica del producto refiérase a las Hojas de Datos Esenciales correspondientes indicadas a continuación: MINESSE® 60mcg - 15mcg Tabletas Recubiertas HARMONET® 75mcg - 20mcg Grageas MINULET® 75mcg - 30mcg Grageas NORDETTE® 150mcg - 30mcg Grageas

5.3.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAJE (CONSERVACIÓN)

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Conservar a temperaturas no mayores de 30 °C. Manténganse Fuera del alcance de los niños. 5.4.

SISTEMA ENVASE- CIERRE

Blíster de PVC/FOIL de Aluminio, en estuche de cartón. 5.5.

PRESENTACIONES APROBADAS (INCLUIR MUESTRA MÉDICA)

Nombre Comercial MINESSE® HARMONET ®

MINULET® NORDETTE ®

6.

INFORMACION LEGAL

6.1.

REPRESENTANTE

Presentación Comercial y Muestra Médica 28 (21 con principio activo y 7 Placebo) 21 21 21

Laboratorios Wyeth S.A.

6.2.

FABRICANTE

Pfizer Ireland Pharma, Irlanda. 6.3.

FABRICANTE ENVASADOR

Wyeth Industria Farmacéutica LTDA., Brasil. 6.4.

PROPIETARIO

Wyeth Ayerst International INC., U.S.A. Combinación de Estrógeno-Pragestágenos (CDS 11.0/17 de Febrero de 2010)

6.5.

NÚMERO DE REGISTRO SANITARIO Nombre Comercial MINESSE® HARMONET® MINULET® NORDETTE®

6.6.

E.F. 32.434/10 26.611/09 24.909/10 18.396/09

FECHA DE AUTORIZACIÓN DEL REGISTRO SANITARIO Nombre Comercial MINESSE® HARMONET® MINULET® NORDETTE®

Fecha de Renovación de Licencia 19 Octubre 2010 15 Septiembre 2009 17 Marzo 2010 14 Octubre 2009

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