Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia Bacteriología y Micología Veterinaria Antibióticos y mecanismos de resistencia Otoño 2012 M. en C. Gerardo Castillo

ANTAGONISMO MICROBIANO: Inhibición del crecimiento o reducción en el número de una especie microbiana por una o mas especies microbiana diferente.

INDIRECTO: Alteración de la respuesta fisiológica del hospedero por la flora microbiana residente vs composición global de la flora microbiana.

- Modificación de ácidos biliares - Inducción de respuesta inmunológica - Estimulación del peristaltismo

DIRECTO: Interacción microbiana intraespecífica e interespecífica

- Disminución de sustratos esenciales - Competencia por los sitios de adherencia - Ambiente fisiológico restrictivo - Elaboración de una sustancia inhibitoria - Antibiosis

Descripción Cronológica de la Antibiosis

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• 1877. Pasteur y asociados, observaron que el bacilo del Antrax, Bacillus anthracis, no crecía bien en orina contaminada con otro tipo de microorganismo.

Descripción Cronológica de la Antibiosis

Observó que el hongo Penicillum notatum inhibía el crecimiento de Staphylococcus aureus.

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• 1929. A. Fleming (St. Mary’s Medical School, London).

• 1939. Howard Florey y Ernst. B. Chain, (Oxford, England), purificaron la sustancia que Fleming mostró era un poderoso antimicrobiano, y confirmaron su identidad como Penicilina, la cual mostró ser altamente efectiva como agente terapéutico para ciertas infecciones bacterianas.

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Descripción Cronológica de la Antibiosis

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1943. La industria comenzó la producción en masa de la penicilina, siguiendo un cambio radical en el tratamiento terapéutico de muchas enfermedades infecciosas. La historia de la penicilina marca el comienzo del periodo de la microbiología llamado Era Antibiótica.

1943 - 1950. Selman A. Waksman (Microbiólogo, en Rutgers University), pionero del escrutinio sistemático de organismos, que habitan en el suelo, para su habilidad en la producción de antibióticos. Aisló el antibiótico Estreptomicina de una bacteria del suelo, Streptomyces griseus.

Antibiosis y Antibióticos • Antibiosis es la interacción entre microorganismos que resulta en el daño, reducción o inhibición de la actividad en por lo menos uno de los miembros participantes.

• Antibiótico es una sustancia química producida por microorganismos la cual posee la capacidad para inhibir el crecimiento y aún destruir otro microorganismo. Incluye tanto a productos del metabolismo microbiano, como a sus contrapartes sintéticas.

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Características generales de los fármacos antimicrobianos

Características generales de los fármacos antimicrobianos • Antibióticos pueden ser naturales o sintéticos – Naturales: ampicilina, estreptomicina, gentamicina, tetraciclinas – Sintéticos: sulfamidas, trimetoprima, cloranfenicol, ciprofloxacino

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Características generales de los fármacos antimicrobianos

Características de un antibiótico ideal • El agente debe tener actividad antimicrobiana eficaz y selectiva • Ha de ser bactericida, mas que bacteriostatico • La bacteria no debe desarrollar resistencia al medicamento • Su eficacia no debe ser reducida pro líquidos corporales, exudados, proteínas plasmáticas o enzimas proteoliticas • Debe ser eficaz por vía tópica, oral o parenteral • Es deseable que pueda producirse en grandes cantidades y a bajo costo

Espectro antimicrobiano • Grupo de patógenos a los cuales afecta un antibiótico • De amplio espectro • De espectro reducido

•

Síntesis de la pared celular Las células bacterianas tienen una presión osmótica interna muy alta, por lo que necesitan una pared celular rígida que las proteja de la lisis. Muchos antibióticos interfieren con la síntesis del peptidoglucano que forma la pared celular.

• • • • • • • •

B – lactamicos Penicilinas ampicilina carbenicilina cloxacilina mecillinam methicilina Cefalosporinas 2nd generación cefotetan cefoxitina 3rd generación cefotaxima ceftriaxona 4ta Generacion cefepime

Cyclic glycopeptides vancomicina actaplanina ristocetina Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

• •

monobactams aztreonam carbapenems imipenen Inhibidores de B-lactamasa ácido clavulanico sulbactam tazobactam

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GENERACION (AÑO)

RASGO ESTRUCTURAL

ANTIBIOTICO

Primera (1943-1968)

Típicas

Penicilina G ; N

Aminopenicilinas

Ampicilina Amoxicilina Epicilina

Carboxipenicilinas

Carbenicilina

Sulfopenicilinas

Ticarcilina

Ureidopenicilinas

Azlocilina Mezlocilina Piperacilina

Segunda (1960)

Tercera (1971)

Cuarta (1976)

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PENICILINAS (PENAMS)

CEFALOSPORINAS (CEFEMS)

Primera (1964)

Segunda (19731978)

Tercera (1982)

RASGO ESTRUCTURAL

ANTIBIOTICO

7-B-Acilamino Modificadas

Parenterales: Cefalotina Cefazolina, Cefrapirina, Cefradina Orales: Cefalexina Cefradina, Cefradoxil

7-alfa-metoxi Modificadas

Parenterales: Cafamandole Cefoxitina, Cefotetan, Cefuroxima Orales: Cefaclor, Cefuroxima

Aminotiazolil

Parenterales: Cefotaxima, Moxalactama, Ceftriaxona Ceftazidina Oral: Cefipime

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GENERACION (AÑO)

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Penicilina mata bacterias por interferencia con la habilidad de sintetizar la pared celular. Escherichia coli fue incubada con penicilina por 30 minutos. La bacteria se alarga pero no puede dividirse. Eventualmente se rompe la pared debilitada (ultimo panel).

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MECANISMO DE ACCION • Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana • Peptidoglicanos (N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico) • Transpeptidación – Proteínas fijadoras de penicilinas

• Bacterias en crecimiento y sintetizando la pared celular. •BACTERICIDAS

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Amoxicilina

Ampicilina

GRUPO : GLUCOPEPTIDICOS NATURALEZA QUIMICA: Antibióticos glucopeptídicos, heptapéptidos con siete anillos aromáticos en sus grupos laterales ANTIBIOTICOS: Vancomicina, Ristocetina, Actinoidina MECANISMO DE ACCION: Previenen la polimerización del complejo fosfodisacarido-pentapeptido-lípido durante la segunda etapa de la biosíntesis de la pared celular. Se une fuertemente el péptido que contiene D-alanil-Dalanina al extremo carboxilo libre.

EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Lisis celular, alteración de la permeabilidad de la membrana, inhibe selectivamente la síntesis de RNA.

ESPECTRO DE ACCION: Varias especies de Gram-positivos: Staphilococcuss , Streptococcus , Clostridium , Actinomyces , Lactobacillus.

• •

Síntesis de Proteínas Antibióticos que interactúan con el ribosoma bacteriano 70S interrumpiendo la síntesis de proteínas bacterianas.

•

Aminoglucósidos amikacina apramicina fortimicina gentamicina isepamicina kanamicina neomicina netilmicina estreptomicina tobramicina Tetraciclinas Cloranfenicol Espectinomicina Lincosamidas Macrolidos eritromicina espectrogramina B

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GRUPO : AMINOGLUCOSIDOS NATURALEZA QUIMICA: De azucares o Amino azucares, anillos aliciclicos de 6 miembros con sustituyentes amino o hidroxilos. ANTIBIOTICOS: Estreptamidas: Estreptomicina, Desoxiestreptaminas: Neomicinas, Kanamicinas, Gentamicinas, sisomicinas, Tobramicinas, Paromocinas, Ribostamicina, Butirosinas, Higromicina, Lividomicinas, Amikacina.

MECANISMO DE ACCION: Interferencia con la biosintesis de proteínas causando errores en la lectura del RNAm por la unión a subunidades ribosomales bacterianas.

EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bloqueo ribosomático, lectura errónea en la traducción acumulación de RNA ribosomal, acumulación de proteínas erróneas, alteraciones en la síntesis de DNA, RNA, poliamidas y mononucleótidos, daño en la membrana, alteración en la composición y permeabilidad de la membrana. ESPECTRO DE ACCION: Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, Legionella, Campylobacter, Mycoplasma

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Anillo ciclohexano

Gentamicina

MODELO PARA LA ACCION BACTERICIDA DE LOS AMINOGLUCOSIDOS 1) Una baja cantidad de antibiótico penetra por un mecanismo desconocido a la célula donde su contacto con ribosomas alargando cadenas peptídicas causa lectura errónea. 2) Algunas de las proteínas erróneas son incorporadas a la membrana creando canales que permiten penetración del antibiótico y así iniciar un proceso auto catalítico de incrementar la penetración, lectura errónea y formación de canales. 3) El antibiótico intracelular eventualmente alcanza una concentración que bloquea la iniciación de los ribosomas para prevenir síntesis de proteínas posteriores. 4) La letalidad resulta de la irreversibilidad de este bloqueo, penetración y probablemente de la irreversibilidad de la iniciación de ribosomas iniciantes

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EFECTO INHIBITORIO MULTIFACTORIAL DE LA ESTREPTOMICINA -Unión a la subunidad 30S -Involucra a las proteínas S12, S3 y S5 -Distorsiona las uniones codon-anticodon resultando en lectura errónea -Causa error de lectura en una base por codon -Usualmente en la primera base (5’ terminal) -U es leido como C o A -C es leído como A o U -A y G no son leidos erróneamente, pero influyen en la lectura errónea de pirimidinas internas -Bases puricas son mas resistente a las lecturas erróneas que las pirimidinas

GRUPO : TETRACICLINAS NATURALEZA QUIMICA: Sistemas de anillos fusionados, derivados de acetato y/o propionato ANTIBIOTICOS: Típicas: Tetraciclina, Clorotetraciclina, Minociclina, Doxiciclina Atípicas: 6-Thiatetraciclina, Chelocardina, Anhidrotetraciclina,

MECANISMO DE ACCION: TIPICAS: Interferencia con la biosíntesis de proteínas por inhibición de la fijación enzimática del aminoacil- RNAt en la subunidad ribosomal bacteriana 30S

EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Típicas : Bacteriostático, detienen el crecimiento celular por inhibición de la síntesis de las proteínas Atípicas: Bactericidas, inhibición rápida de la incorporación de percusores de varias macromoléculas, alteración en la permeabilidad por la desorganización en la estructura de la membrana citoplásmica, lisis celular posiblemente por estimulación de la hidrólisis de la mureina

ESPECTRO DE ACCION: Típicas : amplio espectro Atípicas: Amplio espectro sobre microorganismos resistentes a tetraciclinas típicas

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Anhidroclorotetraclina 4-epi-anhidroclorotetraciclina

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Tetraciclina

CLORANFENICOL NATURALEZA QUIMICA: D(-)-threo-2-dicloroacetamido 1-p-nitrofenil-1propan-1,3 diol MECANISMO DE ACCION: Unión a subunidad 50S, inhibe la reacción de la peptidiltransferasa, orienta de manera errónea el área que contiene Aminoacil- RNAt EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bacteriostático/ Bactericida; inhibición de la síntesis de proteína ESPECTRO DE ACCION : Amplio espectro vs. muchos Gram (+) y Gram (), Bacteriostático vs. S. aureus y enterobacterias, bactericida vs. S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningiditis. Segunda elección

GRUPO: MACROLIDOS O MACROCICLOLACTONIDOS NATURALEZA QUIMICA: anillos macrolidos derivados del propiato condensación con azucares derivados de glucosa. ANTIBIOTICOS: Eritromicina, Azitromicina, Tilosina, Claritromicina MECANISMO DE ACCION: Unión a subunidad 50S adyacente al centro de peptidiltransferasa y bloquean el pasaje de la cadena peptidil naciente por el túnel de salida, bloquean el ensamblaje de 50S por unión al RNAr 23S, sobrelapan la unión del cloranfenicol EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bacteriostático ESPECTRO DE ACCION : Gram (+), Gram (-), Micoplasmas, Clamidias, Ricketsias y Treponemas, Amplio espectro

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Eritromicina

Síntesis de Ácidos Nucleicos Antibióticos que pueden interrumpir la síntesis de ácidos nucleicos en diferentes vías de manera directa (eg quinolonas sobre la DNA girasa) o indirecta (e.g sulfonamidas sobre el metabolismo del ácido fólico).

metronidazol Quinolonas: Fluoroquinolonas esparfloxacin Sulfonamidas trimethoprim-sulphamethoxazole Ansamicinas: Rifampicina

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Nitro-imidazoles

GRUPO : QUINOLONAS NATURALEZA QUIMICA: Análogos de 1,8- Naphthiridinas : Ac. Nalidixico ANTIBIOTICOS: Enoxacina, Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacin, MECANISMO DE ACCION: Inhibición de la síntesis de DNA por interferencia con la subunidad A de la DNA girasa EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bactericida, disminución en la introducción de superenrollamiento negativo, inducción de la respuesta SOS, disminución de la habilidad de la célula para reparar el daño al DNA, interferencia con la replicación, recombinación, trascripción y segregación cromosómica. Antagonismo con la síntesis de RNA y proteínas, filamentación celular continua, Muerte celular rápida. ESPECTRO DE ACCION: Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, Micobacterias, Bacterias Anaeróbicas.

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Aminofloxacin, Difloxacin.

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QUINOLONAS

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GRUPO : ANSAMICINAS NATURALEZA QUIMICA: Macrociclos cerrados con union amida. ANTIBIOTICOS: Rifamicina B, rifampin (rifampicina)

MECANISMO DE ACCION: Inhibición de la RNA polimerasa dependiente de DNA. EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Suspensión de la formación de la cadena inicial de la síntesis de RNA, bacteriostatico. ESPECTRO DE ACCION: Micobacterias, Listeria monocytogenes, Enterococos Streptococcus pyogenes (+ penicilina), Neisseria meningitidis (profilaxis), Neisseria gonorrheae (+ eritromicina, bactericida); Clostridium difficile (+ vancomicina), Serratia marcescens, Bacteroides fragilis, Chlamydia trachomatis

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GRUPO : SULFONAMIDAS NATURALEZA QUIMICA: Análogos estructurales, relacionadas con el acido para-aminobenzoico

MECANISMO DE ACCION: Inhibición de la síntesis del acido fólico compitiendo con el acido p-aminobenzoico EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Inhibición de la síntesis de purinas y pirimidinas

ESPECTRO DE ACCION: Bacterias que afectan el aparato respiratorio, infecciones oportunistas

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ANTIBIOTICOS: Sulfamidas, trimetoprima

1.- Natural ó Endógena • Mutaciones espontáneas

2.- Adquirida ó Exógena • Plásmidos • Fagos

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TIPOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

Resistencia Bacteriana

•

Automedicación

•

Falta de cumplimiento de la indicación médica

•

Prescripción facultativa incorrecta: Dosis inapropiadas del fármaco Uso abusivo de antibióticos

•

Enfermedades inmunosupesoras. ej: la resistencia generada por la tuberculosis, en los enfermos de SIDA

•

Contacto de las bacterias con el ambiente hospitalario

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Causas desencadenantes:

Inactivación enzimática ó modificación del antibiótico Modificación del sitio blanco Mecanismos de Expulsión (Bombas de expulsión) o Reducción de la permeabilidad celular a antibióticos. Creación de un proceso o enzima alternativa a la inhibida.

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Mecanismos bioquímicos de resistencia

Modificación de las dianas

Plásmido con genes de resistencia a antibióticos

Producción de enzimas Bombas de expulsión

Alteración en la permeabilidad

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PBP

Mecanismos de resistencia a antibióticos Walsh, 2003; Marin y Gudiol, 2003

• Bombeo del fármaco al exterior de la célula cuando este ha penetrado – Translocasas en la membrana plasmática – Bombas de eflujo – Relativamente inespecíficas – E. coli, P. aeruginosa, S. aureus

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Mecanismos de resistencia a fármacos

• Modificación del blanco • Modificaciones de rRNA 23s • D-alanina-D-alanina por D-alanina-Dlactato del peptidoglicano en enterococos: resistencia a vancomicina • Mycobacterium tuberculosis mutaciones en su RNA polimerasa, resistencia a rifampicina

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Mecanismos de resistencia a fármacos

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Modificación del sitio blanco

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Figura 1. Mecanismo de la resistencia a la ciprofloxacina. (A) La ciprofloxacina interactúa con la girasa, e inhibe su actividad enzimática. (B) Una mutación en cualquiera de ambos genes, gyrA o gyrB, puede cambiar la estructura que conforma la girasa y reducir la afinidad del enzima por la ciprofloxacina. Esto resulta en una incapacidad del antibiótico para inhibir la girasa, y la célula se vuelve resistente al antibiótico.

Figura 3. Bomba de eflujo para resistencia a múltiples fármacos. (A) Bacteria sensible a antibióticos. Los antibióticos entran en la célula a través de diversos portales, incluyendo la porina OmpF. La expresión del gen marP produce la proteína reguladora, MarR. Esta proteína se une al promotor (rotulado como P) del operón de resistencia múltiple a los fármacos, inhibiendo la expresión de los genes marA y marB. (B) Bacteria resistente a los antibióticos. Una mutación de marR que reduce la actividad de MarR hace posible que el promotor funcione constitutivamente. Ahora se expresan marA y marB. Estas dos proteínas forman una bomba de eflujo, que transporta las moléculas de antibiótico fuera del citoplasma de la célula. MarM también se une al promotor (rotulado como P) y aumenta la velocidad de transcripción del operón, lo que aumenta la producción tanto de MarA como de MarB. Además, la producción de MarA reduce de forma indirecta la síntesis de la porina OmpF, con lo que se reduce la cantidad de estas porinas en la membrana, La combinación de un número inferior de porinas para el transporte de un antibiótico al interior de la célula, y el aumento de la cantidad de bombas de eflujo que eliminan el antibiótico de la célula, proporciona a la bacteria una mayor tolerancia a diversos antibióticos

CREACIÓN DE UN PROCESO O ENZIMA ALTERNATIVA A LA INHIBIDA

Resistencia a trimetropin y a sulfametosaxol.

Sobreproducción de la enzima dihidrofolato reductasa, lo que da lugar a una disminución de la sensibilidad al antibiótico (cromosómico). Plásmido (factor R) que codifica una nueva dihidrofolato reductasa altamente resistente a la inhibición por el trimetoprim por falta de fijación.

Resistentes a sulfonamidas Las sulfonamidas compiten con el ácido paraaminobenzoico en la fijación de la enzima dihidropteroato sintetasa, interrumpiendo así la generación de pteridinas y ácidos nucleicos. Dos mecanismos: sobreproducción de Acido p-amino benzoico (PABA) que compite con la sulfamidas producción de una dihidropteroato sintetasa resistente a la fijación con estos antibióticos. Estos mecanismos son codificados a nivel cromosómico y plasmídico.

• Inactivación de fármacos a través de su modificación química – Hidrólisis del anillo β-lactamico por betalactamasa o penicinilasa – Fosforilar o acetilar los aminoglucosidos o acetilar el cloranfenicol

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Mecanismos de resistencia a fármacos

Ampicilina

N N O O

HO Ampicilina inactiva

β-lactamasa

H H

SS N N

O O

H2O

CH CH33 CH CH33 COOH COOH

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HN 22HN

Origen y transmisión de la resistencia a fármacos • Genes de resistencia en el cromosoma y el plásmidos • Plásmidos R • Mutaciones espontaneas • Uso prolongado de antibióticos puede predisponer a sobrevivencia de mutantes resistentes

• Los genes de los plásmidos R codifican enzimas que destruyen o modifican los fármacos • Una bacteria puede trasmitir un plásmido de resistencia: THG

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Origen y transmisión de la resistencia a fármacos

Adquisición material genético

En el método de Kirby Bauer, el microorganismo es inoculado en la superficie de una placa de agar, sobre el cual se colocan discos impregnados con una concentración conocida del antibiótico. Las placas se incuban por 16-18 horas a 3537°C.

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Método de Kirby & Bauer

Durante la incubación, el antibiótico difunde radialmente desde el disco a través del agar, por lo que su concentración va disminuyendo a medida que se aleja del disco. En un punto determinado, la concentración del antibiótico en el medio es incapaz de inhibir al germen en estudio.

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El diámetro del área de inhibición alrededor del disco puede ser convertido a las categorías de sensible, intermedio o resistente (S, I, o R) de acuerdo a tablas publicadas por los organismos encargados del control de tales métodos, por ejemplo el Comité Nacional de Estandar de Laboratorios Clínicos de los Estados Unidos de Norteamérica (National Committee for Clinical Laboratories Standards).

37 ºC

Agar MH Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

24 h

Inhibidores de las b-lactamasas • Se han desarrollado varios compuestos b-lactámicos que actúan como inhibidores de las b-lactamasas. Sus características son: – Estructura similar a los antibióticos b-lactámicos – No tienen actividad antibiótica o es muy baja. – Alta afinidad por las b-lactamasas. – Inhiben b-lactamasas plasmidicas pero no cromosómicas. – Se usan asociados a los antibióticos b-lactámicos. Actúan en forma sinérgica tanto contra Gram + como Gram -. – Atraviesan con facilidad los canales porina de las G-

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Aumento de la resistencia de MRSA

Como prevenir la resistencia a los fármacos antimicrobianos • Inmunizarse para prevenir la aparición de enfermedades comunes • Realizar pruebas de resistencia al patógeno • Actualizarse en el uso de antimicrobianos • Tratar la infección, no la contaminación • Tratar la infección, no la colonización • Tratar con el agente antimicrobiano menos exótico • Hacer un seguimiento del uso de antimicrobianos