FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS

Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores   FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS    Un poco 

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores   FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS    Un poco de historia…………. (1)  como  es  el  caso  de  la  isoniazida  y  del  etambutol    frente  a  las  micobacterias,  diversos  derivados  Históricamente,  la  terapéutica  antiinfecciosa  imidazólicos frente a hongos o diversos  productos  antivíricos.  En  el  largo  proceso  van  apareciendo  moderna  comienza  con  la  síntesis  de  las  nuevas  moléculas  que  muestran  una  especial  sulfonamidas  (1936),  ya  que  hasta  entonces  la  actividad  y  que  originan  nuevas  familias,  como  el  quimioterapia era basada en la acción de los iones  caso de las modernas quinolonas.  metálicos,  tan  nocivos  para  el  agente  infectante  La  actividad  de  un  fármaco  antiinfeccioso  está  como  para  el  organismo  infectado.  Pero  es  con  la  definida  por  su  espectro  antibacteriano,  antivírico  aparición  de  la  penicilina  (1941)  cuando  surge  la  o  antifúngico;  es  decir,  el  conjunto  de  agentes  incontenible  explosión  de  los  eficacísimos  agentes  patógenos  que  resultan  afectados  por  el  ATB.  En  antiinfecciosos. Desde entonces la investigación ha  condiciones ideales, el fármaco deberá alcanzar en  seguido dos caminos diferentes:  el  paciente  concentraciones  eficaces  sin  causar  a)  modificación  de  las  moléculas  a  partir  de  los  toxicidad.  En  el  momento  actual,  la  inmensa  núcleos  esenciales  de  los  antibiótico  (ATB)  mayoría  de  los  ATB  actúa  sobre  varios  originales, y   microorganismos,  y,  a  su  vez,  numerosos  b) síntesis de nuevas moléculas, capaces de actuar  microorganismos se ven afectados por varios ATB.  contra  los  agentes  patógenos,  no  sólo  bacterias,  Esto obliga a tener que efectuar una elección para  sino también hongos, virus y diversos parásitos.   Mediante  el  primer  proceso,  la  síntesis  química  el mejor beneficio del paciente.  introduce numerosas variaciones en las moléculas,  De  manera  paralela  a  la  de  este  espectacular  las  cuales  consiguen  modificar  la  actividad  progreso en la disponibilidad de nuevos productos,  antibacteriana  del  antibiótico  original  de  una  se  manifiesta  el  problema  del  desarrollo  de  las  manera sustancial; el ejemplo más característico es  resistencias.  Bajo  la  presión  selectiva  de  los  el  de  los  derivados  de  las  penicilinas  y  de  las  productos antiinfecciosos se desarrollan gérmenes  cefalosporinas.  Debido  a  ello,  el  término  resistentes sobre los que, con frecuencia creciente,  los  ATB  carecen  de  acción.  Lógicamente,  la  antibiótico,  que  originariamente  se  aplicó  al  compuesto  antiinfeccioso  producido  por  un  aparición  de  resistencias  introduce  una  distorsión  microorganismo,  ha  perdido  su  significado  en el espectro original del ATB y obliga a tener que  restrictivo.  valorar la sensibilidad del germen al ATB.  Con el segundo proceso se consigue la producción  de moléculas que muestran una eficacia específica,          PREGUNTAS IMPORTANTES A CONTESTARSE ANTES DE SELECCIONAR UN ANTIBIÓTICO(2)   

1. 2. 3. 4.

¿Está indicado un antibiótico (ATB) sobre la base de los hallazgos clínicos?  ¿Se han obtenido, examinado y cultivado de manera apropiada los gérmenes?  ¿Qué microorganismos son con mayor probabilidad los causantes de la infección?  Si  hay  varios  antibióticos  disponibles  para  tratar  el  microorganismo  probable  o  conocido,  cuál  es  el  mejor para  el paciente  en particular?  (medicamento  de elección,  farmacocinética de  los  ATB,  posibles  reacciones adversas, costos, ATB bacteriostático / ATB bactericida)  5. ¿Es lo apropiado una combinación de antibióticos?  6. ¿Hay consideraciones especiales en relación específicamente con factores del huésped?  7. ¿Cuál es la mejor vía de administración?  8. ¿Cuál es la dosis apropiada?  9. Cuando lleguen los datos del cultivo, ¿será necesario modificar la terapia inicial?  10. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento, y es probable el desarrollo de resistencia durante la terapia  prolongada?    Basándonos  en  estas  preguntas,  desarrollaremos  conceptos  generales  de  la  terapéutica con antibióticos.  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Es  claro  entender  que  las  tres  primeras  consignas  deberán  de  responderse  con  los  conocimientos de clínica médica y en base a cada patología en particular.  Para  la  elección  del  mejor  antibiótico  deberán  desarrollarse  los  pasos  de  la  terapéutica  razonada,  de  donde  también  surgirán  la  dosis  y  la  duración  del  tratamiento.    CLASIFICACION: ESTRUCTURA QUIMICA Y MECANISMO DE ACCION     Desde  el  punto  de  vista  histórico,  la  clasificación  más  común  se  ha  basado  en  la  estructura  química  y  mecanismo de acción, así se consideran: (1)    • Aquellos que Inhiben de la síntesis de la pared bacteriana, en fases diversas de las síntesis: ß‐lactámicos,  fosfomicina, ciclosporina, vancomicina, bacitracina.  • Desorganización de la membrana citoplasmática, lo que conduce a la desintegración celular: polimixinas,  anfotericina B y nistatina.  • Inhibición  de  la  síntesis  de  proteínas,  por  actuar  sobre  ribosomas;  en  la  iniciación  (subunidad  30  S):  tetraciclinas;  en  la  elongación  (subunidad  50  S):  cloranfenicol,  eritromicina  y  lincosaminas;  en  ambas,  y  bactericidas: aminoglucósidos.  • Interferencia  en  la  síntesis  y/o  el  metabolismo  de  los  ácidos  nucleicos:  rifampicina  (ARN‐polimerasa  dependiente de ADN), quinolonas (ADN‐girasa), metronidazol y antivíricos.  • Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas, pirimetamina y trimetoprima.    Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa:    a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso.  Pertenecen a este grupo los ATB ß‐lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, quinolonas  y nitrofurantoínas.  b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento y la replicación bacterianos aunque el microorganismo  permanece  viable,  de  forma  que,  una  vez  suspendido  el  ATB,  puede  recuperarse  y  volver  a  multiplicarse.  La  eliminación  de  las  bacterias  exige  el  concurso  de  las  defensas  del  organismo  infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y  trimetoprima.    El  hecho  de  que  un  agente  sea  bactericida  o  bacteriostático  depende  principalmente  de  su  mecanismo  de  acción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyen también otros factores, tanto por parte del ATB como  por parte del germen: concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo,  tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria.    CONSIDERACIONES IMPORTANTES DE LOS ANTIBIOTICOS    Es necesario atender a la denominada relación farmacodinamia/farmacocinética, es decir, a la relación entre  actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el ATB en el lugar de la infección. De acuerdo con esta  relación se sugieren dos categorías de agentes antimicrobianos:    a) ATB  con  acción  dependiente  de  la  concentración:  (p.  ej.,  aminoglucósidos  o  quinolonas).  En  ellos  la  mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanzan concentraciones muy superiores a la CIM  (concentración inhibitoria mínima) en el lugar de la infección.  b) ATB con acción dependiente del tiempo (p.ej., beta lactámicos, glucopéptidos). La concentración de los  fármacos  de  este  grupo  en  el  lugar  de  la  infección  debe  superar  la  CIM  (concentración  inhibitoria  mínima) durante, al menos, la mitad del intervalo de administración. El efecto bactericida es saturable,  es  decir,  concentraciones  muy  altas  no  aumentan  la  actividad  antibacteriana,  siendo  suficientes  concentraciones inferiores a 4 veces la CIM. En este caso es la relación entre el tiempo en  que el ATB  permanece por encima de la CIM el parámetro más útil para predecir la eficacia del tratamiento.    Un  mismo  ATB  puede  mostrar  actividad  diferente  frente  a  diversos  microorganismos;  incluso,  la  actividad  puede ser distinta frente a  un mismo microorganismo localizado en áreas geográficas distintas.  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores  El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación que se consigue mediante los  métodos  utilizados  in  Vitro  para  comprobar  la  susceptibilidad  de  un  microorganismo  en  relación  con  el  ATB  (antibiograma y técnicas de dilución). Con estos métodos se define:  La  concentración  inhibitoria  mínima  (CIM):  la  concentración  más  baja  de  droga  que  previene  el  crecimiento  visible de microorganismos luego de 18 y 24 horas de cultivo. Por lo que claramente se puede interpretar, que  si un antibiótico se mantiene en el organismo en concentraciones por encima de la CIM para determinada cepa  de un microorganismo, será capaz de inhibir el desarrollo de esa bacteria con comodidad. Este concepto que ha  iluminado  el  avance  de  la  ciencia,  continúa  siendo  un  parámetro  fundamental,  sin  cuyo  conocimiento  no  tendríamos posibilidades de éxito en terapia antibacteriana.   La  concentración  bactericida  mínima  (CBM),  por  otro  lado,  representa  la  mínima  concentración  de  antimicrobiano capaz de matar al 99,9 % de los microorganismos inoculados luego de  18 y 24 horas de cultivo.  (5)   La CIM y CBM poseen un alto valor orientativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frente a un ATB en  función  de  sus  respectivas  CIM.  Lógicamente,  es  objetivo  primario  de    la  terapéutica  conseguir  una  concentración tisular de ATB que supere las CIM, lo que no siempre puede conseguirse, por varias causas:    a) difícil acceso al sitio de infección del ATB   b) porque la CIM para un determinado germen  puede ser excesivamente alta, y   c)  porque  el  índice  terapéutico,  o  relación  entre  la  concentración  tóxica  para  el  paciente  y  la  CIM puede  ser  muy pequeño.    En el último supuesto, y puesto que la CBM para un mismo ATB varía según los gérmenes, el índice terapéutico  también varía según el tipo de agente causal.   Desde el punto de vista clínico se considera que una cepa bacteriana es:  • Sensible  a  un  ATB,  cuando  las  infecciones  causadas  por  ella  y  tratadas  con  las  dosis  habituales  del  ATB  responden satisfactoriamente.  • Resistentes: las cepas en las que es improbable un buen resultado terapéutico con dosis máximas.  • Moderadamente sensibles: cepas que exigen un incremento de la dosis habitual.    Es muy importante considerar el factor tiempo, o duración del contacto del ATB con el germen, para lo cual se  debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas que establecen las constantes de distribución y, sobre  todo de eliminación, lo que condicionará el ritmo de administración.  Además, es importante tener en cuenta que la inhibición del crecimiento bacteriano se mantiene durante un  tiempo determinado después de la exposición del microorganismo al ATB. Este efecto persistente, denominado  Efecto post antibiótico (PAE).  La  duración  del  PAE  in  vivo  puede  ser  modificada  por  varios  factores:  tamaño  del  inóculo,  pH,  tiempo  de  exposición al ATB, concentración de ATB alcanzada en el sitio, medio en el que se encuentra el ATB, etc.    Combinación de antibióticos:  Al  igual que con  otros  fármacos,  es preferible  por  principio  utilizar  un único ATB para  el  tratamiento  de  una  infección. Las ventajas de este principio son claras:   • se evitan riesgos tóxicos innecesarios,   • se reduce el coste,   • se  disminuye  la  posibilidad  de  aparición de  resistencias  aunque,  en  casos  de  resistencia  por  un  solo  escalón, puede ocurrir exactamente lo contrario (p.ej., tratamiento de la TBC)  Cuando se analiza la acción de DOS ATBs (antibióticos) sobre un cultivo bacteriano puro in Vitro, aparecen las  siguientes respuestas:    a) Sinergia: la acción combinada de los ATB es mayor  que la suma de ambas cuando se administran por  separado.  b) Adición: la acción combinada es igual a la suma de las acciones independientes.  c) Antagonismo: la acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se emplea solo.  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores d) Indiferencia: la acción combinada no es más potente que la del producto más eficaz cuando se emplea  solo.    Factores del huésped: (3)  El aumento progresivo en el número de ATBs disponible implica con frecuencia mayor dificultad en su empleo,  ya  que  exige  conocer  con  detalle  sus  diversos  aspectos:  actividad  antibacteriana,  características  farmacocinéticas, toxicidad, etc.   La  actividad  in  Vitro,  aunque  crítica,  es  sólo  una  guía  respecto  a  si  un  ATB  tiene  probabilidades  o  no  de  ser  eficaz  El sitio de la infección es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona no sólo el  fármaco  indicado  sino  la  dosis  y  la  vía  de  administración.  Se  trata,  en  principio,  de  conseguir  que  la  concentración  del  ATB  en  el  sitio  de  la  infección  alcance  como  mínimo  la  CIM  adecuada  para  el  germen  infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado depende de varios factores; de  todos ellos los más importantes son la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco en función de  su liposolubilidad y su grado de ionización y la inactivación debida a la presencia de pus o fibrina.   A  menudo,  factores  innatos  o  propios  del  huésped  pueden  ser  los  determinantes  no  sólo  para  el    tipo  del  fármaco escogido, sino también de la dosis, vías de administración, riesgos y naturaleza de los efectos adversos  y eficacia terapéutica.  Un  aspecto  fundamental  de  la  eficacia  terapéutica  de  los  antimicrobianos  es  el  estado  funcional  de  los  mecanismos de defensa del huésped. Los aspectos humoral y celular de la inmunidad son importantes. Factores  inadecuación  de  tipo,  calidad  y  cantidad  de  las  inmunoglobulinas;  alteración  del  sistema  inmunitario  de  tipo  celular o algún defecto cualitativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar ineficacia terapéutica a pesar  de  utilizar  compuestos  adecuados  y  útiles.  En  huéspedes  inmunocompetentes,  la  infección  a  menudo  puede  curarse  meramente  al  suspender  la  multiplicación de  los  microorganismos  (un  efecto  bacteriostático).  Si hay  alteraciones de las defensas del huésped, la actividad bacteriostática puede ser inadecuada, y es posible que se  requiera un fármaco bactericida para que haya curación.  Existen además factores locales en el sitio de la infección que pueden modificar la actividad antimicrobiana del  fármaco. Puede estar muy reducida en el pus, por tener fagocitos, restos celulares, proteínas que se unen a los  medicamentos o crean condiciones desfavorables para la acción de los mismos. Los hematomas importantes  infectados  pueden  ligar  penicilinas  y  tetraciclinas  y  de  este  modo,  aminora  su  eficacia.  El  pH  en  cavidades  abscedadas y otros sitios infectados cerrados (espacio pleural, LCR y orina) casi siempre es bajo o ácido, con lo  cual    hay  pérdida  extraordinaria  de  la  actividad  antimicrobiana  de  eritromicina  y  clindamicina.  Sin  embargo  algunos  fármacos  como  clortetraciclina,  nitrofurantoína  y  metenamina  son  más  activos  en  el  medio  ácido  comentado. En los abscesos está disminuida la penetración de los antibióticos por el menor riego sanguíneo.  La  presencia  de  un  cuerpo  extraño  en  un  sitio  infectado  aminora  en  grado  sumo  la  posibilidad  de  obtener  buenos resultados con los antimicrobianos.   Otro  factor  importante  es  la  edad:  la  que al  modificar  las  características  farmacocinéticas  de  fármaco  puede  potencialmente producirse situaciones de presencia de reacciones adversas que en condiciones normales no se  producirían.   La función renal varía con la edad: está disminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza entre los 2  y  los  12  meses,  y  vuelve  a  disminuir  a  medida  que  el  organismo  envejece;  es  preciso  recordar  que  el  aclaramiento de creatinina puede estar reducido en el anciano aún cuando el nitrógeno ureico o la creatinina  sérica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vigilar los efectos adversos que son dependientes de la  concentración, como por ejemplo la nefro y ototoxicidad de los aminoglucósidos.  Otra característica del huésped a tener en cuenta es el caso del embarazo y la lactancia. Puesto que todos los  antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria en grado diverso, se debe tener en cuenta su posible acción  sobre  el  feto.  También  existe  un  alto  grado  de  incertidumbre  en  muchas  ocasiones,  ya  que  los  efectos  observados en animales no son transferibles de modo lineal a al especie humana.  Las  penicilinas,  las  cefalosporinas  y  la  eritromicina  son  categoría  B  pudiendo  utilizarse  en  el  embarazo  evaluando siempre, riesgo/ beneficio. (4) Ver Anexo  Aunque todos los antimicrobianos pasan la leche, la mayoría se encuentra en concentraciones inferiores a las  del  plasma  materno.  Puesto  que  el  pH  de  la  leche  es  mas  ácido  que  el  del  plasma,  se  concentrarán  más  los  fármacos  que  se  ionicen  como  bases,  lo  que  ocurre  con  la  eritromicina,  el  metronidazol,  el  cotrimoxazol,  la  lincosamina y la isoniazida. Pero aunque su concentración sea baja, se debe evitar la presencia en la leche de  sulfamidas  y  ácido  nalidíxico  por  el  riesgo  de  producir  hemólisis  en  lactantes  con  deficiencia  de  glucosa‐6‐ fosfato‐deshidrogenasa (G‐6‐PD), de cloranfenicol en las primeras semanas del lactante y de metronidazol por  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores el peligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas presentes en la leche materna se absorben con dificultad,  pues suelen  estar queladas.  Dentro  de  las  características  propias  del  huésped  es  muy  importante  tener  en  cuenta,  al  igual  que  para  cualquier terapéutica farmacológica, la función renal y la función hepática.  El  impacto  de  la  insuficiencia  renal  sobre  la  eliminación  de  los  ATB  depende  del  grado  en  que  éstos  son  extraídos en forma activa por el riñón, sea por filtración, por secreción o por ambos mecanismos. El hecho de  no tener en cuenta la reserva funcional renal del paciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones por  ATB; con ello no se pretende desaconsejar la utilización de un ATB si está indicado realmente, cuando basta  con adaptar la dosis al grado de insuficiencia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cada dosis o la  prolongación su intervalo, siendo este último procedimiento el más utilizado.  En cualquier caso, y especialmente para los ATB con toxicidad dependiente de la dosis, el ajuste de ésta debe  hacerse  de  forma  individualizada  mediante  la  monitorización  de  los  niveles  plasmáticos,  siempre  que  sea  posible.  En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la dosis de los ATB que se eliminan por metabolización en el  hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macrólidos y las lincosaminas.  Asimismo, la concentración biliar de los ATB que se eliminan por esta vía puede disminuir en los pacientes con  enfermedad hepática o con obstrucción biliar, como en el caso de la ampicilina y la amoxicilina.  No  existen  normas  definidas  porque  se  carece  de  datos  seguros,  pero  parece  aconsejable  prescindir  en  lo  posible de estos fármacos, tanto más cuanto más activo sea el proceso hepático.  La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicas influye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico  del  ATB.  Tal  ocurre,  por  ejemplo,  con  los  pacientes  que  tienen  un  déficit  de  G‐6‐PD,  en  los  que  pueden  ocasionar  hemólisis  las  sulfamidas,  la  nitrofurantoína,  la  furazolidona,  las  sulfonas,  el  cloranfenicol  y  la  cloroquina.  En  los  acetiladores  lentos,  la  isoniazida  muestra  mayor  tendencia  a  producir  neurotoxicidad.  Por  causas  no  bien  conocidas,  la  administración  IM  de  ATB  en  los  enfermos  diabéticos  presenta  menor  biodisponibilidad.    Vía de administración:   Se prefiere en la medida de lo posible, la administración oral de los antibióticos pero suele recomendarse la  parenteral en individuos muy graves, en quienes se necesita alcanzar concentraciones predecibles del fármaco.  No obstante este punto deberá evaluarse en forma particular para cada fármaco seleccionado.  RESISTENCIA BACTERIANA    Hay  bacterianos  que  no  se  ven  afectados  por  la  actividad  antimicrobiana  de  los  antibióticos.  Esto  puede  deberse a que las bacterias carecen, el sitio de acción del ATB,  bien porque el mismo no puede acceder al sitio  de acción.  Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Estas  bacterias son resistentes a ese ATB de forma constante.  Otras  especies  son  susceptibles  al  ATB,  pero  esto  no  impide  que,  por  diferentes  razones,  se  aíslen  ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en  presencia del ATB. En este caso se habla  de resistencia adquirida.  Su aparición es una consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de evolucionar y  adaptarse  al  medio  en  que  habitan.  La  aparición  de  cepas  resistentes  puede  ocurrir  localmente  en  una  determinada especie y en regiones geográficas.  Sin embargo la capacidad bacteriana para compartir su información genética acaba diseminando la resistencia  a  otros  géneros  y  la  movilidad  actual  de  la  población  se  encarga  de  diseminar  por  el  planeta  las  cepas  resistentes.  En  la  actualidad,  la  incidencia  de  cepas  resistentes  en  algunas  especies  bacterianas  es  tan  alta  que  frecuentemente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones  como la TBC. Aunque este problema es especialmente grave en el medio hospitalario, las bacterias resistentes  son ubicuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden constituir  reservorios de bacterias resistentes.  Hay  pocas  dudas  de  que  la  principal  causa  de  este  problema  haya  sido  el  abuso  de  los  ATB  en  la  práctica  médica y en otros sectores, como la ganadería, donde se han usado de forma masiva. 

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Mecanismos generales de resistencia a antibióticos (3)    Formas de adquirir la resistencia por parte de las bacterias:   Mutaciones: éstas pueden aparecer en el gen que codifica: 1) la proteína “blanco” o predeterminada, y alterar  su estructura al grado de que ya no se ligue al fármaco; 2) pueden aparecer en una proteína que interviene en  el transporte del medicamento; 3) una proteína importante para la activación del fármaco, o 4) en un gen o un  promotor    reguladores  que  afecta  la  expresión  de  un  “blanco”,  una  proteína  de  transporte  o  una  enzima  inactivadota.  Las  mutaciones  mencionadas  no  son  consecuencia  de  exposición  o  contacto  con  el  compuesto  particular,  sino,  hechos  aleatorios  que  le  dan  al  microorganismo  una  ventaja  de  supervivencia;  en  algunas  situaciones  la  mutación  es  “monofásica”  y  otras  es  requiere  varios  pasos  confiriendo  cada  paso  alteraciones  leves de la sensibilidad, ejemplo de la cual es E. coli frente a fluorquinolonas.  Transducción: es la adquisición de ADN bacteriano proveniente de un bacteriófago (un virus que se propaga en  bacterias) que ha incorporado ADN de una bacteria huésped previa dentro de su capa proteínica externa. Si el  ADN incluye un gen  que codifica la resistencia medicamentosa, una bacteria recién infectada puede adquirir  resistencia  a  dicho  compuesto  y  será  capaz  de  transmitir  el  rasgo  a  sus  células  hijas.  Es  particularmente  importante  en cepas de S. aureus.  Transformación:  método  de  transferencia  de  información  genética  comprende  la  captación  de  ADN,  e  incorporación  del  mismo,  que  está  libre  en  el  ambiente,  hacia  el  genoma  del  huésped  por  medio  de  recombinación  homóloga.  Esta  forma  de  resistencia  es  la  base  molecular  de  la  resistencia  a  la  penicilina  en  neumococos y Neisseria.   Conjugación: se denomina a la transferencia de genes de una célula o germen a otro por contacto directo a  través de un pelo sexual o puente, por este fenómeno se puede transferir el ADN que codifica la resistencia a  múltiples fármacos; ejemplo: la resistencia a vancomicina en enterococos, entre otros.       

ANTIBIÓTICOS BETA‐LACTÁMICOS(1)     

 

  Estructura molecular del núcleo de la Penicilina(5) 

  Introducción  Bajo ésta denominación se agrupa un número continuamente creciente de ATB cuyo origen se remonta a 1928,  cuando  Fleming  descubrió  que  un  hongo  del  género  Penicillium  producía  una  sustancia,  posteriormente  denominada por él mismo: penicilina, capaz de inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus. La familia de  las  cefalosporinas  se  inició  en  1948  cuando  Botzu  obtuvo  a  partir  del  hongo  Cephalosporium  acremonium,  material activo frente a S. aureus.    Clasificación y características químicas    Las penicilinas y las cefalosporinas, se caracterizan por tener un anillo ß‐lactámico en la molécula de todos sus  derivados, asociado a otro tiazolidínico de cinco componentes.    Las penicilinas se clasifican en:  • Naturales: bencilpenicilina o Penicilina G; fenoximetilpenicilina o Penicilina V  • Sintéticas:   • Semisintéticas:    www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores                                     Resistentes a ß‐lactamasas: meticilina, oxacilina, cloxacilina, nafcilina                                      Aminopenicilinas: amoxicilina, ampicilina                                      Anti‐Pseudomonas: carboxipenicilina, ureidopenicilina    Las Cefalosporinas  fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, aparecieron otras  de  espectro  extendido  y  se  fueron  clasificando  como  cefalosporinas  de  la  segunda  generación,  así  sucesivamente hasta la existencia de una cuarta. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia  frente a bacterias gram‐negativas, asimismo va perdiendo su potencia hacia los Gram. +.     Se clasifican en:     • Primera Generación: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo  • Segunda Generación: cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefonicid, cefotetán  • Tercera Generación: cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima  • Cuarta Generación: cefepima    Otros ß‐lactámicos    Estas son moléculas obtenidas más recientes y son los monobactámicos y carbapenems. Los monobactámicos  se caracterizan por la presencia de un anillo ß‐lactámico monocíclico, al cual se unen diferentes radicales que  confieren el aztreonam una elevada resistencia a la inactivación por ß‐lactamasas de bacterias gramnegativas  (enterobacterias,  Pseudomonas  y  otras  bacterias  gramnegativas  aerobias).  Los  carbapenemes  (imipenem,  meropenem)  el  azufre  endocíclico  es  sustituido  por  un  grupo  metileno,  quedando  el  átomo  de  azufre  en  posición adyacente al anillo bicíclico.    Inhibidores de ß‐lactamasas    Estos conservan en su estructura el anillo ß‐lactámico. Y son:    •  ác. clavulánico,   •   sulbactam y  •   tazobactam.   Carecen de actividad antibacteriana propia, pero al inhibir competitivamente las  ß‐lactamasas de diferentes  especies bacterianas, permiten que el antibiótico al que están asociados actue, Por ejemplo: amoxicilina + ác.  Clavulánico, ampicilina + sulbactam, piperacilina + tazobactam    MECANISMO DE ACCIÓN    Ejercen  su  acción  al    alterar  la  síntesis  de  la  pared  celular  bacteriana,  la  cual  se  encuentra  por  fuera  de  la  membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada  presión  osmótica  que  existe  en  su  interior.  Producen  inhibición  de  las  etapas  finales  de  la  síntesis  del  peptidoglicano o mureína.   Las bacterias vivas poseen  varias proteínas que se localizan generalmente en la cara externa de la membrana  citoplasmática,  las  llamamos  PBP.  Todas  las  bacterias  presentan  un  número  variable  de  PBP.  En  la  E.  Coli  existen  al  menos  7  PBP,  que  se  suelen  clasificar  como  PBP  de  alto  peso  molecular  (PBP1,  2  y  3)      que  son  esenciales para la síntesis de la mureína y las de bajo peso molecular (PBP4, 5y6) que parecen no ser esenciales  para la síntesis.   Las  PBP  de  alto  peso  molecular  son  enzimas  bifuncionales  con  actividad  trasnglucolasa  y  transpeptidasa.  La  actividad de la transglucolasa  de estas PBP es fundamental para el crecimiento de la mureína y cada proteína  desempeña papeles diferentes, todavía no bien conocidos.    Acción de los ß‐lactámicos    Los ß‐lactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que  han de inhibir. Por lo tanto, hay que considerar, al menos, tres etapas:  a) Acceso de los  ß‐lactámicos a los sitios de acción  b) Interacción del ß‐lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco‐receptor.  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.    La dificultad para alcanzar los sitios de acción explica,  en parte, la ineficacia de los ß‐lactámicos sobre muchas  especies  bacterianas;  por  ejemplo,  clamidias  y  ricketsias  de  localización  intracelular,  o  bacterias  ácido‐ resistentes con una pared muy rica en lípidos impermeables a los ß‐lactámicos.    Para  que  lo  ß‐lactámicos  muestren  toda  su  actividad,  es  necesario  que  las  bacterias  estén  creciendo  activamente, de lo contrario, serán insensibles a la acción de las penicilinas.  En  los  grampositivos,  las  membranas  externas  son  fácilmente  accesibles  a  moléculas  polares,  en  las  gramnegativas, la existencia de una membrana externa constituye una fuerte barrera para los solutos polares,  como  ß‐lactámicos.  En  la  membrana  de      externa  de  estas  bacterias  se  encuentran  unas  proteínas,  llamadas  porinas,  que  son  integrales  de  la  membrana  y  contienen  un  poro  hidrófilo  para  el  paso  de  compuestos  por  difusión.    En una población bacteriana susceptible a los ß‐lactámicos siempre existen algunas células que por diferentes  razones no son lisadas. Este fenómeno se denomina tolerancia y puede producir el fracaso del tratamiento.    MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA    1. Alteración en el transporte.  Una nueva forma de resistencia está relacionada con las bombas de salida, sistemas inespecíficos de bombeo al  exterior de moléculas diversas.  Pueden ser:  • que no produzcan la porina OmpC (a través de la cual accede el ATB, por difusión, para llegar a las  PBP: frecuente para salmonella, enterobacter y pseudomonas)  • inactivación  de  una  bomba  de  salida  (sistemas  inespecíficos  de  bombeo  al  exterior  de  diversas  moléculas.    En  algunos  ß‐lactámicos  puede  existir  la  cooperación  entre  los  tres  tipos  de  mecanismos  de  resistencia:  producción de ß‐lactamasas, alteración de las PBP y la inactivación de una bomba de salida.    2. Alteración de los sitios de acción     Un  mecanismo  habitual  de  resistencia  a  estos  antibióticos,  frecuente  en  bacterias  grampositivas,  es  la  producción de PBP con una afinidad disminuida por los ß‐lactámicos.    3. Producción de ß‐lactamasas     Mecanismo más importante de resistencia a los ß‐lactámicos. Las ß‐lactamasas son enzimas que hidrolizan el  anillo ß‐lactámico y los convierte en compuestos biológicamente inactivos.     ESPECTRO DE ACCIÓN:     Penicilinas  • Gram. positivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis,  Streptoccus viridans, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes.  Gram  negativos:  Neisseria  gonorrhoeae  (no  productora  de  penicilinasa),  Neisseria  meningitidis.  Anaerobios:  clostridium  no  difficille,  peptococcus,  Peptostreptococcus,  Fusobacterium, Actinomyces. Otros: Treponema pallidum, Borrelia spp. Y Leptospira.                Aminopenicilinas:  • Tienen igual actividad que la penicilina G sobre bacterias Gram. positivas y mayor efectividad  sobre Gram. negativas. Restringido su uso en forma empírica en infecciones producidas por  enterobacterias, H. influenzae, M. catharralis, S. aureus y N. gonorrheae.(4)     Inhibidores de ß‐lactamasas:  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores •   S.  Aureus,  H.influenzae,  Moraxella  catharralis,  Bacteroides  spp.,  N.  Gonorrheae  y  algunas  enterobacterias.               Penicilinas antipseudomonas:   • Pseudomonas  spp.,  Citrobacter  spp.,  Neisseria  spp.,  Klebsiella  spp.,  Serratia  spp.,  Neiseria  spp.,  Haemophilus spp., y Acinetobacter spp. (4)  Otros ß‐lactámicos  • Imipenem  y  meropenem:    Acinetobacter  spp.,  Citrobacter  spp.,  Enterobacter  spp.,  E.  Coli,  H  influenzae,  Klebsiella  spp.,  Pseudomona  aeruginosa,  Bacteroides  spp.,  Fusobacterium  spp.,  estreptococos anaerobios, enterococo, S. aureus meticilino sensible.  (4)  Monobactams:  • Escherichia  Coli,  Klebsiella,  Serratia  marcescens,  Proteus,  Salmonella,  Haemophilus  Influenzae,  Neisseria Gonorrhoeae y Pseudomonas Aeruginosa (7)    Cefalosporinas    • Cefalosporinas de 1era Generación: S. Pyogenes, S. aureus y otros G+ (excepto cepas meticilino  resistentes). También E.coli, Proteus, Klebsiella. Anaerobios de la cavidad bucal (no B. fragilis) (6)  • Cefalosporinas  de  2da  Generación:  Más  activas  que  1ª  c/E.Coli,  cubren  además:  H.Influenzae,  Moraxella, la actividad para neumococo y S.aureus varía entre los  distintos fármacos: cefuroxima  es activa, el resto no. (6)   • Cefalosporina  de  3era  Generación:  H.  Influenzae,  M.  Catharralis  productoras  de  ß‐lactamasa,  grupo  HACEK,  N.  meningitidis  y  gonorrheae,  enterobacterias,  Streptococcus  pyogenes,  estreptococcus  del  grupo  B,  estreptococcus  del  grupo  viridans,  S.  Pneumoniae,  peptococcus  y  peptoestreptococcus,  estafilococo  meticilino  sensibles,  Clostridium  sppa.,  Fusobacterium  spp.,  Shigella spp., Salmonella spp. (4)       El  porcentaje  de  resistencias  varía  de  unos  sitios  a  otros,  incluso  dentro  de  un  mismo  país,  por  lo  que  es  importante conocer los datos de sensibilidad locales antes de tomar la decisión de modificar el criterio general  de tratamiento (1)      CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS (1)     Penicilinas    Las  propiedades    farmacocinéticas  de  los  productos    individuales    se  exponen  en  la  Tabla:  1  que  está  a  continuación.  Generalidades  del grupo: después de que son ingeridas, se absorben  y distribuyen ampliamente por todo el  cuerpo,  alcanzan  rápidamente  concentraciones  en  terapéuticas  en  tejidos  y  en  secreciones  como  líquido  sinovial,  pleural,  pericárdico  y  bilis.  Solo  cifras  pequeñas    se  detectan    en  secreciones  prostáticas,  tejido  encefálico y líquido intraocular, tampoco penetran a los fagotitos vivos en grado significativo. Su concentración  es del 1% aproximadamente en LCR con las meninges normales, aumentando hasta un 5% si hay inflamación de  las mismas.  Son eliminadas con rapidez particularmente por filtración glomerular y secreción tubular renal, de modo que su  vida  media  en  el  organismo  es  breve,  con  lapsos  de  30‐90  minutos,    por  lo  que  resultan  grandes  las  concentraciones de dichos fármacos en la orina.    Tabla 1: Farmacocinética de las  penicilinas más importantes (1‐ Modificado)    Unión a  Vida media Eliminación  %  LCR*   Administración  proteínas (%)  (min.)  renal (% activo)    Penicilina V  O 80 45 40   Penicilina G  P 60 30 75 2‐6  Ampicilina  O,P  20 60‐75 25‐40 8‐13 Piperacilina  P 21‐50 50‐75 50‐70 15  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Ticarcilina  P 45‐50 60‐90 9  Cloxacilina  O,P  95 30 40   Amoxicilina  O 20 60‐75 70 5‐10 Carbenicilina  P 50 60‐80 85 9    Referencias: P: parenteral    O: oral     *: con meninges inflamada      CEFALOSPORINAS:    Las características  farmacocinéticas de cada fármaco del grupo se expone en la Tabla: 2     Tabla: 2 Farmacocinética de las Cefalosporinas  más importantes (1‐ Modificado)    Eliminación  Unión a  Vida media  % LCR*    Administración  renal  proteínas (%)  (horas)    (%activo)  1era            Generación  Cefalotina  P  65‐75 0,5 65 1‐5  Cefazolina  P  75‐85 1,5‐2 80‐100 1‐4  Cefalexina  O  10‐15 0,7‐1 80‐100   Cefadroxilo  O  _ 1,2 70‐80   2da Generación      Cefuroxima  O‐P  30‐50 1,3 100 5‐10  Cefoxitina  P  70‐75 0,8 90 1‐30  Cefaclor  O  _ 0,2   3era            Generación  Cefotaxima  P  30‐50 1 80# 5‐15  Cefoperazona  P  80‐90 2 25+ 3  Ceftazidima  P  17 1,8 75 5‐25  Ceftriaxona  P  80‐95 8 60+ 3‐10  Cefixima  O  67 3,7 15‐20 _  4ta Generación      Cefepima  P  20 2,1     Referencias: *con meninges inflamadas     P: parenteral      O: oral    +: el resto se excreta por vía biliar en forma  activa     #: parcialmente en forma de desacetilcefotaxima (activa)     Generalidades  grupo:  Cefalexina,  cefaclor, cefadroxilo, cefixima,  axetil  cefuroxima  se  pueden  administrar  por  vía oral.  Cefalotina es dolorosa a la aplicación IM, por lo que se usa generalmente IV; el resto se proporcionan  por vía IM o IV.  Dada  su  eliminación  renal,  es  necesario  modificar  sus  dosis  en  personas  con  insuficiencia  renal.  La  cefoperazona  se  excreta  sobre  todo  por  bilis.  Cefalotina,    y  cefotaxima  son  desacetiladas  in  vivo  y  sus  metabolitos  poseen  menor  actividad  antimicrobiana  que  los  compuestos  originales,  dichos  metabolitos  también se excretan por riñones.  Algunas    penetran    en  el  LCR  en  concentración  suficiente;  incluyen  cefuroxima,  cefotaxima,  ceftriaxona,  cefepima.    También  cruzan  la  placenta;  aparecen  en  concentraciones  altas  en  los  líquidos  sinoviales  y  pericárdico. La penetración en el humor  acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración  sistémica  de  los  compuestos  de  la  3ra.  Generación,  pero  es  poca  la  penetración  en  el  humor  vítreo.  Las  concentraciones en la bilis suelen ser importantes y la mayor es la de cefoperazona.      CARBAPENEMES    www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Las características farmacocinéticas  de cada fármaco se exponen en la tabla: 3  Generalidades del grupo: El imipenem  es hidrolizado por una dipeptidasa que se encuentra  en las células del  túbulo proximal renal y rompe su anillo ß‐lactámico dando lugar a un metabolito inactivo que se elimina por  orina;  pero  con    la  administración  simultánea  de  cilastatina,  inhibidor  de  la  dipeptidasa,  aumenta  la  recuperación  urinaria  de  imipenem  en  forma  activa  hasta  el  70%  aproximadamente.  Meropenem      no  requieren la asociación con cilastatina.    TABLA: 3   Farmacocinética de Carbapenems (1‐modificado)    Unión a  Vida media Eliminación  %LCR*   Administración  proteínas  (Horas)  renal (%activo)  )  Imipenem  P  85‐95 4 3,8 _  Meropenem  P  _ 1 90 _    Referencias: P: parenteral     *con meninges inflamadas      MONOBACTÁMICOS    Las características farmacocinéticas  de cada fármaco se exponen en la tabla: 4  El  aztreonam  se  administra  sólo  por  vía  parenteral,  ya  que  su  absorción  gastrointestinal  es  muy  errática.  Su  distribución es muy amplia y su eliminación es renal y hepática (excreción biliar) en una relación de 2: 1. (7)    TABLA 4: Farmacocinética de Monobactámicos (1‐Modificado)    Unión a  Vida media Eliminación  % LCR*   Administración  proteínas  (Horas)  renal (%activo)    10  Aztreonam  P  _  1,3‐2,2  58‐74      Referencias: P: parenteral         *: con meninges inflamadas     INHIBIDORES DE LAS ß‐LACTAMASAS (4)    • Amoxicilina‐ác. clavulánico    La combinación no altera la farmacocinética de ninguna de las dos drogas.  Absorción: moderada vía oral, sin modificación con las comidas. Penetra en las meninges con inflamación.  El clavulanato se acumula con aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/minuto.    • Ampicilina‐Sulbactan    Farmacocinética similar a la ampicilina.  Penetra en meninges inflamadas.  Debe ajustarse con aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/minuto    Situaciones especiales: existe aumento de semivida en insuficiencia renal, recién nacido, fundamentalmente en  prematuros  y  en  la  edad  avanzada,  para  lo  que  se  recomienda  reducir  la  dosis  y/o  aumentar  el  intervalo  de  administración  cuando  el  aclaramiento  de  la  creatinina  es  inferior  a  50  ml/min.  ,  excepto    en  el  caso  de  la  cefoperazona y la ceftriaxona, cuya vía principal de eliminación es la biliar.  En los niños y las personas jóvenes la semivida pueda ser más corta.    Relación farmacocinética/farmacodinamia    

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Tener  en  cuenta,  que  mientras  más  tiempo    penicilinas,  cefalosporinas  y  monobactámicos  se  encuentren  en  concentraciones  superiores  a  la  CIM  para  el  germen  responsable  en  el  lugar  de  la  infección  será  lo  que  determinará la respuesta al tratamiento (efecto dependiente del tiempo)  Esto  está  relacionado,  con  la  duración  del  efecto  postantibiótico  que,  aunque  en  las  bacterias  grampositivas   puede prolongarse durante 2‐3 horas, en las gramnegativas es muy corto. Esto justifica la buena evolución, en   pacientes,  con  administración  de  ATB  en  infusión  continua  y  cuando  es  intermitente,    la  necesidad  de  administrar varias dosis al día.   El intervalo, depende de la semivida de eliminación correspondiente a cada derivado.   En  cambio,  en  los  cabapenemes,  su  actividad  bactericida  es  dependiente  de  la  concentración,  y  se  ha  demostrado un efecto postantibiótico significativo tanto sobre bacterias grampositivas como gramnegativas.     REACCIONES ADVERSAS (1)    PENICILINAS    1. Reacciones de hipersensibilidad:  • de aparición inmediata (2‐30 min.),   • acelerada (1‐72 horas) o   • tardías (>72 hs)      De  gravedad  variable,  desde  erupciones  cutáneas  hasta  reacción  anafiláctica  inmediata  a  su    inyección.  Su  incidencia es del 1‐5% incluyendo desde las formas más leves hasta las más graves; sin embargo, las reacciones  anafilácticas sólo aparecen en el 0,2% de los pacientes, siendo mortales en el 0,001% de los casos.  2. Alteraciones cutáneas, de tipo maculopapular  3. Diarrea  4. Aumento reversible de las transaminasas  5. Ocasionalmente anemia, neutropenia, alteraciones de la función de las plaquetas.  6. Hipopotasemia  7. Reacción de Jarisch‐Herxheimer, cuando se usa penicilina u otro ß‐lactámicos para Sífilis (4)  8. Nefritis intersticial  9. Encefalopatía, cuando alcanzan concentraciones elevadas en LCR, mayor probabilidad si existe insuficiencia  renal    CEFALOSPORINAS: (1)    1.  Reacciones  de  hipersensibilidad  son  las  más  comunes  y    pueden  ser  cruzadas  con  las  penicilinas;  se  ha  descrito el 5‐10% de reacciones a las cefalosporinas en pacientes alérgicos a las penicilinas. Las manifestaciones  clínicas son idénticas a las producidas por penicilinas.  2. Nefrotoxicidad  3.  Por vía parenteral pueden producir dolor localizado en inyección IM y tromboflebitis por vía IV.  4. Intolerancia al alcohol, con cefoperazona.  5. Alteraciones en la hemostasia: mas frecuente y grave con cefoperazona que se  evita parcialmente mediante  la administración simultánea de vitamina K.  6. Diarrea, colitis pseudo membranosa  7. Encefalopatía semejante a la de las penicilinas. (4)  8. Síntomas de colecistitis: por la formación de precipitados biliares con el uso de ceftriaxona.  9. Test de Coombs positivo.  10. Falsa glucosuria (4)    CARBAPENEMES (1)     Producen escasa reacciones adversas.   1. Reacciones de hipersensibilidad  2. náuseas o vómitos: en la administración IV  3. convulsiones  (imipenem)  en  dosis  elevadas,  en  pacientes  con  insuficiencia  renal,  en  ancianos  y  con  patología cerebrovascular.  www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores   MONOBACTÁMICOS (1)    La  diferencia  que  existe  en  la  estructura  química  de  estos  ATB,  disminuye  la  posibilidad  de  hipersensibilidad  cruzada,  por  lo  que  no  se  ha  descrito  hasta  ahora  ni  reacciones  anafilácticas  ni  alteraciones  cutáneas  tras  la  administración de aztreonam en pacientes con test cutáneos positivos a la penicilina.    APLICACIONES TERAPÉUTICAS (1)     Es  importante  aclarar,  que  la  aparición  de  resistencias  no  invalida  el  principio  de  que  las  penicilinas  deben  constituir el tratamiento de primera elección en gran número de infecciones bacterianas  que a continuación se  describen.     ¾ Infecciones ORL:  a) Amigdalitis Bacteriana  b) Profilaxis de la Fiebre Reumática  c) Otitis Media y sinusitis aguda  d) Sinusitis crónica    ¾ Infecciones respiratorias bajas:  a) Neumonía extrahospitalaria: el germen más frecuente es el S. pneumoniae, por lo que las penicilinas  son su tratamiento de elección, y si no hay respuesta al tratamiento, hay que pensar en resistencias u  otra etiología.  b) Neumonía Intrahospitalaria  c) Neumonías por aspiración  d) Bronquitis    ¾ Infecciones óseas y articulares    ¾ Infecciones cutáneas y de tejidos blandos  ¾ Infecciones del Sistema Nervioso  a) Meningitis  b) Absceso cerebral    ¾ Infecciones Urinarias  a) Extrahospitalarias, tracto inferior.  b) Intrahospitalarias, tracto inferior  c) Pielonefritis    ¾ Infecciones Ginecológicas    ¾ Infecciones de Transmisión Sexual  a) Sífilis  b) Gonorrea    ¾ Infecciones Intestinales    ¾ Infecciones de las vías biliares    ¾ Endocarditis Bacteriana  a) Endocarditis estreptocóccica  b) Endocarditis por Enterococcus faecalis  c) Endocarditis por S. aureus  d) Endocarditis por S. Epidermidis  e) Profilaxis de la endocarditis bacteriana    www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores ¾   ¾

Infecciones dentarias  Profilaxis Quirúrgica 

  ¾ Otras Infecciones:   La penicilina G es también el ATB de elección en las infecciones producidas por los siguientes gérmenes:  a) Corynebacterium diphtheriae  b) Clostridium tetanii  c) Clostridium perfringes  d) Listeria Monocytogenes  e) Actinomices israeli      Finalmente, hay que tener en cuenta que los ß‐lactámicos son ATB de primera elección en todos los procesos  infecciosos producidos por bacterias sensibles.   La  decisión  de  utilizar  un  derivado  u  otro  se  tomará  teniendo  en  cuenta  la  clínica  del  paciente  y  los  correspondientes estudios bacteriológicos (cultivo, antibiograma, etc.) siempre que sea posible.       

MACROLIDOS (1)    Historia  La  eritromicina  fue  descubierta  en  1952  por  Maguire  y  colaboradores  en  los  productos    metabólicos  de  una  cepa de Streptomyces obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino. La claritromicina y la  azitromicina son nuevos derivados semisintéticos de la eritromicina (Alvarez‐Elcoro y Enzler, 1999).  Origen y estructura química    Son antibióticos que se caracterizan por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos  desoxiazúcares. El número de compuestos incluidos en este grupo ha experimentado un considerable aumento  en los últimos años con el objetivo de:  a) mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina;  b) mejorar la absorción oral al obtener productos más estables en medio ácido;  c) prolongar la semivida y, por lo tanto, aumentar el intervalo entre dosis;  d) disminuir los efectos adversos especialmente de tipo gastrointestinal, y  e) reducir el número y la importancia de las interacciones farmacológicas.    Desde el punto de vista químico pueden considerarse tres grupos de macrólidos:  a) los que poseen un anillo lactómico de 14 átomos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina;  b) los que presentan un anillo lactómico de 15 átomos: azitromicina, y  c) los que poseen un anillo de 16 átomos: espiramicina.    Las  diferencias  químicas  justifican  las  peculiaridades  farmacológicas  y  bacteriológicas  de  los  distintos  preparados.    MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA BACTERIANA    Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias por unirse el sitio P en la subunidad 50 S del  ribosoma bacteriano.   Los  macrólidos  del  grupo  de  la  eritromicina  bloquean  el  proceso  de  translocación  del  peptidil‐ARNt  en  el  ribosoma,  mientras  que  los  del  grupo  de  la  espiramicina  inhiben  la  formación  del  enlace  peptídico  previo  al  proceso de translocación.   El efecto  los macrólidos puedes ser bacteriostático o bactericida, dependiendo de:  • la especie bacteriana sobre la que actúe,  •  del tamaño del inóculo,   www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores • de la fase de crecimiento  en que se encuentren las bacterias y  •  de la concentración que alcance el ATB en el lugar de la infección    Los  macrólidos  se  caracterizan  por  requerir  2‐4  veces  la  concentración  mínima  inhibitoria  (CIM)  para  conseguir  la  concentración  mínima  bactericida  (CBM)  ,  la  cual    debe  mantenerse  durante  el  tiempo  suficiente, ya que su efecto bactericida es dependiente del mismo.   A concentraciones sub‐inhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano (efecto postantibiótico) durante  un espacio de tiempo que es variable para los diferentes macrólidos.    La aparición de resistencias puede deberse a diferentes mecanismos:    a) Muchas  bacterias  gramnegativas  (enterobacterias)  son  intrínsecamente  resistentes  a  la  eritromicina  debido  a  la  dificultad  de  este  ATB,  una  base  débil,  para  atravesar  la  membrana  externa  de  la  pared  bacteriana. Sin embargo, la administración oral de eritromicina produce concentraciones elevadas de este  ATB en la luz intestinal, reduciendo de forma significativa la flora aerobia gramnegativa.  b) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50S, se produce en  un  solo  paso  y  son  ejemplos:    Bacillus  subtilis,  Streptococcus  pyogenes  y  E.  coli;  quizás  también  en  Staphylococcus aureus.  c) Alteraciones en el ARN ribosómico de la subunidad 50 S, mediadas por la transferencia de plásmidos que  contienen  el  gen  de  una  ARN‐metilasa  capaz  de  mutilar  la  adenina,  son  ejemplos:      S,  aureus  y  probablemente exista en Streptococcus Pyogenes y Enterococcus faecalis.    También  se  ha  descrito,  otro  mecanismo  como:    inactivación  enzimática  de  los  macrólidos  por  estereasas  y  fosforilasas bacterianas: son ejemplos:  cepas de E. coli.  Las resistencias pueden ser cruzadas entre los diferentes componentes del grupo.    ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA    Sobre la mayor parte de cocos grampositivos: Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactiae (a este  grupo como medicamento de elección en alérgicos a penicilina),     Ningún  macrólido  es  activo  sobre  estafilococcus  resistentes  a  la  meticilina  ni  sobre  enterococos.  Aproximadamente,  el  80%  de  las  cepas  de  Staphylococcus  aureus  sensibles  a  meticilina  son  sensibles  a  los  macrólidos, siendo la eritromicina el que presenta una mayor actividad.    Importante actividad sobre:  complejo Mycobacterium Avium (MAC) es mayor que sobre M. tuberculosis. La  claritromicina, que es la que posee mayor actividad sobre micobacterias, presenta una CIM90 superior a 10  µg/ml  sobre  Mycobacterium  tuberculosis,  sin  embargo  la  CIM90  sobre  MAC  es  de  4µg/ml  y  para  la  eritromicina de 64 µg/ml.  Actividad, sobre patógenos entéricos: Campylobacter jejuni que es más sensible a eritromicina o Helicobacter  pylori cuya sensibilidad a claritromicina es similar a la de la ampicilina.   Azitromicina y claritromicina, sobre  Borrelia burgdorferi.  Son  también  sensibles  a  este  grupo  de  antibióticos  Bordetella  pertussis,  Corynebacterium  diphtheriae,  N.  gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum y Treponema pallidum.  Espiramicina, claritromicina y azitromicina: toxoplasma gondii.    CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS     La  eritromicina  base  es  inactivada  rápidamente  en  el  medio  ácido  del  estómago,  por  lo  que  se  ha  comercializado  en  comprimidos  con  cubierta  entérica.  Para  su  mejor  biodisponibilidad  se  han  preparado  diferentes  sales  (estolato,  estearato,  etilsuccinato  o  propionato)  que    son  más  estables  en  medio  ácido.  El  estearato de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el duodeno, liberando la  base activa que es posteriormente absorbida. El etilsuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que  el  estearato,  por  lo  que  su  absorción  en  el  trato  gastrointestinal  es  mucho  más  completa,    siendo  menos  afectada por la presencia de alimentos.    www.cfe-fcm.unc.edu.ar

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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores •

 Absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de la  claritromicina es más del doble y la de azitromicina 1,5 veces mayor.                La  existencia  de  alimentos  en  el  estómago  influye  en  forma  variable    sobre  la  absorción  de  los  macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se reduce hasta valores que pueden llegar  a ser del  50%,  la  absorción  oral  de  claritromicina  mejora  en  el  estómago  lleno  lo  que  esta  relacionado,  al  menos  en  parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido.  La máxima concentración plasmática (Cmax) se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5‐3 horas después  de  su  administración  por  vía  oral  y  es  importante  señalar  que  ésta  es  significativamente  más  baja  tras  la  administración de azitromicina, lo que se debe a su rápida distribución tisular.    • Distribución:  es  amplia,  en  todo  el  organismo:    concentraciones  de  azitromicina  en  la  próstata,  amígdalas, pulmón (vida media de 2‐4 días), riñón y mucosa gástrica son 10‐100 veces superiores a las  concentraciones plasmáticas, siendo también superiores  en los macrófagos alveolares, en la mucosa  bronquial y en esputo.    La eritromicina en macrófagos alveolares llega a alcanzar concentraciones 9‐23 veces mayores en interior de  las  células  que  en  el  líquido  extracelular  y  en  los  leucocitos  polimorfonucleares,  4‐24  veces  mayores,   importante en  tratamiento de infecciones producidas por bacterias  intracelulares.   Asimismo el hecho de que la concentración plasmática de un ATB se reduzca hasta niveles inferiores a la CIM  para  una  determinada  bacteria,  aunque  la  concentración  tisular  permanezca  elevada  puede  representar  un  inconveniente importante en el tratamiento de las bacteriemias.  Escaso acceso al LCR  en general para los macrólidos en condiciones normales, sin embargo, la concentración  que  alcanzan  algunos  en  el  tejido  cerebral  puede  ser  mucho  mayor,  lo  que  podría  explicar  su  utilidad  en  la  toxoplasmosis  cerebral,  como  se  ha  comprobado  experimentalmente  en  el  tratamiento  con  azitromicina  de  esta enfermedad en ratones.  La  eritromicina  atraviesa  la  barrera  placentaria,  alcanzando  en  el  feto  concentraciones  plasmáticas  aproximadamente  del  2%  en  relación  con  la  concentración  materna,  pero  se  pueden  encontrar  concentraciones mayores en los tejidos fetales y en líquido amniótico.   Se elimina por la leche materna, donde alcanza concentraciones aproximadamente del 50% de la plasmática.  • Metabolismo:  por enzimas del sistema citocromo P‐450 (CYP3A4). L a eritromicina se concentra en el  hígado, donde es parcialmente metabolizada por desmetilación; se elimina fundamentalmente por la  bilis  donde  alcanza  concentraciones  superiores  a  las  plasmáticas.  Puede  reabsorberse  parcialmente  en el intestino eliminándose por heces en gran proporción.       Tabla 5:  Farmacocinética de los macrólidos  (1‐ MODIFICADO)    Tiempo  Vida  Unión  a  Concentración  Eliminación    máx.  media  Dosis (mg)  proteínas  máx (mg/l)  renal   (horas)     (Horas)  (%)  Anillo  lactónico de 14              átomos  Eritromicina  4,2  2‐4  1,9‐2,1  500 v.o.  65‐90  7.5  estolato  Roxitromicina  6,6‐7,9  2,4 13 150 v.o 73‐96  50  Claritromicina  0,7‐1,9  1‐2 3‐4 500 v.o 42‐70  12‐14  Anillo  lactónico de 16              átomos  2‐3g/día  Espiramicina  7‐8  _  2  v.o;  30 

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