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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS Un poco de historia…………. (1) como es el caso de la isoniazida y del etambutol frente a las micobacterias, diversos derivados Históricamente, la terapéutica antiinfecciosa imidazólicos frente a hongos o diversos productos antivíricos. En el largo proceso van apareciendo moderna comienza con la síntesis de las nuevas moléculas que muestran una especial sulfonamidas (1936), ya que hasta entonces la actividad y que originan nuevas familias, como el quimioterapia era basada en la acción de los iones caso de las modernas quinolonas. metálicos, tan nocivos para el agente infectante La actividad de un fármaco antiinfeccioso está como para el organismo infectado. Pero es con la definida por su espectro antibacteriano, antivírico aparición de la penicilina (1941) cuando surge la o antifúngico; es decir, el conjunto de agentes incontenible explosión de los eficacísimos agentes patógenos que resultan afectados por el ATB. En antiinfecciosos. Desde entonces la investigación ha condiciones ideales, el fármaco deberá alcanzar en seguido dos caminos diferentes: el paciente concentraciones eficaces sin causar a) modificación de las moléculas a partir de los toxicidad. En el momento actual, la inmensa núcleos esenciales de los antibiótico (ATB) mayoría de los ATB actúa sobre varios originales, y microorganismos, y, a su vez, numerosos b) síntesis de nuevas moléculas, capaces de actuar microorganismos se ven afectados por varios ATB. contra los agentes patógenos, no sólo bacterias, Esto obliga a tener que efectuar una elección para sino también hongos, virus y diversos parásitos. Mediante el primer proceso, la síntesis química el mejor beneficio del paciente. introduce numerosas variaciones en las moléculas, De manera paralela a la de este espectacular las cuales consiguen modificar la actividad progreso en la disponibilidad de nuevos productos, antibacteriana del antibiótico original de una se manifiesta el problema del desarrollo de las manera sustancial; el ejemplo más característico es resistencias. Bajo la presión selectiva de los el de los derivados de las penicilinas y de las productos antiinfecciosos se desarrollan gérmenes cefalosporinas. Debido a ello, el término resistentes sobre los que, con frecuencia creciente, los ATB carecen de acción. Lógicamente, la antibiótico, que originariamente se aplicó al compuesto antiinfeccioso producido por un aparición de resistencias introduce una distorsión microorganismo, ha perdido su significado en el espectro original del ATB y obliga a tener que restrictivo. valorar la sensibilidad del germen al ATB. Con el segundo proceso se consigue la producción de moléculas que muestran una eficacia específica, PREGUNTAS IMPORTANTES A CONTESTARSE ANTES DE SELECCIONAR UN ANTIBIÓTICO(2)
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¿Está indicado un antibiótico (ATB) sobre la base de los hallazgos clínicos? ¿Se han obtenido, examinado y cultivado de manera apropiada los gérmenes? ¿Qué microorganismos son con mayor probabilidad los causantes de la infección? Si hay varios antibióticos disponibles para tratar el microorganismo probable o conocido, cuál es el mejor para el paciente en particular? (medicamento de elección, farmacocinética de los ATB, posibles reacciones adversas, costos, ATB bacteriostático / ATB bactericida) 5. ¿Es lo apropiado una combinación de antibióticos? 6. ¿Hay consideraciones especiales en relación específicamente con factores del huésped? 7. ¿Cuál es la mejor vía de administración? 8. ¿Cuál es la dosis apropiada? 9. Cuando lleguen los datos del cultivo, ¿será necesario modificar la terapia inicial? 10. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento, y es probable el desarrollo de resistencia durante la terapia prolongada? Basándonos en estas preguntas, desarrollaremos conceptos generales de la terapéutica con antibióticos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Es claro entender que las tres primeras consignas deberán de responderse con los conocimientos de clínica médica y en base a cada patología en particular. Para la elección del mejor antibiótico deberán desarrollarse los pasos de la terapéutica razonada, de donde también surgirán la dosis y la duración del tratamiento. CLASIFICACION: ESTRUCTURA QUIMICA Y MECANISMO DE ACCION Desde el punto de vista histórico, la clasificación más común se ha basado en la estructura química y mecanismo de acción, así se consideran: (1) • Aquellos que Inhiben de la síntesis de la pared bacteriana, en fases diversas de las síntesis: ß‐lactámicos, fosfomicina, ciclosporina, vancomicina, bacitracina. • Desorganización de la membrana citoplasmática, lo que conduce a la desintegración celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina. • Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, y bactericidas: aminoglucósidos. • Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN‐polimerasa dependiente de ADN), quinolonas (ADN‐girasa), metronidazol y antivíricos. • Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas, pirimetamina y trimetoprima. Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa: a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los ATB ß‐lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, quinolonas y nitrofurantoínas. b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento y la replicación bacterianos aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el ATB, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima. El hecho de que un agente sea bactericida o bacteriostático depende principalmente de su mecanismo de acción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyen también otros factores, tanto por parte del ATB como por parte del germen: concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria. CONSIDERACIONES IMPORTANTES DE LOS ANTIBIOTICOS Es necesario atender a la denominada relación farmacodinamia/farmacocinética, es decir, a la relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el ATB en el lugar de la infección. De acuerdo con esta relación se sugieren dos categorías de agentes antimicrobianos: a) ATB con acción dependiente de la concentración: (p. ej., aminoglucósidos o quinolonas). En ellos la mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanzan concentraciones muy superiores a la CIM (concentración inhibitoria mínima) en el lugar de la infección. b) ATB con acción dependiente del tiempo (p.ej., beta lactámicos, glucopéptidos). La concentración de los fármacos de este grupo en el lugar de la infección debe superar la CIM (concentración inhibitoria mínima) durante, al menos, la mitad del intervalo de administración. El efecto bactericida es saturable, es decir, concentraciones muy altas no aumentan la actividad antibacteriana, siendo suficientes concentraciones inferiores a 4 veces la CIM. En este caso es la relación entre el tiempo en que el ATB permanece por encima de la CIM el parámetro más útil para predecir la eficacia del tratamiento. Un mismo ATB puede mostrar actividad diferente frente a diversos microorganismos; incluso, la actividad puede ser distinta frente a un mismo microorganismo localizado en áreas geográficas distintas. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación que se consigue mediante los métodos utilizados in Vitro para comprobar la susceptibilidad de un microorganismo en relación con el ATB (antibiograma y técnicas de dilución). Con estos métodos se define: La concentración inhibitoria mínima (CIM): la concentración más baja de droga que previene el crecimiento visible de microorganismos luego de 18 y 24 horas de cultivo. Por lo que claramente se puede interpretar, que si un antibiótico se mantiene en el organismo en concentraciones por encima de la CIM para determinada cepa de un microorganismo, será capaz de inhibir el desarrollo de esa bacteria con comodidad. Este concepto que ha iluminado el avance de la ciencia, continúa siendo un parámetro fundamental, sin cuyo conocimiento no tendríamos posibilidades de éxito en terapia antibacteriana. La concentración bactericida mínima (CBM), por otro lado, representa la mínima concentración de antimicrobiano capaz de matar al 99,9 % de los microorganismos inoculados luego de 18 y 24 horas de cultivo. (5) La CIM y CBM poseen un alto valor orientativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frente a un ATB en función de sus respectivas CIM. Lógicamente, es objetivo primario de la terapéutica conseguir una concentración tisular de ATB que supere las CIM, lo que no siempre puede conseguirse, por varias causas: a) difícil acceso al sitio de infección del ATB b) porque la CIM para un determinado germen puede ser excesivamente alta, y c) porque el índice terapéutico, o relación entre la concentración tóxica para el paciente y la CIM puede ser muy pequeño. En el último supuesto, y puesto que la CBM para un mismo ATB varía según los gérmenes, el índice terapéutico también varía según el tipo de agente causal. Desde el punto de vista clínico se considera que una cepa bacteriana es: • Sensible a un ATB, cuando las infecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habituales del ATB responden satisfactoriamente. • Resistentes: las cepas en las que es improbable un buen resultado terapéutico con dosis máximas. • Moderadamente sensibles: cepas que exigen un incremento de la dosis habitual. Es muy importante considerar el factor tiempo, o duración del contacto del ATB con el germen, para lo cual se debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas que establecen las constantes de distribución y, sobre todo de eliminación, lo que condicionará el ritmo de administración. Además, es importante tener en cuenta que la inhibición del crecimiento bacteriano se mantiene durante un tiempo determinado después de la exposición del microorganismo al ATB. Este efecto persistente, denominado Efecto post antibiótico (PAE). La duración del PAE in vivo puede ser modificada por varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de exposición al ATB, concentración de ATB alcanzada en el sitio, medio en el que se encuentra el ATB, etc. Combinación de antibióticos: Al igual que con otros fármacos, es preferible por principio utilizar un único ATB para el tratamiento de una infección. Las ventajas de este principio son claras: • se evitan riesgos tóxicos innecesarios, • se reduce el coste, • se disminuye la posibilidad de aparición de resistencias aunque, en casos de resistencia por un solo escalón, puede ocurrir exactamente lo contrario (p.ej., tratamiento de la TBC) Cuando se analiza la acción de DOS ATBs (antibióticos) sobre un cultivo bacteriano puro in Vitro, aparecen las siguientes respuestas: a) Sinergia: la acción combinada de los ATB es mayor que la suma de ambas cuando se administran por separado. b) Adición: la acción combinada es igual a la suma de las acciones independientes. c) Antagonismo: la acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se emplea solo. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores d) Indiferencia: la acción combinada no es más potente que la del producto más eficaz cuando se emplea solo. Factores del huésped: (3) El aumento progresivo en el número de ATBs disponible implica con frecuencia mayor dificultad en su empleo, ya que exige conocer con detalle sus diversos aspectos: actividad antibacteriana, características farmacocinéticas, toxicidad, etc. La actividad in Vitro, aunque crítica, es sólo una guía respecto a si un ATB tiene probabilidades o no de ser eficaz El sitio de la infección es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona no sólo el fármaco indicado sino la dosis y la vía de administración. Se trata, en principio, de conseguir que la concentración del ATB en el sitio de la infección alcance como mínimo la CIM adecuada para el germen infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado depende de varios factores; de todos ellos los más importantes son la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco en función de su liposolubilidad y su grado de ionización y la inactivación debida a la presencia de pus o fibrina. A menudo, factores innatos o propios del huésped pueden ser los determinantes no sólo para el tipo del fármaco escogido, sino también de la dosis, vías de administración, riesgos y naturaleza de los efectos adversos y eficacia terapéutica. Un aspecto fundamental de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos es el estado funcional de los mecanismos de defensa del huésped. Los aspectos humoral y celular de la inmunidad son importantes. Factores inadecuación de tipo, calidad y cantidad de las inmunoglobulinas; alteración del sistema inmunitario de tipo celular o algún defecto cualitativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar ineficacia terapéutica a pesar de utilizar compuestos adecuados y útiles. En huéspedes inmunocompetentes, la infección a menudo puede curarse meramente al suspender la multiplicación de los microorganismos (un efecto bacteriostático). Si hay alteraciones de las defensas del huésped, la actividad bacteriostática puede ser inadecuada, y es posible que se requiera un fármaco bactericida para que haya curación. Existen además factores locales en el sitio de la infección que pueden modificar la actividad antimicrobiana del fármaco. Puede estar muy reducida en el pus, por tener fagocitos, restos celulares, proteínas que se unen a los medicamentos o crean condiciones desfavorables para la acción de los mismos. Los hematomas importantes infectados pueden ligar penicilinas y tetraciclinas y de este modo, aminora su eficacia. El pH en cavidades abscedadas y otros sitios infectados cerrados (espacio pleural, LCR y orina) casi siempre es bajo o ácido, con lo cual hay pérdida extraordinaria de la actividad antimicrobiana de eritromicina y clindamicina. Sin embargo algunos fármacos como clortetraciclina, nitrofurantoína y metenamina son más activos en el medio ácido comentado. En los abscesos está disminuida la penetración de los antibióticos por el menor riego sanguíneo. La presencia de un cuerpo extraño en un sitio infectado aminora en grado sumo la posibilidad de obtener buenos resultados con los antimicrobianos. Otro factor importante es la edad: la que al modificar las características farmacocinéticas de fármaco puede potencialmente producirse situaciones de presencia de reacciones adversas que en condiciones normales no se producirían. La función renal varía con la edad: está disminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza entre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida que el organismo envejece; es preciso recordar que el aclaramiento de creatinina puede estar reducido en el anciano aún cuando el nitrógeno ureico o la creatinina sérica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vigilar los efectos adversos que son dependientes de la concentración, como por ejemplo la nefro y ototoxicidad de los aminoglucósidos. Otra característica del huésped a tener en cuenta es el caso del embarazo y la lactancia. Puesto que todos los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria en grado diverso, se debe tener en cuenta su posible acción sobre el feto. También existe un alto grado de incertidumbre en muchas ocasiones, ya que los efectos observados en animales no son transferibles de modo lineal a al especie humana. Las penicilinas, las cefalosporinas y la eritromicina son categoría B pudiendo utilizarse en el embarazo evaluando siempre, riesgo/ beneficio. (4) Ver Anexo Aunque todos los antimicrobianos pasan la leche, la mayoría se encuentra en concentraciones inferiores a las del plasma materno. Puesto que el pH de la leche es mas ácido que el del plasma, se concentrarán más los fármacos que se ionicen como bases, lo que ocurre con la eritromicina, el metronidazol, el cotrimoxazol, la lincosamina y la isoniazida. Pero aunque su concentración sea baja, se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y ácido nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con deficiencia de glucosa‐6‐ fosfato‐deshidrogenasa (G‐6‐PD), de cloranfenicol en las primeras semanas del lactante y de metronidazol por www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores el peligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas presentes en la leche materna se absorben con dificultad, pues suelen estar queladas. Dentro de las características propias del huésped es muy importante tener en cuenta, al igual que para cualquier terapéutica farmacológica, la función renal y la función hepática. El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de los ATB depende del grado en que éstos son extraídos en forma activa por el riñón, sea por filtración, por secreción o por ambos mecanismos. El hecho de no tener en cuenta la reserva funcional renal del paciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones por ATB; con ello no se pretende desaconsejar la utilización de un ATB si está indicado realmente, cuando basta con adaptar la dosis al grado de insuficiencia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cada dosis o la prolongación su intervalo, siendo este último procedimiento el más utilizado. En cualquier caso, y especialmente para los ATB con toxicidad dependiente de la dosis, el ajuste de ésta debe hacerse de forma individualizada mediante la monitorización de los niveles plasmáticos, siempre que sea posible. En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la dosis de los ATB que se eliminan por metabolización en el hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macrólidos y las lincosaminas. Asimismo, la concentración biliar de los ATB que se eliminan por esta vía puede disminuir en los pacientes con enfermedad hepática o con obstrucción biliar, como en el caso de la ampicilina y la amoxicilina. No existen normas definidas porque se carece de datos seguros, pero parece aconsejable prescindir en lo posible de estos fármacos, tanto más cuanto más activo sea el proceso hepático. La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicas influye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico del ATB. Tal ocurre, por ejemplo, con los pacientes que tienen un déficit de G‐6‐PD, en los que pueden ocasionar hemólisis las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazolidona, las sulfonas, el cloranfenicol y la cloroquina. En los acetiladores lentos, la isoniazida muestra mayor tendencia a producir neurotoxicidad. Por causas no bien conocidas, la administración IM de ATB en los enfermos diabéticos presenta menor biodisponibilidad. Vía de administración: Se prefiere en la medida de lo posible, la administración oral de los antibióticos pero suele recomendarse la parenteral en individuos muy graves, en quienes se necesita alcanzar concentraciones predecibles del fármaco. No obstante este punto deberá evaluarse en forma particular para cada fármaco seleccionado. RESISTENCIA BACTERIANA Hay bacterianos que no se ven afectados por la actividad antimicrobiana de los antibióticos. Esto puede deberse a que las bacterias carecen, el sitio de acción del ATB, bien porque el mismo no puede acceder al sitio de acción. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Estas bacterias son resistentes a ese ATB de forma constante. Otras especies son susceptibles al ATB, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del ATB. En este caso se habla de resistencia adquirida. Su aparición es una consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de evolucionar y adaptarse al medio en que habitan. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir localmente en una determinada especie y en regiones geográficas. Sin embargo la capacidad bacteriana para compartir su información genética acaba diseminando la resistencia a otros géneros y la movilidad actual de la población se encarga de diseminar por el planeta las cepas resistentes. En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en algunas especies bacterianas es tan alta que frecuentemente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones como la TBC. Aunque este problema es especialmente grave en el medio hospitalario, las bacterias resistentes son ubicuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden constituir reservorios de bacterias resistentes. Hay pocas dudas de que la principal causa de este problema haya sido el abuso de los ATB en la práctica médica y en otros sectores, como la ganadería, donde se han usado de forma masiva.
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Mecanismos generales de resistencia a antibióticos (3) Formas de adquirir la resistencia por parte de las bacterias: Mutaciones: éstas pueden aparecer en el gen que codifica: 1) la proteína “blanco” o predeterminada, y alterar su estructura al grado de que ya no se ligue al fármaco; 2) pueden aparecer en una proteína que interviene en el transporte del medicamento; 3) una proteína importante para la activación del fármaco, o 4) en un gen o un promotor reguladores que afecta la expresión de un “blanco”, una proteína de transporte o una enzima inactivadota. Las mutaciones mencionadas no son consecuencia de exposición o contacto con el compuesto particular, sino, hechos aleatorios que le dan al microorganismo una ventaja de supervivencia; en algunas situaciones la mutación es “monofásica” y otras es requiere varios pasos confiriendo cada paso alteraciones leves de la sensibilidad, ejemplo de la cual es E. coli frente a fluorquinolonas. Transducción: es la adquisición de ADN bacteriano proveniente de un bacteriófago (un virus que se propaga en bacterias) que ha incorporado ADN de una bacteria huésped previa dentro de su capa proteínica externa. Si el ADN incluye un gen que codifica la resistencia medicamentosa, una bacteria recién infectada puede adquirir resistencia a dicho compuesto y será capaz de transmitir el rasgo a sus células hijas. Es particularmente importante en cepas de S. aureus. Transformación: método de transferencia de información genética comprende la captación de ADN, e incorporación del mismo, que está libre en el ambiente, hacia el genoma del huésped por medio de recombinación homóloga. Esta forma de resistencia es la base molecular de la resistencia a la penicilina en neumococos y Neisseria. Conjugación: se denomina a la transferencia de genes de una célula o germen a otro por contacto directo a través de un pelo sexual o puente, por este fenómeno se puede transferir el ADN que codifica la resistencia a múltiples fármacos; ejemplo: la resistencia a vancomicina en enterococos, entre otros.
ANTIBIÓTICOS BETA‐LACTÁMICOS(1)
Estructura molecular del núcleo de la Penicilina(5)
Introducción Bajo ésta denominación se agrupa un número continuamente creciente de ATB cuyo origen se remonta a 1928, cuando Fleming descubrió que un hongo del género Penicillium producía una sustancia, posteriormente denominada por él mismo: penicilina, capaz de inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus. La familia de las cefalosporinas se inició en 1948 cuando Botzu obtuvo a partir del hongo Cephalosporium acremonium, material activo frente a S. aureus. Clasificación y características químicas Las penicilinas y las cefalosporinas, se caracterizan por tener un anillo ß‐lactámico en la molécula de todos sus derivados, asociado a otro tiazolidínico de cinco componentes. Las penicilinas se clasifican en: • Naturales: bencilpenicilina o Penicilina G; fenoximetilpenicilina o Penicilina V • Sintéticas: • Semisintéticas: www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Resistentes a ß‐lactamasas: meticilina, oxacilina, cloxacilina, nafcilina Aminopenicilinas: amoxicilina, ampicilina Anti‐Pseudomonas: carboxipenicilina, ureidopenicilina Las Cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, aparecieron otras de espectro extendido y se fueron clasificando como cefalosporinas de la segunda generación, así sucesivamente hasta la existencia de una cuarta. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram‐negativas, asimismo va perdiendo su potencia hacia los Gram. +. Se clasifican en: • Primera Generación: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo • Segunda Generación: cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefonicid, cefotetán • Tercera Generación: cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima • Cuarta Generación: cefepima Otros ß‐lactámicos Estas son moléculas obtenidas más recientes y son los monobactámicos y carbapenems. Los monobactámicos se caracterizan por la presencia de un anillo ß‐lactámico monocíclico, al cual se unen diferentes radicales que confieren el aztreonam una elevada resistencia a la inactivación por ß‐lactamasas de bacterias gramnegativas (enterobacterias, Pseudomonas y otras bacterias gramnegativas aerobias). Los carbapenemes (imipenem, meropenem) el azufre endocíclico es sustituido por un grupo metileno, quedando el átomo de azufre en posición adyacente al anillo bicíclico. Inhibidores de ß‐lactamasas Estos conservan en su estructura el anillo ß‐lactámico. Y son: • ác. clavulánico, • sulbactam y • tazobactam. Carecen de actividad antibacteriana propia, pero al inhibir competitivamente las ß‐lactamasas de diferentes especies bacterianas, permiten que el antibiótico al que están asociados actue, Por ejemplo: amoxicilina + ác. Clavulánico, ampicilina + sulbactam, piperacilina + tazobactam MECANISMO DE ACCIÓN Ejercen su acción al alterar la síntesis de la pared celular bacteriana, la cual se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Producen inhibición de las etapas finales de la síntesis del peptidoglicano o mureína. Las bacterias vivas poseen varias proteínas que se localizan generalmente en la cara externa de la membrana citoplasmática, las llamamos PBP. Todas las bacterias presentan un número variable de PBP. En la E. Coli existen al menos 7 PBP, que se suelen clasificar como PBP de alto peso molecular (PBP1, 2 y 3) que son esenciales para la síntesis de la mureína y las de bajo peso molecular (PBP4, 5y6) que parecen no ser esenciales para la síntesis. Las PBP de alto peso molecular son enzimas bifuncionales con actividad trasnglucolasa y transpeptidasa. La actividad de la transglucolasa de estas PBP es fundamental para el crecimiento de la mureína y cada proteína desempeña papeles diferentes, todavía no bien conocidos. Acción de los ß‐lactámicos Los ß‐lactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo tanto, hay que considerar, al menos, tres etapas: a) Acceso de los ß‐lactámicos a los sitios de acción b) Interacción del ß‐lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco‐receptor. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria. La dificultad para alcanzar los sitios de acción explica, en parte, la ineficacia de los ß‐lactámicos sobre muchas especies bacterianas; por ejemplo, clamidias y ricketsias de localización intracelular, o bacterias ácido‐ resistentes con una pared muy rica en lípidos impermeables a los ß‐lactámicos. Para que lo ß‐lactámicos muestren toda su actividad, es necesario que las bacterias estén creciendo activamente, de lo contrario, serán insensibles a la acción de las penicilinas. En los grampositivos, las membranas externas son fácilmente accesibles a moléculas polares, en las gramnegativas, la existencia de una membrana externa constituye una fuerte barrera para los solutos polares, como ß‐lactámicos. En la membrana de externa de estas bacterias se encuentran unas proteínas, llamadas porinas, que son integrales de la membrana y contienen un poro hidrófilo para el paso de compuestos por difusión. En una población bacteriana susceptible a los ß‐lactámicos siempre existen algunas células que por diferentes razones no son lisadas. Este fenómeno se denomina tolerancia y puede producir el fracaso del tratamiento. MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA 1. Alteración en el transporte. Una nueva forma de resistencia está relacionada con las bombas de salida, sistemas inespecíficos de bombeo al exterior de moléculas diversas. Pueden ser: • que no produzcan la porina OmpC (a través de la cual accede el ATB, por difusión, para llegar a las PBP: frecuente para salmonella, enterobacter y pseudomonas) • inactivación de una bomba de salida (sistemas inespecíficos de bombeo al exterior de diversas moléculas. En algunos ß‐lactámicos puede existir la cooperación entre los tres tipos de mecanismos de resistencia: producción de ß‐lactamasas, alteración de las PBP y la inactivación de una bomba de salida. 2. Alteración de los sitios de acción Un mecanismo habitual de resistencia a estos antibióticos, frecuente en bacterias grampositivas, es la producción de PBP con una afinidad disminuida por los ß‐lactámicos. 3. Producción de ß‐lactamasas Mecanismo más importante de resistencia a los ß‐lactámicos. Las ß‐lactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo ß‐lactámico y los convierte en compuestos biológicamente inactivos. ESPECTRO DE ACCIÓN: Penicilinas • Gram. positivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Streptoccus viridans, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes. Gram negativos: Neisseria gonorrhoeae (no productora de penicilinasa), Neisseria meningitidis. Anaerobios: clostridium no difficille, peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Actinomyces. Otros: Treponema pallidum, Borrelia spp. Y Leptospira. Aminopenicilinas: • Tienen igual actividad que la penicilina G sobre bacterias Gram. positivas y mayor efectividad sobre Gram. negativas. Restringido su uso en forma empírica en infecciones producidas por enterobacterias, H. influenzae, M. catharralis, S. aureus y N. gonorrheae.(4) Inhibidores de ß‐lactamasas: www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores • S. Aureus, H.influenzae, Moraxella catharralis, Bacteroides spp., N. Gonorrheae y algunas enterobacterias. Penicilinas antipseudomonas: • Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Neisseria spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Neiseria spp., Haemophilus spp., y Acinetobacter spp. (4) Otros ß‐lactámicos • Imipenem y meropenem: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E. Coli, H influenzae, Klebsiella spp., Pseudomona aeruginosa, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., estreptococos anaerobios, enterococo, S. aureus meticilino sensible. (4) Monobactams: • Escherichia Coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Proteus, Salmonella, Haemophilus Influenzae, Neisseria Gonorrhoeae y Pseudomonas Aeruginosa (7) Cefalosporinas • Cefalosporinas de 1era Generación: S. Pyogenes, S. aureus y otros G+ (excepto cepas meticilino resistentes). También E.coli, Proteus, Klebsiella. Anaerobios de la cavidad bucal (no B. fragilis) (6) • Cefalosporinas de 2da Generación: Más activas que 1ª c/E.Coli, cubren además: H.Influenzae, Moraxella, la actividad para neumococo y S.aureus varía entre los distintos fármacos: cefuroxima es activa, el resto no. (6) • Cefalosporina de 3era Generación: H. Influenzae, M. Catharralis productoras de ß‐lactamasa, grupo HACEK, N. meningitidis y gonorrheae, enterobacterias, Streptococcus pyogenes, estreptococcus del grupo B, estreptococcus del grupo viridans, S. Pneumoniae, peptococcus y peptoestreptococcus, estafilococo meticilino sensibles, Clostridium sppa., Fusobacterium spp., Shigella spp., Salmonella spp. (4) El porcentaje de resistencias varía de unos sitios a otros, incluso dentro de un mismo país, por lo que es importante conocer los datos de sensibilidad locales antes de tomar la decisión de modificar el criterio general de tratamiento (1) CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS (1) Penicilinas Las propiedades farmacocinéticas de los productos individuales se exponen en la Tabla: 1 que está a continuación. Generalidades del grupo: después de que son ingeridas, se absorben y distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, alcanzan rápidamente concentraciones en terapéuticas en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural, pericárdico y bilis. Solo cifras pequeñas se detectan en secreciones prostáticas, tejido encefálico y líquido intraocular, tampoco penetran a los fagotitos vivos en grado significativo. Su concentración es del 1% aproximadamente en LCR con las meninges normales, aumentando hasta un 5% si hay inflamación de las mismas. Son eliminadas con rapidez particularmente por filtración glomerular y secreción tubular renal, de modo que su vida media en el organismo es breve, con lapsos de 30‐90 minutos, por lo que resultan grandes las concentraciones de dichos fármacos en la orina. Tabla 1: Farmacocinética de las penicilinas más importantes (1‐ Modificado) Unión a Vida media Eliminación % LCR* Administración proteínas (%) (min.) renal (% activo) Penicilina V O 80 45 40 Penicilina G P 60 30 75 2‐6 Ampicilina O,P 20 60‐75 25‐40 8‐13 Piperacilina P 21‐50 50‐75 50‐70 15 www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Ticarcilina P 45‐50 60‐90 9 Cloxacilina O,P 95 30 40 Amoxicilina O 20 60‐75 70 5‐10 Carbenicilina P 50 60‐80 85 9 Referencias: P: parenteral O: oral *: con meninges inflamada CEFALOSPORINAS: Las características farmacocinéticas de cada fármaco del grupo se expone en la Tabla: 2 Tabla: 2 Farmacocinética de las Cefalosporinas más importantes (1‐ Modificado) Eliminación Unión a Vida media % LCR* Administración renal proteínas (%) (horas) (%activo) 1era Generación Cefalotina P 65‐75 0,5 65 1‐5 Cefazolina P 75‐85 1,5‐2 80‐100 1‐4 Cefalexina O 10‐15 0,7‐1 80‐100 Cefadroxilo O _ 1,2 70‐80 2da Generación Cefuroxima O‐P 30‐50 1,3 100 5‐10 Cefoxitina P 70‐75 0,8 90 1‐30 Cefaclor O _ 0,2 3era Generación Cefotaxima P 30‐50 1 80# 5‐15 Cefoperazona P 80‐90 2 25+ 3 Ceftazidima P 17 1,8 75 5‐25 Ceftriaxona P 80‐95 8 60+ 3‐10 Cefixima O 67 3,7 15‐20 _ 4ta Generación Cefepima P 20 2,1 Referencias: *con meninges inflamadas P: parenteral O: oral +: el resto se excreta por vía biliar en forma activa #: parcialmente en forma de desacetilcefotaxima (activa) Generalidades grupo: Cefalexina, cefaclor, cefadroxilo, cefixima, axetil cefuroxima se pueden administrar por vía oral. Cefalotina es dolorosa a la aplicación IM, por lo que se usa generalmente IV; el resto se proporcionan por vía IM o IV. Dada su eliminación renal, es necesario modificar sus dosis en personas con insuficiencia renal. La cefoperazona se excreta sobre todo por bilis. Cefalotina, y cefotaxima son desacetiladas in vivo y sus metabolitos poseen menor actividad antimicrobiana que los compuestos originales, dichos metabolitos también se excretan por riñones. Algunas penetran en el LCR en concentración suficiente; incluyen cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima. También cruzan la placenta; aparecen en concentraciones altas en los líquidos sinoviales y pericárdico. La penetración en el humor acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración sistémica de los compuestos de la 3ra. Generación, pero es poca la penetración en el humor vítreo. Las concentraciones en la bilis suelen ser importantes y la mayor es la de cefoperazona. CARBAPENEMES www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Las características farmacocinéticas de cada fármaco se exponen en la tabla: 3 Generalidades del grupo: El imipenem es hidrolizado por una dipeptidasa que se encuentra en las células del túbulo proximal renal y rompe su anillo ß‐lactámico dando lugar a un metabolito inactivo que se elimina por orina; pero con la administración simultánea de cilastatina, inhibidor de la dipeptidasa, aumenta la recuperación urinaria de imipenem en forma activa hasta el 70% aproximadamente. Meropenem no requieren la asociación con cilastatina. TABLA: 3 Farmacocinética de Carbapenems (1‐modificado) Unión a Vida media Eliminación %LCR* Administración proteínas (Horas) renal (%activo) ) Imipenem P 85‐95 4 3,8 _ Meropenem P _ 1 90 _ Referencias: P: parenteral *con meninges inflamadas MONOBACTÁMICOS Las características farmacocinéticas de cada fármaco se exponen en la tabla: 4 El aztreonam se administra sólo por vía parenteral, ya que su absorción gastrointestinal es muy errática. Su distribución es muy amplia y su eliminación es renal y hepática (excreción biliar) en una relación de 2: 1. (7) TABLA 4: Farmacocinética de Monobactámicos (1‐Modificado) Unión a Vida media Eliminación % LCR* Administración proteínas (Horas) renal (%activo) 10 Aztreonam P _ 1,3‐2,2 58‐74 Referencias: P: parenteral *: con meninges inflamadas INHIBIDORES DE LAS ß‐LACTAMASAS (4) • Amoxicilina‐ác. clavulánico La combinación no altera la farmacocinética de ninguna de las dos drogas. Absorción: moderada vía oral, sin modificación con las comidas. Penetra en las meninges con inflamación. El clavulanato se acumula con aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/minuto. • Ampicilina‐Sulbactan Farmacocinética similar a la ampicilina. Penetra en meninges inflamadas. Debe ajustarse con aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/minuto Situaciones especiales: existe aumento de semivida en insuficiencia renal, recién nacido, fundamentalmente en prematuros y en la edad avanzada, para lo que se recomienda reducir la dosis y/o aumentar el intervalo de administración cuando el aclaramiento de la creatinina es inferior a 50 ml/min. , excepto en el caso de la cefoperazona y la ceftriaxona, cuya vía principal de eliminación es la biliar. En los niños y las personas jóvenes la semivida pueda ser más corta. Relación farmacocinética/farmacodinamia
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores Tener en cuenta, que mientras más tiempo penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos se encuentren en concentraciones superiores a la CIM para el germen responsable en el lugar de la infección será lo que determinará la respuesta al tratamiento (efecto dependiente del tiempo) Esto está relacionado, con la duración del efecto postantibiótico que, aunque en las bacterias grampositivas puede prolongarse durante 2‐3 horas, en las gramnegativas es muy corto. Esto justifica la buena evolución, en pacientes, con administración de ATB en infusión continua y cuando es intermitente, la necesidad de administrar varias dosis al día. El intervalo, depende de la semivida de eliminación correspondiente a cada derivado. En cambio, en los cabapenemes, su actividad bactericida es dependiente de la concentración, y se ha demostrado un efecto postantibiótico significativo tanto sobre bacterias grampositivas como gramnegativas. REACCIONES ADVERSAS (1) PENICILINAS 1. Reacciones de hipersensibilidad: • de aparición inmediata (2‐30 min.), • acelerada (1‐72 horas) o • tardías (>72 hs) De gravedad variable, desde erupciones cutáneas hasta reacción anafiláctica inmediata a su inyección. Su incidencia es del 1‐5% incluyendo desde las formas más leves hasta las más graves; sin embargo, las reacciones anafilácticas sólo aparecen en el 0,2% de los pacientes, siendo mortales en el 0,001% de los casos. 2. Alteraciones cutáneas, de tipo maculopapular 3. Diarrea 4. Aumento reversible de las transaminasas 5. Ocasionalmente anemia, neutropenia, alteraciones de la función de las plaquetas. 6. Hipopotasemia 7. Reacción de Jarisch‐Herxheimer, cuando se usa penicilina u otro ß‐lactámicos para Sífilis (4) 8. Nefritis intersticial 9. Encefalopatía, cuando alcanzan concentraciones elevadas en LCR, mayor probabilidad si existe insuficiencia renal CEFALOSPORINAS: (1) 1. Reacciones de hipersensibilidad son las más comunes y pueden ser cruzadas con las penicilinas; se ha descrito el 5‐10% de reacciones a las cefalosporinas en pacientes alérgicos a las penicilinas. Las manifestaciones clínicas son idénticas a las producidas por penicilinas. 2. Nefrotoxicidad 3. Por vía parenteral pueden producir dolor localizado en inyección IM y tromboflebitis por vía IV. 4. Intolerancia al alcohol, con cefoperazona. 5. Alteraciones en la hemostasia: mas frecuente y grave con cefoperazona que se evita parcialmente mediante la administración simultánea de vitamina K. 6. Diarrea, colitis pseudo membranosa 7. Encefalopatía semejante a la de las penicilinas. (4) 8. Síntomas de colecistitis: por la formación de precipitados biliares con el uso de ceftriaxona. 9. Test de Coombs positivo. 10. Falsa glucosuria (4) CARBAPENEMES (1) Producen escasa reacciones adversas. 1. Reacciones de hipersensibilidad 2. náuseas o vómitos: en la administración IV 3. convulsiones (imipenem) en dosis elevadas, en pacientes con insuficiencia renal, en ancianos y con patología cerebrovascular. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores MONOBACTÁMICOS (1) La diferencia que existe en la estructura química de estos ATB, disminuye la posibilidad de hipersensibilidad cruzada, por lo que no se ha descrito hasta ahora ni reacciones anafilácticas ni alteraciones cutáneas tras la administración de aztreonam en pacientes con test cutáneos positivos a la penicilina. APLICACIONES TERAPÉUTICAS (1) Es importante aclarar, que la aparición de resistencias no invalida el principio de que las penicilinas deben constituir el tratamiento de primera elección en gran número de infecciones bacterianas que a continuación se describen. ¾ Infecciones ORL: a) Amigdalitis Bacteriana b) Profilaxis de la Fiebre Reumática c) Otitis Media y sinusitis aguda d) Sinusitis crónica ¾ Infecciones respiratorias bajas: a) Neumonía extrahospitalaria: el germen más frecuente es el S. pneumoniae, por lo que las penicilinas son su tratamiento de elección, y si no hay respuesta al tratamiento, hay que pensar en resistencias u otra etiología. b) Neumonía Intrahospitalaria c) Neumonías por aspiración d) Bronquitis ¾ Infecciones óseas y articulares ¾ Infecciones cutáneas y de tejidos blandos ¾ Infecciones del Sistema Nervioso a) Meningitis b) Absceso cerebral ¾ Infecciones Urinarias a) Extrahospitalarias, tracto inferior. b) Intrahospitalarias, tracto inferior c) Pielonefritis ¾ Infecciones Ginecológicas ¾ Infecciones de Transmisión Sexual a) Sífilis b) Gonorrea ¾ Infecciones Intestinales ¾ Infecciones de las vías biliares ¾ Endocarditis Bacteriana a) Endocarditis estreptocóccica b) Endocarditis por Enterococcus faecalis c) Endocarditis por S. aureus d) Endocarditis por S. Epidermidis e) Profilaxis de la endocarditis bacteriana www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores ¾ ¾
Infecciones dentarias Profilaxis Quirúrgica
¾ Otras Infecciones: La penicilina G es también el ATB de elección en las infecciones producidas por los siguientes gérmenes: a) Corynebacterium diphtheriae b) Clostridium tetanii c) Clostridium perfringes d) Listeria Monocytogenes e) Actinomices israeli Finalmente, hay que tener en cuenta que los ß‐lactámicos son ATB de primera elección en todos los procesos infecciosos producidos por bacterias sensibles. La decisión de utilizar un derivado u otro se tomará teniendo en cuenta la clínica del paciente y los correspondientes estudios bacteriológicos (cultivo, antibiograma, etc.) siempre que sea posible.
MACROLIDOS (1) Historia La eritromicina fue descubierta en 1952 por Maguire y colaboradores en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino. La claritromicina y la azitromicina son nuevos derivados semisintéticos de la eritromicina (Alvarez‐Elcoro y Enzler, 1999). Origen y estructura química Son antibióticos que se caracterizan por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos desoxiazúcares. El número de compuestos incluidos en este grupo ha experimentado un considerable aumento en los últimos años con el objetivo de: a) mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina; b) mejorar la absorción oral al obtener productos más estables en medio ácido; c) prolongar la semivida y, por lo tanto, aumentar el intervalo entre dosis; d) disminuir los efectos adversos especialmente de tipo gastrointestinal, y e) reducir el número y la importancia de las interacciones farmacológicas. Desde el punto de vista químico pueden considerarse tres grupos de macrólidos: a) los que poseen un anillo lactómico de 14 átomos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina; b) los que presentan un anillo lactómico de 15 átomos: azitromicina, y c) los que poseen un anillo de 16 átomos: espiramicina. Las diferencias químicas justifican las peculiaridades farmacológicas y bacteriológicas de los distintos preparados. MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA BACTERIANA Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias por unirse el sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano. Los macrólidos del grupo de la eritromicina bloquean el proceso de translocación del peptidil‐ARNt en el ribosoma, mientras que los del grupo de la espiramicina inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de translocación. El efecto los macrólidos puedes ser bacteriostático o bactericida, dependiendo de: • la especie bacteriana sobre la que actúe, • del tamaño del inóculo, www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Curso libre de Farmacología II Antibióticos parte general Infecciones de vías aéreas superiores • de la fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias y • de la concentración que alcance el ATB en el lugar de la infección Los macrólidos se caracterizan por requerir 2‐4 veces la concentración mínima inhibitoria (CIM) para conseguir la concentración mínima bactericida (CBM) , la cual debe mantenerse durante el tiempo suficiente, ya que su efecto bactericida es dependiente del mismo. A concentraciones sub‐inhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano (efecto postantibiótico) durante un espacio de tiempo que es variable para los diferentes macrólidos. La aparición de resistencias puede deberse a diferentes mecanismos: a) Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son intrínsecamente resistentes a la eritromicina debido a la dificultad de este ATB, una base débil, para atravesar la membrana externa de la pared bacteriana. Sin embargo, la administración oral de eritromicina produce concentraciones elevadas de este ATB en la luz intestinal, reduciendo de forma significativa la flora aerobia gramnegativa. b) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50S, se produce en un solo paso y son ejemplos: Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes y E. coli; quizás también en Staphylococcus aureus. c) Alteraciones en el ARN ribosómico de la subunidad 50 S, mediadas por la transferencia de plásmidos que contienen el gen de una ARN‐metilasa capaz de mutilar la adenina, son ejemplos: S, aureus y probablemente exista en Streptococcus Pyogenes y Enterococcus faecalis. También se ha descrito, otro mecanismo como: inactivación enzimática de los macrólidos por estereasas y fosforilasas bacterianas: son ejemplos: cepas de E. coli. Las resistencias pueden ser cruzadas entre los diferentes componentes del grupo. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Sobre la mayor parte de cocos grampositivos: Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactiae (a este grupo como medicamento de elección en alérgicos a penicilina), Ningún macrólido es activo sobre estafilococcus resistentes a la meticilina ni sobre enterococos. Aproximadamente, el 80% de las cepas de Staphylococcus aureus sensibles a meticilina son sensibles a los macrólidos, siendo la eritromicina el que presenta una mayor actividad. Importante actividad sobre: complejo Mycobacterium Avium (MAC) es mayor que sobre M. tuberculosis. La claritromicina, que es la que posee mayor actividad sobre micobacterias, presenta una CIM90 superior a 10 µg/ml sobre Mycobacterium tuberculosis, sin embargo la CIM90 sobre MAC es de 4µg/ml y para la eritromicina de 64 µg/ml. Actividad, sobre patógenos entéricos: Campylobacter jejuni que es más sensible a eritromicina o Helicobacter pylori cuya sensibilidad a claritromicina es similar a la de la ampicilina. Azitromicina y claritromicina, sobre Borrelia burgdorferi. Son también sensibles a este grupo de antibióticos Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum y Treponema pallidum. Espiramicina, claritromicina y azitromicina: toxoplasma gondii. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS La eritromicina base es inactivada rápidamente en el medio ácido del estómago, por lo que se ha comercializado en comprimidos con cubierta entérica. Para su mejor biodisponibilidad se han preparado diferentes sales (estolato, estearato, etilsuccinato o propionato) que son más estables en medio ácido. El estearato de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el duodeno, liberando la base activa que es posteriormente absorbida. El etilsuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que el estearato, por lo que su absorción en el trato gastrointestinal es mucho más completa, siendo menos afectada por la presencia de alimentos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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Absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble y la de azitromicina 1,5 veces mayor. La existencia de alimentos en el estómago influye en forma variable sobre la absorción de los macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se reduce hasta valores que pueden llegar a ser del 50%, la absorción oral de claritromicina mejora en el estómago lleno lo que esta relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido. La máxima concentración plasmática (Cmax) se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5‐3 horas después de su administración por vía oral y es importante señalar que ésta es significativamente más baja tras la administración de azitromicina, lo que se debe a su rápida distribución tisular. • Distribución: es amplia, en todo el organismo: concentraciones de azitromicina en la próstata, amígdalas, pulmón (vida media de 2‐4 días), riñón y mucosa gástrica son 10‐100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas, siendo también superiores en los macrófagos alveolares, en la mucosa bronquial y en esputo. La eritromicina en macrófagos alveolares llega a alcanzar concentraciones 9‐23 veces mayores en interior de las células que en el líquido extracelular y en los leucocitos polimorfonucleares, 4‐24 veces mayores, importante en tratamiento de infecciones producidas por bacterias intracelulares. Asimismo el hecho de que la concentración plasmática de un ATB se reduzca hasta niveles inferiores a la CIM para una determinada bacteria, aunque la concentración tisular permanezca elevada puede representar un inconveniente importante en el tratamiento de las bacteriemias. Escaso acceso al LCR en general para los macrólidos en condiciones normales, sin embargo, la concentración que alcanzan algunos en el tejido cerebral puede ser mucho mayor, lo que podría explicar su utilidad en la toxoplasmosis cerebral, como se ha comprobado experimentalmente en el tratamiento con azitromicina de esta enfermedad en ratones. La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, alcanzando en el feto concentraciones plasmáticas aproximadamente del 2% en relación con la concentración materna, pero se pueden encontrar concentraciones mayores en los tejidos fetales y en líquido amniótico. Se elimina por la leche materna, donde alcanza concentraciones aproximadamente del 50% de la plasmática. • Metabolismo: por enzimas del sistema citocromo P‐450 (CYP3A4). L a eritromicina se concentra en el hígado, donde es parcialmente metabolizada por desmetilación; se elimina fundamentalmente por la bilis donde alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas. Puede reabsorberse parcialmente en el intestino eliminándose por heces en gran proporción. Tabla 5: Farmacocinética de los macrólidos (1‐ MODIFICADO) Tiempo Vida Unión a Concentración Eliminación máx. media Dosis (mg) proteínas máx (mg/l) renal (horas) (Horas) (%) Anillo lactónico de 14 átomos Eritromicina 4,2 2‐4 1,9‐2,1 500 v.o. 65‐90 7.5 estolato Roxitromicina 6,6‐7,9 2,4 13 150 v.o 73‐96 50 Claritromicina 0,7‐1,9 1‐2 3‐4 500 v.o 42‐70 12‐14 Anillo lactónico de 16 átomos 2‐3g/día Espiramicina 7‐8 _ 2 v.o; 30