FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Venlafaxina Retard Actavis 75 mg: Una cápsula contiene hidrocloruro de venlafaxina, equivalente a 75 mg de venlafaxina. Excipientes: Sacarosa: máximo 92,69 mg. Amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110): 0,0006 mg Venlafaxina Retard Actavis 150 mg: Una cápsula contiene hidrocloruro de venlafaxina, equivalente a 150 mg de venlafaxina. Excipientes: Sacarosa: máximo 185,38 mg. Amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110): 0,0008 mg Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

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FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura de liberación prolongada. Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada: Pellets de color blanco a blanquecino contenidos en una cápsula de tamaño “1”, con tapa de color amarillo y cuerpo transparente. Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada: Pellets de color blanco a blanquecino contenidos en una cápsula de tamaño “0”, con tapa de color marrón claro y cuerpo transparente.

4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de episodios de depresión mayor. Tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad social/fobia social. 4.2 Posología y forma de administración Administración: Se recomienda tomar la cápsula durante una comida. Cada cápsula debe tragarse entera, con líquido. No debe separarse, triturarse, masticarse o disolverse en agua. Venlafaxina Retard Actavis debe tomarse una vez al día, preferentemente a la misma hora todos los días, por la mañana o por la tarde.

Los pacientes en tratamiento con formas farmacéuticas de liberación inmediata de venlafaxina pueden pasar a tomar la dosis equivalente más próxima de Venlafaxina Retard Actavis (mg/día). No obstante, pueden necesitarse ajustes de la dosis de forma individualizada. Tratamiento de episodios de depresión mayor: La dosis eficaz para el tratamiento de la depresión es, habitualmente, de 75 mg a 225 mg. El tratamiento debe iniciarse con 75 mg una vez al día. Algunos de los efectos se harán evidentes a las 2-4 semanas con las dosis adecuadas del tratamiento estándar. Si la respuesta clínica no es satisfactoria, puede incrementarse la dosis a 150 mg, y luego otra vez a 225 mg. Los pacientes que no respondan al tratamiento pueden obtener efectos beneficiosos con dosis mayores de hasta 375 mg. No obstante, la experiencia con dosis altas es aún limitada. En todos los casos, las dosis altas deben administrarse bajo una estrecha supervisión. Los incrementos de dosis deben efectuarse a intervalos de aproximadamente 2 ó más semanas, pero no inferior a 4 días. Si no se observa respuesta después de 24 semanas, no hay beneficio derivado del tratamiento continuado. Está habitualmente aceptado que los episodios agudos de depresión mayor necesitan un tratamiento farmacológico continuado durante al menos 4-6 meses. Algunos pacientes pueden necesitar una mayor duración del tratamiento (ver sección 5.1). Periódicamente, el médico debe evaluar de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento con venlafaxina. Tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad social/fobia social: La dosis recomendada para el tratamiento del trastorno de ansiedad social es de 75 mg/día. En pacientes que no responden adecuadamente a la dosis de 75 mg, puede aumentarse la dosis en incrementos de 75 mg, con un intervalo de al menos 4 días entre cada incremento, hasta una dosis máxima de 225 mg. La eficacia de venlafaxina en el tratamiento del trastorno de ansiedad social se ha demostrado en cuatro ensayos controlados con placebo de 12 semanas de duración. No se ha establecido la eficacia a largo plazo. Pacientes con insuficiencia renal o hepática: A los pacientes con insuficiencia renal o hepática se les deben administrar dosis menores de venlafaxina. En estos pacientes, puede ser necesario iniciar el tratamiento con formas farmacéuticas de liberación inmediata de venlafaxina. En pacientes con insuficiencia renal con un índice de filtración glomerular de 10 a 70 ml/min., debe reducirse la dosis total en un 25-50%. La dosis total debe reducirse a la mitad en pacientes en hemodiálisis. La administración debe postponerse hasta que se complete la sesión de diálisis. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis diaria total debe reducirse en un 50%. La dosis para cada paciente debe valorarse individualmente; en algunos pacientes, puede ser necesario reducir la dosis en más de un 50%. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave, pero se recomienda precaución y debe considerarse reducir la dosis en más del 50%. En pacientes con insuficiencia hepática grave, debe valorarse la relación beneficio/riesgo durante el tratamiento. Uso en niños y adolescentes: No debe utilizarse Venlafaxina Retard Actavis en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 4.4).

Ancianos: Los ancianos deben empezar con la menor dosis recomendada. Debe tenerse especial precaución cuando se individualice la dosis, si ésta se incrementa (ver sección 4.4). Síntomas de retirada observados tras la interrupción de Venlafaxina Retard Actavis: Debe evitarse la interrupción brusca. Cuando se interrumpa el tratamiento con venlafaxina, la dosis debe reducirse gradualmente durante un periodo de, al menos, una a dos semanas para disminuir el riesgo de reacciones de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras la reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento aparecen síntomas que no se toleran, puede considerarse reanudar la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero más gradualmente. 4.3 Contraindicaciones • •

Hipersensibilidad a venlafaxina o a alguno de los excipientes. No debe utilizarse venlafaxina concomitantemente con un inhibidor de la monoamino-oxidasa (MAO) o como mínimo, 14 días después de interrumpir el tratamiento con un inhibidor de la MAO. Debe dejarse al menos un periodo de lavado de 7 días cuando los pacientes cambien del tratamiento con venlafaxina al tratamiento con inhibidores de la MAO (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Uso en niños y adolescentes menores de 18 años: No debe utilizarse Venlafaxina Retard Actavis en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En los ensayos clínicos se observaron más frecuentemente comportamientos suicidas (intento de suicido e ideas de suicidio) y hostilidad (predominantemente, agresión, comportamiento de confrontación e irritación) en niños y adolescentes tratados con antidepresivos, en comparación con los tratados con placebo. No obstante, si en base a la necesidad clínica, se decidiese llevar a cabo el tratamiento, debe monitorizarse al paciente cuidadosamente en cuanto a la aparición de síntomas de suicidio. Además, no se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en lo que se refiere a crecimiento, madurez y desarrollo cognitivo y conductual. Suicidio/Ideas de suicidio o empeoramiento clínico: La depresión se asocia con un aumento del riesgo de ideas de suicidio, autoagresión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo permanece hasta que se alcanza una mejoría significativa. Como la mejoría puede que no se alcance durante las primeras semanas o más de tratamiento, debe monitorizarse a los pacientes estrechamente hasta alcanzar dicha mejoría. La experiencia clínica indica que, el riesgo de suicidio puede aumentar en las etapas iniciales de la recuperación. Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe Venlafaxina Retard Actavis también pueden asociarse con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas enfermedades pueden ser co-mórbidas al trastorno de depresión mayor. Por tanto, deben tenerse las mismas precauciones en pacientes tratados de otros trastornos psiquiátricos que en los tratados del trastorno de depresión mayor. Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida antes del inicio del tratamiento, tienen un mayor riesgo de ideas de suicidio o de intentos de suicidio, y deben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos con medicamentos antidepresivos, controlados con placebo, en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo, en pacientes menores de 25 años. Durante el tratamiento debe realizarse una vigilancia estrecha de los pacientes, y en especial, de aquellos de alto riesgo, sobre todo al inicio del tratamiento y tras cambios de dosis.

Debe informarse a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o ideas de suicidio y cambios inusuales en la conducta, y de solicitar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas. Debe considerarse el riesgo de suicidio en todos los pacientes con depresión. Por tanto, debe darse a los pacientes un número de cápsulas limitado para disminuir el riesgo de sobredosis. Agresividad: Al igual que ocurre con otros medicamentos antidepresivos, puede aparecer un comportamiento agresivo durante el tratamiento con venlafaxina, durante la reducción de la dosis y al finalizar el tratamiento. Por tanto, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de comportamiento agresivo. Acatisia/agitación psicomotora: Se ha asociado el uso de Venlafaxina Retard Actavis con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva de intranquilidad desagradable o angustiosa, y la necesidad de estar en movimiento, frecuentemente acompañadas de dificultad para sentarse o permanecer en reposo. Es más probable que ocurra en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, puede ser perjudicial un aumento de la dosis. Manía/hipomanía: Pueden aparecer manía/hipomanía en un pequeño número de pacientes con inestabilidad emocional en tratamiento con antidepresivos, incluyendo venlafaxina. Durante los ensayos previos a la comercialización, aparecieron manía/hipomanía en un 0,2% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina para el trastorno de ansiedad social. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, venlafaxina debe administrase con precaución en pacientes con antecedentes de manía. Cuando se trate la fase depresiva de la psicosis maniaco-depresiva, puede aparecer la fase maniaca. Convulsiones: Muy raramente aparecen convulsiones. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, se requiere una cuidadosa administración de la dosis -junto a la monitorización estricta y regular del paciente- en pacientes con epilepsia y/o un síndrome cerebral orgánico. El tratamiento debe interrumpirse si aparecen convulsiones. Síndrome serotoninérgico: Debido al mecanismo de acción de venlafaxina y al riesgo de síndrome serotoninérgico, debe tenerse precaución cuando se administre venlafaxina en combinación con medicamentos que afectan los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica, p. ej., triptanes, inhibidores selectivos de la MAO (moclobemida, toloxatona), linezolida, ISRS o litio (ver sección 4.5). Síndrome neuroléptico maligno: Al igual que ocurre con los ISRS, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes que ya estén en tratamiento con antipsicóticos, ya que se han notificado casos de síntomas indicativos de síndrome neuroléptico maligno con esta combinación (ver sección 4.5). Midriasis y glaucoma de ángulo estrecho: Se ha notificado midriasis en asociación con venlafaxina. Por tanto, debe monitorizarse estrechamente a los pacientes con aumento de la presión intraocular o con riesgo de glaucoma de ángulo estrecho.

Función hepática y renal: Antes del inicio del tratamiento deben evaluarse las funciones hepática y renal. En pacientes con cirrosis hepática o insuficiencia renal moderada a grave, se redujo el aclaramiento de venlafaxina y de su metabolito activo, mientras que se prolongaron sus semividas de eliminación. Puede necesitarse una dosis menor y menos frecuente. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, venlafaxina debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Diabetes: En pacientes diabéticos, el tratamiento con ISRS/ISRN pueden influir en el control de la glucosa. Podría ser necesario ajustar la dosis de insulina y/o de los antidiabéticos orales. Hiponatremia y SIADH: Ha habido una única notificación de casos de hiponatremia, secundaria a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) transitoria, asociada a antidepresivos (incluyendo ISRS). Mayoritariamente, ocurrió en pacientes ancianos, pacientes en tratamiento con diuréticos o aquellos con depleción de volumen por otras causas. En la experiencia post-comercialización ha habido notificaciones espontáneas raras de SIADH durante el uso de venlafaxina en ancianos. Aunque estos acontecimientos ocurrieron asociados al tratamiento con venlafaxina, no se ha establecido ninguna relación causal conocida. Se han notificado casos raros de hiponatremia durante el tratamiento con venlafaxina, la mayoría entre pacientes ancianos, que se normalizaron tras la interrupción del tratamiento con venlafaxina. Debe tenerse precaución cuando se utilice venlafaxina en ancianos, sobre todo si estos pacientes están en tratamiento con diuréticos o sufren depleción de volumen por otra razón. Se requiere establecer la posología con precaución, así como la monitorización regular y estricta del paciente, en casos de: • trastornos de la micción (p. ej., hipertrofia prostática, aunque la probabilidad de que aparezca este problema es baja, ya que venlafaxina sólo tiene un leve efecto anticolinérgico) • glaucoma agudo de ángulo estrecho, aumento de la presión intraocular (el riesgo de que ocurran estos problemas con venlafaxina es pequeña, debido a su leve efecto anticolinérgico) • hipotensión o hipertensión • enfermedades cardiacas, como alteraciones en la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente. En estos casos, deben tomarse las precauciones habituales y debe establecerse cuidadosamente la posología de la medicación concomitante. Enfermedades cardiovasculares, hipertensión o hipotensión: En los ensayos clínicos se han notificado frecuentemente aumentos de la presión arterial relacionados con la dosis, sobre todo, con dosis diarias superiores a 200 mg. Los aumentos prolongados de la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Por tanto, se recomienda la medida de la presión arterial en los pacientes en tratamiento con venlafaxina. En aquellos pacientes que experimenten un aumento prolongado de la presión arterial (hipertensión grave y no controlada) mientras estén en tratamiento con venlafaxina, debe considerarse una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Pueden producirse incrementos de la frecuencia cardiaca, sobre todo a dosis altas. Debe tenerse precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que podrían verse comprometidas por incrementos de la frecuencia cardiaca. Se han observado cambios significativos en el control de la presión arterial (hiper e hipotensión) y alteraciones en la conducción cardiaca, principalmente en pacientes ancianos, y se ha notificado una posible asociación entre el uso de venlafaxina y la isquemia miocárdica aguda. Por tanto, venlafaxina debe administrarse con precaución en pacientes con isquemia miocárdica aguda, enfermedad cerebrovascular aguda u otra enfermedad cardiaca establecida que pueda aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Raramente, se observaron cambios significativos en los intervalos PR, QRS o QTc en pacientes tratados con venlafaxina durante los ensayos clínicos. Hipercolesterolemia: Los ensayos a largo plazo controlados con placebo en pacientes que fueron tratados con venlafaxina durante al menos 3 meses, puede aparecer un aumento clínicamente relevante del colesterol plasmático. En el tratamiento a largo plazo debe tenerse precaución con los niveles de colesterol plasmático del paciente. Ancianos: Frecuentemente, los ancianos son más sensibles a los antidepresivos. Debe tenerse precaución especial cuando se aumente la dosis (ver sección 4.2). Riesgo de hemorragia: El riesgo de hemorragia cutánea y en las mucosas puede aumentar en pacientes que utilizan venlafaxina. Al igual que ocurre con otros medicamentos que inhiben la recaptación de serotonina, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con alto riesgo de hemorragia en estas zonas. Síntomas de retirada observados tras la interrupción del tratamiento con Venlafaxina Retard Actavis: Los síntomas de retirada son frecuentes cuando se interrumpe el tratamiento, sobre todo si la interrupción es brusca (ver sección 4.8). El riesgo de aparición de síntomas de retirada puede depender de diversos factores incluyendo la duración y las dosis del tratamiento y la velocidad de la reducción de la dosis. Las reacciones notificadas más frecuentemente son mareo, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea. Generalmente, estos síntomas son leves a moderados; no obstante, en algunos pacientes pueden ser graves en intensidad. Habitualmente aparecen en los primeros días tras la interrupción del tratamiento, pero ha habido notificaciones muy raras de aparición de estos síntomas en pacientes que olvidaron tomar una dosis inadvertidamente. Normalmente, estos síntomas son autolimitantes y habitualmente se resuelven en 2 semanas, aunque en algunos casos pueden prolongarse (2-3 meses o más). Por tanto, se aconseja que el periodo de lavado con Venlafaxina Retard Actavis sea gradual cuando se interrumpa el tratamiento, durante un periodo de varias semanas o meses, según las necesidades del paciente (ver “Síntomas de retirada observados tras la interrupción de Venlafaxina Retard Actavis”, sección 4.2). Venlafaxina Retard Actavis 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada: Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110). Puede producir asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico. Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento. Venlafaxina Retard Actavis 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada: Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado Sunset Yellow FCF (E110). Puede producir asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico. Este medicamento contienen sacarosa, los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Inhibidores de la MAO: Se han notificado reacciones adversas (algunas de ellas, graves) en casos en que se inició el tratamiento con venlafaxina inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO, y en casos en que se inició el tratamiento con inhibidores de la MAO inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con venlafaxina. Estas notificaciones incluyeron: temblor, mioclonia, sudoración, náuseas, vómitos, rubor, mareo, hipertermia con características semejantes al síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico, convulsiones y muerte. Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) con inhibidores de la MAO: hipertermia, rigidez, mioclonia, inestabilidad autonómica con fluctuaciones rápidas de signos vitales, cambios en el estado mental (incluyendo agitación extrema, progresando a delirio y coma), y características semejantes al síndrome neuroléptico maligno. A la vista de estas reacciones y de las interacciones graves (algunas veces, mortales) que se han notificado durante el uso concomitante (o como resultado del uso posterior de la forma inmediata), de un inhibidor de la MAO o de otros antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a las de venlafaxina, no debe utilizarse venlafaxina concomitantemente con un inhibidor de la MAO o en los 14 días posteriores tras la interrupción del tratamiento con un inhibidor de la MAO. Antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la MAO, deben transcurrir al menos 7 días desde que se interrumpió el tratamiento con venlafaxina (ver sección 4.3). Cuando se inicie el tratamiento con venlafaxina 14 días después de interrumpir un inhibidor de la MAO, se aconseja comenzar con una dosis única diaria de 37,5 mg de venlafaxina durante los primeros días. Las recomendaciones anteriormente descritas en cuanto a los intervalos específicos entre la interrupción del tratamiento con un inhibidor de la MAO y el inicio del tratamiento con venlafaxina se basan en los datos de los inhibidores irreversibles de la MAO. El intervalo necesario entre la interrupción de moclobemida (un inhibidor reversible de la MAO) y el inicio del tratamiento con venlafaxina puede ser inferior a 14 días. No obstante, dado el riesgo de aparición de reacciones adversas (según lo anteriormente descrito) asociadas a los inhibidores de la MAO, debe hacerse un periodo de lavado adecuado cuando se cambie el tratamiento de los pacientes de moclobemida a venlafaxina. Cuando se establezca el periodo de lavado adecuado, deben considerarse las propiedades farmacológicas de la moclobemida y la valoración clínica de cada paciente realizada por el médico. Medicamentos con riesgo de síndrome serotoninérgico: Dado el mecanismo de acción de venlafaxina y el riesgo de aparición de síndrome serotoninérgico, debe tenerse precaución siempre que sea necesario administrar venlafaxina en combinación con medicamentos que afecten los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica, p. ej., triptanes, inhibidores selectivos de la MAO (moclobemida, toloxatona), linezolida, ISRS o litio (ver sección 4.4). Medicamentos con riesgo de síndrome neuroléptico maligno: Al igual que ocurre con los ISRS, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes que ya estén en tratamiento con antipsicóticos, ya que con esta combinación se han notificado casos de síndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.4). Simpaticomiméticos alfa y beta: En el caso de procedimientos hemostásicos que impliquen inyecciones subcutáneas o gingivales, los simpaticomiméticos alfa y beta pueden producir alteraciones del ritmo cardiaco ventricular debido a un aumento de la excitabilidad cardiaca.

La asociación de venlafaxina con simpaticomiméticos alfa y beta administrados por vía intravenosa puede producir hipertensión paroxística con posibles alteraciones del ritmo cardiaco (inhibición del acceso del medicamento simpaticomimético a la fibra simpática). Hypericum Perforatum: El uso concomitante de venlafaxina con productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum Perforatum), puede producir una potenciación de la actividad serotoninérgica con una mayor incidencia de acontecimientos adversos. Tratamiento electroconvulsivante (ECT): Se dispone de poca experiencia en el uso simultáneo de venlafaxina con ECT. Se recomienda precaución ya que se ha notificado actividad convulsivante prolongada con el tratamiento concomitante con antidepresivos ISRS. Alcohol: Los perfiles farmacocinéticos de venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina (ODV) y etanol no se modificaron cuando se administró etanol (0,5 g/kg, una vez al día) a voluntarios sanos. Se ha demostrado que venlafaxina no deteriora las habilidades mentales o motoras causadas por el etanol. No obstante, al igual que todos los medicamentos activos sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que no tomen alcohol conjuntamente con venlafaxina. Anticoagulantes: Debe tenerse precaución durante el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y anticoagulantes (AINE, derivados del ácido salicílico, ticlopidina…) u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragia. Debe tenerse precaución en pacientes con alteraciones de la coagulación. Productos adelgazantes: No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con venlafaxina junto a productos adelgazantes (incluyendo fentermina). No se recomienda la administración concomitante del hidrocloruro de venlafaxina con productos adelgazantes. Hidrocloruro de venlafaxina, solo o en combinación, no está indicado para adelgazar. Clozapina: Tras la administración de venlafaxina se han notificado casos de niveles elevados de clozapina, que se asociaron temporalmente con acontecimientos adversos como convulsiones. Warfarina: Se han notificado casos de potenciación de los efectos anticoagulantes, incluyendo aumento del tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina o índice internacional normalizado (INR), cuando se ha administrado venlafaxina a pacientes en tratamiento con warfarina. Litio y diazepam: Las propiedades farmacocinéticas de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina (ODV) no se modificaron cuando se administró venlafaxina (dosis de 50 mg cada 8 horas) junto a diazepam (dosis única de 10 mg) o litio (dosis única de 600 mg) a sujetos sanos. La administración de venlafaxina no afectó a los efectos psicomotores y psicométricos inducidos por el litio. Se han recibido notificaciones de interacción entre litio y venlafaxina dando lugar a niveles de litio aumentados. Cimetidina: Cimetidina inhibió el metabolismo de primer paso de venlafaxina, pero no tuvo un efecto aparente en la formación o eliminación de O-desmetilvenlafaxina (ODV), que está presente en cantidades mucho mayores en la circulación sistémica. No parece ser necesario un ajuste de la dosis durante la

administración conjunta de venlafaxina y cimetidina. En ancianos o en pacientes con insuficiencia hepática, la interacción podría ser potencialmente más pronunciada, por lo que se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes cuando se administre venlafaxina con cimetidina. Risperidona: Durante el uso concomitante de venlafaxina y risperidona, venlafaxina aumentó el AUC de risperidona (+32%) y disminuyó CL/F (-38%), mientras que el AUC de 9-hidroxi-risperidona y de los metabolitos activos (risperidona y 9-OH-risperidona) no variaron significativamente. Indinavir: Un estudio farmacocinético con indinavir mostró una disminución del 28% en el AUC y del 36% en la Cmax de indinavir. Indinavir no afectó a la farmacocinética de venlafaxina y de ODV. Se desconoce el significado clínico de esta interacción. Haloperidol: Cuando se administró venlafaxina en el estado de equilibrio, inhibió el aclaramiento total de la dosis oral de haloperidol, que originó un aumento en el AUC de haloperidol. Además, la Cmax de haloperidol aumentó cuando se administró conjuntamente con venlafaxina, mientras que los valores de semivida (t1/2) no variaron. Se desconoce el mecanismo que explique este hallazgo. Imipramina: Imipramina inhibe parcialmente la formación de O-desmetilvenlafaxina mediada por CYP2D6. No obstante, la concentración total de ambas sustancias activas (venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina -ODV-) no se vio afectada por la administración conjunta de imipramina, y por tanto, no se requiere un ajuste de la dosis. Venlafaxina no afecta las propiedades farmacocinéticas de imipramina y de 2-OHimipramina. No obstante, en presencia de venlafaxina, el AUC, Cmax y Cmin de desipramina aumentaron el 35%, aproximadamente. Se produjo un aumento de 2,5-4,5 veces en el AUC de 2-OH-desipramina. En los ensayos clínicos, una evaluación retrospectiva de los pacientes a los que se les administraron concomitantemente venlafaxina y medicamentos antihipertensivos o hipoglucémicos, no proporcionó ninguna evidencia que indicara la incompatibilidad entre el tratamiento con venlafaxina y estos medicamentos. No hay estudios clínicos sobre el efecto del uso de venlafaxina y otros antidepresivos. Medicamentos que inhiben CYP2D6 y CYP3A4: La vía principal de eliminación de venlafaxina es a través de CYP2D6 y CYP3A4. Venlafaxina se metaboliza principalmente en el hígado a su metabolito activo O-desmetilvenlafaxina (ODV) mediante la isoenzima CYP2D6, y a N-desmetilvenlafaxina mediante la isoenzima CYP3A3/4. Dado el perfil farmacocinético de venlafaxina, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes en tratamiento concomitante con un inhibidor CYP2D6. No se han estudiado las interacciones durante el uso simultáneo de venlafaxina con inhibidores CYP2D6 y CYP3A4 (las dos vías de eliminación más importantes). Aunque CYP3A4 es una vía menor de eliminación en comparación con CYP2D6 en el metabolismo de venlafaxina, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa clínicamente significativa entre inhibidores del metabolismo mediado por CYP3A4 y venlafaxina, lo que podría originar un aumento en los niveles plasmáticos de venlafaxina en metabolizadores lentos de CYP2D6 (7% de la población europea). Por tanto, sólo deben administrarse conjuntamente inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, eritromicina, cimetidina, verapamilo) o combinaciones de medicamentos que inhiben tanto CYP3A4 como CYP2D6, cuando venlafaxina se indique estrictamente. Un estudio farmacocinético mostró niveles aumentados de AUC (+36%) en metabolizadores rápidos de CYP2D6, mientras que se observaron aumentos muy elevados en el AUC (de hasta el 200%) en algunos sujetos que eran metabolizadores lentos de CYP2D6.

Medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450: Los estudios in vitro y/o in vivo indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de CYP2D6, y que venlafaxina no inhibe CYP1A2, CYP2C9 o CYP3A4. La unión de venlafaxina y de O-desmetilvenlafaxina a proteínas plasmáticas es del 27% y 30%, respectivamente. Por tanto, son improbables las interacciones causadas por la unión de venlafaxina y de su principal metabolito a proteínas plasmáticas. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No hay datos suficientes sobre el uso de venlafaxina en mujeres embarazadas. La experiencia obtenida hasta la fecha no indica un aumento del riesgo de anomalías congénitas o de otras reacciones adversas durante el embarazo o en el feto. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Si se ha utilizado venlafaxina de forma crónica hasta el momento del parto, debe considerarse la aparición de síntomas de retirada en el recién nacido. No debe utilizarse venlafaxina durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario. Lactancia: Venlafaxina y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No se conocen claramente los efectos sobre el lactante. Por tanto, debe valorarse la continuación/interrupción de la lactancia o la continuación/interrupción del tratamiento con venlafaxina, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con venlafaxina para la madre. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Venlafaxina tiene una influencia leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Todos los medicamentos psicoactivos pueden deteriorar la capacidad para discernir, pensar o conducir. Por tanto, se debe informar a los pacientes que tengan precaución de no utilizar máquinas peligrosas (incluyendo vehículos a motor) hasta que estén razonablemente seguros de que estas reacciones adversas no están causadas por el tratamiento. 4.8 Reacciones adversas Los pacientes con depresión manifiestan muchos síntomas asociados (o relacionados) al estado clínico de la enfermedad. Por tanto, a veces es difícil determinar si los síntomas observados son el resultado de la enfermedad en sí o verdaderas reacciones adversas al medicamento. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas que se describen a continuación se clasifican en las siguientes categorías: Muy frecuentes: ≥1/10 Frecuentes: ≥1/100 a