Guías de Práctica Clínica

Guías de práctica Clínica EASL: Trasplante hepático* European Association for the Study of the Liver*

Recibido 8 Octubre de 2015; aceptado 8 Octubre de 2015 *Contribuyentes. Coordinadores: Patrizia Burra; Miembros del panel: Andrew Burroughsy, Ivo Graziadei, Jacques Pirenne, Juan Carlos Valdecasas, Paolo Muiesan, Didier Samuel, Xavier Forns.yAndrew Burroughs falleció durante la preparación de este capítulo. Queremos agradecer a Giacomo Germani y Emmanuel Tsochatzis, que contribuyeron a su finalización. *Correspondencia: EASL Office, 7 Rue Daubin, CH 1203 Ginebra, Suiza.

El candidato a trasplante hepático Indicaciones de trasplante hepático El TH debe ser considerado en cualquier paciente con enfermedad hepática en estadío avanzado en que el TH pueda significar un aumento en la esperanza de vida más allá de lo esperado conforme a la enfermedad subyacente, o un aumento en la calidad de vida (CdV) de dicho paciente. Se deben seleccionar, como candidatos a TH aquellos pacientes cuya calidad de vida sea mala o inaceptable, o cuya expectativa de vida sea menor de un año. Asimismo, se debe realizar una evaluación médica detallada con el fin asegurar la viabilidad del TH. La indicación de TH incluye pacientes con enfermedad hepática avanzada, pacientes que padezcan carcinoma hepatocelular (CHC) y pacientes con fallo hepático agudo; siendo la cirrosis la indicación más común para TH en enfermedad hepática en estadío avanzado en pacientes adultos, por tanto, aquellos pacientes con complicaciones mayores de cirrosis como varices hemorrágicas, ascitis, síndrome hepatorrenal y encefalopatía deben ser referidos a centros con trasplantadores. Por otro lado, el fallo hepático agudo representa una indicación urgente de TH[7], siendo sus causas más comunes los virus (especialmente virus de la hepatitis A y B), los fármacos (paracetamol) y otros agentes tóxicos. La proporción de cada uno de estos agentes como causante de fallo hepático agudo varía en cada país. Otra causa importante de TH son las hepatitis seronegativas, ocupando el primer puesto para tal indicación en fallo hepático agudo en Reino Unido. [8]. El pronóstico en estos casos está esencialmente determinado por la afectación neurológica, pero es especialmente sensible al daño de otros órganos: sin embargo, el TH ha revolucionado el pronóstico del fallo hepático agudo, dando lugar a un aumento de la supervivencia para todas las causas de 10%20% hasta un 75%-80% al primer año y 70% a los cinco años. Las indicaciones de TH en Europa se resumen en la Fig. 1. El aumento de las indicaciones de TH en los últimos años ha dado lugar a una considerable escasez de injertos, de hecho, la escasa disponibilidad, junto con la creciente demanda de éstos ha extendido los tiempos de espera y, por tanto, la morbilidad y mortalidad de los potenciales receptores de TH. Estas circunstancias han derivado en una mayor presión en el proceso de localización de órganos y, dado que el logro de resultados favorables requiere una selección óptima del paciente y del momento del TH, el debate de qué pacientes incluir en la lista de TH y cuándo trasplantar a un paciente con cirrosis, ha cobrado gran interés y controversia.

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Introducción El primer trasplante de hígado (TH) humano ortotópico realizado en Europa fue llevado a cabo por Sir Roy Calne en Cambridge en 1968[1], tan sólo un año después de que se lograse el primer trasplante humano de la historia, realizado por Thomas Starzl en Estados Unidos [2]. Desde entonces, el TH ha avanzado rápidamente, convirtiéndose actualmente en el tratamiento de elección para el fallo hepático crónico y agudo de cualquier etiología, habiéndose realizado, hasta la fecha, más de 80.000 procedimientos. Asimismo, el índice de supervivencia también ha mejorado sustancialmente durante los últimos 25 años, alcanzando hasta el 96% y 71% tras 1 y 10 años de trasplante respectivamente [3]. Este gran éxito es fundamentalmente debido a diversos avances, como la introducción de nuevos agentes inmunosupresores, las soluciones de conservación, el perfeccionamiento de la técnica quirúrgica y el tratamiento y manejo precoz de las complicaciones post TH[4]. Como consecuencia de tales logros, las indicaciones de TH han aumentado, dando lugar a una creciente demanda de injertos y, consecuentemente, la escasez de los mismos. Es, por tanto, crucial para la comunidad científica involucrada en el TH, lograr el aumento del número de donantes, con el fin de minimizar la proporción de pacientes que fallecen en lista de espera[5]. Por otro lado, la larga supervivencia actual de los pacientes trasplantados está dando lugar a que los facultativos den especial relevancia a los resultados a largo plazo, incluyendo los efectos secundarios directos e indirectos de la terapia inmunosupresora. Esta Guía de Práctica Clínica ha sido diseñada para asistir a los facultativos y otros proveedores de servicios de salud en el proceso de evaluación de candidatos a TH y de manejo de los pacientes trasplantados. La evidencia científica y las recomendaciones aquí incluidas han sido clasificadas según el sistema RECOMENDACIÓN (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation) [6]. El sistema de clasificación RECOMENDACIÓN distingue las recomendaciones en fuertes (1) o débiles (2) (Tabla 1) de tal modo que la fuerza de las recomendaciones refleja la calidad de la evidencia subyacente a éstas; Por consiguiente, cuanto mayor sea la calidad de la evidencia disponible, más numerosas y fuertes serán las recomendaciones consecuentes y, mientras que, ante mayor variabilidad o incertidumbre, las recomendaciones serán fundamentalmente débiles.

Guías de Práctica Clínica Tabla 1. Clasificación RECOMENDACIÓN utilizada en la Guías de Práctica Clínica de la EASL [6]. Nivel de evidencia I

Ensayos controlados y aleatorizados

II-1

Ensayos controlados no aleatorizados

II-2

Estudios de cohortes, casos y controles

II-3

Series de casos, experimentos no controlados

III

Opinión de expertos, estudios descriptivos

Fallo hepático agudo: 7347 (8%) Patología metabólica: 5430 (6%)

Otros*: 3404 (4%)

Cáncer: 14 194 (15%) Patología colestásica: 9543 (10%)

Cirrosis: 53 040 (57%)

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Fig. 1. Patol (01/1988–12/2011) [40]. *Otros: Budd-Chiari: 792 Tumores benignos de hígado y enfermedad poliquística: 1228, Parasitosis: 80, Otras patologías hepáticas: 1304.

Clasificación y factores pronósticos de la enfermedad hepática en estadio avanzado La elección del momento adecuado para la realización de TH es crucial, ya que los candidatos a TH por patología hepática en estadío avanzado deben ser intervenidos antes de que ocurran complicaciones potencialmente mortales. Sin embargo, tampoco deberían ser trasplantados con excesiva precocidad, en cuyo caso los riesgos derivados de la propia intervención y de la inmunosupresión de por vida podrían superar a los beneficios del TH. En el pasado, la prioridad en la lista de espera venía determinada por el tiempo de espera y la gravedad de la patología hepática. Actualmente, para determinar la prioridad de los pacientes incluidos en la lista de TH, se utilizan la clasificación Child-Pugh-Turcotte y, desde 2002, también la escala MELD (“Model of End-stage Liver Disease”) (basada en variables objetivas como la creatinina, la bilirrubina, y el INR)[9]. La escala MELD fue originalmente diseñada para determinar el pronóstico a corto plazo de los pacientes que había recibido TIPS como terapia de una hemorragia digestiva alta[10], y posteriormente propuesta como herramienta para predecir la mortalidad a 3 meses en pacientes con enfermedad hepática en estadío avanzado. Dado que la supervivencia a 1 año en los pacientes con MELD ≤14, es menor en los sujetos trasplantados que en los no trasplantados[11], se recomienda incluir en la lista de candidatos de TH a aquellos pacientes con una puntuación MELD ≥15; de cualquier modo, la escala MELD no ha demostrado servir como predictor de mortalidad post TH, salvo en aquellos pacientes con MELD superior a 35 [12]. De hecho, en lo pacientes con patología avanzada, MELD >30, se deben considerar la morbilidad y mortalidad post TH.

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La escala MELD no refleja las consecuencias de complicaciones como ascitis refractaria y la encefalopatía previos al trasplante. De hecho, existen numerosas excepciones respecto a la escala MELD, incluyendo las complicaciones pulmonares de la cirrosis, encefalopatía hepática, amiloidosis, hiperoxaluria primaria, etc (Tabla 2), en cuyos supuestos, se podrían atribuir puntos extra a los pacientes con el fin de otorgarles mayor prioridad [13]. La adición de variables como la natremia (MELD-Na), o la natremia y la edad (MELD integrado), han sido propuestas para mejorar el valor predictivo de la escala MELD [14]. Asimismo, el Delta MELD (DMELD), que evalúa el cambio del MELD a lo largo del tiempo, también puede ser un mejor predictor de mortalidad. [15, 16]. Otra excepción en la escala MELD es el carcinoma hepático (CHC), en cuyo caso también se pueden añadir puntos extra al MELD bioquímico del paciente, añadiendo más o menos puntos según las características del tumor (tamaño, número de nódulos, alfafetoproteína, (AFP), tiempo de espera y respuesta a otros procedimientos). De esta forma, la escala MELD está guiando la asignación de injertos en muchos países europeos, aunque la decisión final está frecuentemente también basada en otros determinantes, como pueden ser la compatibilidad donante-receptor o las prioridades locales/regionales. Recomendaciones:

•

Se debe considerar la indicación de TH en pacientes con cirrosis y complicaciones mayores (Recomendación II-2)

•

La escala MELD es un buen predictor de la mortalidad pre TH a corto plazo (Recomendación II-1)

•

MELD es una escala objetiva y puede ser utilizada para la asignación de órganos (Recomendación II-1)

•

Dadas las limitaciones de la escala MELD, la gravedad de los pacientes no descrita en el MELD, deberá ser evaluada y considerada por expertos (Recomendación II-3/III)

•

El CHC es una excepción particular al MELD que requiere la atribución de puntos extra la indicación de TH. Estos puntos deben estar estandarizados en cada país y deben considerar tamaño, número de nódulos, AFP y recurrencia tras otras terapias (Recomendación II-1)

Manejo de los pacientes con cirrosis (sin CHC) Los criterios de inclusión y exclusión de TH deben tratar de eliminar de la lista de espera, no solo aquellos pacientes con contraindicación para la cirugía, sino también para la inmunosupresión a largo plazo. Este procedimiento no es uniforme, ya que las contraindicaciones de TH varían con el tiempo y entre centros en función del nivel de experiencia de éstos. La evaluación y selección de un buen receptor para TH requiere, por tanto, la colaboración de varios especialistas que puedan tener en cuenta todas las comorbilidades, tomándose la decisión final de forma multidisciplinar e incluyendo, en cualquier caso, un hepatólogo y un cirujano experto en trasplantes, un anestesista, un intensivista, un cardiólogo, etc. que consideren el riesgo de cada uno de los potenciales receptores.

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JOURNAL OF HEPATHOLOGY Manifestaciones de la cirrosis Ascitis refractaria Hemorragia digestiva recurrrente Encefalopatía crónica o recurrente Síndrome hepatopulmonar Hipertensión portopulmonar Prurito intractable resistente a tratamiento Otras patologías del hígado Budd-Chiari Polineuropatía amiloidótica familiar Fibrosis quística Telangiectasia hemorrágica hereditaria Hígado poliquístico Oxaluria primaria Colangitis recurrente Enfermedades metabólicas poco frecuentes Malignidad Colangiocarcinoma Carcinoma Hepatocelular Tumores de hígado poco frecuentes Otros

Enfermedad hepática relacionada con el virus de la hepatitis B (VHB) La indicación de TH por infección VHB con cirrosis descompensada está disminuyendo, posiblemente gracias a la vacunación frente al VHB y los nuevos tratamientos antivirales. De cualquier modo, la indicación de TH por cirrosis por VHB es similar a la de otras causas de cirrosis, añadiendo la necesidad de conocer el estado de la infección VHB y, en particular, la replicación viral; de tal modo que, sea cual sea el nivel de ADN viral, si es detectable, se debe comenzar tratamiento con entecavir o tenofovir con prontitud [17]. Éste tratamiento, con análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITINN), tiene como fin 1) mejorar la función hepática; y 2) disminuir el riesgo de recidiva VHB tras el trasplante, ya que ésta se asocia con a replicación viral en el momento del TH. Asimismo, la positividad para ADN VHB en el momento del TH parece aumentar la mortalidad en pacientes con CHC y recidiva VHB [18]. Dado que el interferon está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada, la única alternativa viable para éstos es el tratamiento con ITINN: entre ellos la lamivudina, en primer lugar, y el adefovir [19] han sido ampliamente utilizados para tratar el VHB en pacientes en lista de espera. De cualquier manera, el tenofovir y el entecavir continúan siendo el tratamiento de primera elección en hepatitis B crónica, ya que han demostrado ser los fármacos con mayor potencia y menores resistencias [17]. Así, en caso de resistencia previa a la lamivudina se deberá utilizar tenofovir y, en caso de resistencia al adefovir, entecavir o tenofovir. Estos fármacos han demostrado, en diversas series, ser seguros y eficaces en la reducción de niveles de ADN VHB [20–22]. Algunos pacientes con MELD >20, particularmente aquellos tratados con entecavir, han presentado acidosis láctica [23] por lo que se sebe garantizar el seguimiento clínico y analítico de tales pacientes. Es importante tener en consideración que La dosis

de cualquier ITINN debe ser ajustada en pacientes con aclaramiento de creatinina bajos (16 semanas). Los tratamientos con IFN están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática avanzada (Child-Pugh B y C, MELD >18) ya que en estos casos están asociados a alta incidencia de eventos adversos (especialmente infecciones bacterianas) [31, 32]. La combinación de IFN pegilado, RBV e inhibidores de la proteasa de primera generación (boceprevir y telaprevir), ha mejorado la eficacia de los tratamientos con IFN en los pacientes con VHC genotipo 1. Sin embargo, las tasas de respuesta continúan siendo bajas en pacientes que ya han desarrollado cirrosis, especialmente en aquellos previamente no respondedores (una característica común entre los pacientes en lista de espera para TH) [33]. Cabe destacar, sin embargo, que esta combinación farmacológica ha sido asociada con una incidencia relativamente alta de eventos adversos serios (EAS) entre pacientes cirróticos (45, 2% y 32, 7% para telaprevir y boceprevir, respectivamente) [34]. Otras variables independientes asociadas con EAS (infecciones, descompensación clínica) son el contaje de plaquetas escaso (