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Hiperlipidemia y trasplante - Ponencia

Hiperlipidemia y trasplante hepático Martín Prieto Castillo Hospital Universitario La Fe. Valencia

El objetivo principal del trasplante hepático (TH) es, además de salvar la vida del paciente, reintegrarlo a una vida productiva en la sociedad, acompañada de una buena calidad de vida. Resulta, por tanto, irónico que los problemas de salud que afligen a largo plazo a los receptores de TH sean precisamente, en gran parte, los asociados con vivir en la comunidad en los países desarrollados, en particular la diabetes mellitus, la hiperlipemia (HL) y la obesidad (1). El trasplante hepático puede corregir ciertas formas de hiperlipidemia genética (2), pero también puede transferir al receptor un tipo genético de hiperlipemia si el hígado donante es portador de una mutación de una determinada apoproteína (3). Entre ambos extremos, muchos receptores de TH desarrollan alteraciones de los lípidos séricos, que pueden llegar a requerir tratamiento dietético o farmacológico (4-6) (Figura 1).

Figura 1

INCIDENCIA A diferencia de los receptores de trasplante cardiaco (TC) o renal (TR), los pacientes con cirrosis en estadio terminal suelen tener niveles de colesterol bajos en el momento del TH, ya que tanto la síntesis como la esterificación del colesterol están gravemente alteradas. La excepción la constituyen los pacientes con hepatopatías colestásicas y algunos pacientes con cirrosis de etiología etílica. Los niveles séricos de triglicéridos suelen estar aumentados en las hepatopatías colestásicas y, menos a menudo, en las hepatopatías parenquimatosas (Figura 2). Después del TH, la situación anterior cambia por completo y los niveles de lípidos séricos aumentan, al igual que ocurre en otros trasplantes de órganos sólidos. Muñoz y cols.(7) fueron los primeros en describir las alteraciones lipídicas

Figura 2

post-TH, detectando hipercolesterolemia (HCOL) en el 43% e hipertrigliceridemia (HTG) en el 38% de sus pacientes tras un seguimiento medio de 2,8 años postTH (Tabla I). Posteriormente, un gran número de estudios tanto retrospectivos como prospectivos han objetivado alteraciones de los lípidos séricos a corto y

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TABLA I

Lípidos en la cirrosis hepática

Pre-TH

Post-TH

Colesterol (mg/dl)

141 ± 12

197 ± 17

Colesterol (%)

5%

43%

Triglicéridos (mg/dl)

—

230 ± 28

Triglicéridos (%)

—

38%

21 receptores de TH con seguimiento post-TH >18 meses (2,8 ± 0,4 años); IMS: ciclosporina. Muñoz SJ, et al. Traspl Proc 1991 TABLA II

Clasificación de la hiperlipemia

Clasificación

Lipoproteína

Lípido

1 2a 2b 3 4 5

Quilomicrones LDL LDL y VLDL Restos de quilomicrones e IDL VLDL VLDL y quilomicrones

Triglicéridos Colesterol Colesterol y triglicéridos Triglicéridos y colesterol Triglicéridos Triglicéridos y colesterol

medio plazo post-TH. La alteración lipídica puede consistir en un aumento del colesterol, de los triglicéridos o de ambos, resultando en una hiperlipemia mixta (8,9) (Tabla II)(Figura 3). En cualquier caso, la prevalencia de HL post-TH es menor que en el trasplante renal y, mucho menor que en el trasplante cardiaco. En un estudio comparativo (10), tras una media de seguimiento de 60 meses post-trasplante, los niveles séricos de colesterol fueron significativamente más altos en los receptores de TR que en los de trasplante hepático (226 ± 26 mg/dl vs. 180 ± 39 mg/dl, p 225 >250 >240 >250 >250 Población gen >240 ≥200 Población gen >200 >200 >200

9 10 15 17 19 27 31 34,5 43 44 58 66

— 3 2,7 1,8 1,2 ≥5 ≥1 8,5 2,8 3,9 3,5 3

(Tabla III). Esta gran variabilidad puede deberse a varios factores, incluyendo los criterios utilizados para definir la HCOL, la pauta de inmunosupresión de inducción y/o de mantenimiento y, posiblemente, el tiempo transcurrido después del TH. En algunos estudios, se han utilizado niveles de corte fijos que oscilan entre 200 y 250 mg/dl mientras que en otros se han utilizado puntos de corte variables, ajustados a la edad y sexo del paciente, utilizando estadísticas de la población general. En cuanto a la pauta inmunosupresora utilizada, la mayoría de los estudios han mostrado que ciclosporina induce HCOL con más frecuencia que ta-

crolimus (Tabla IV). En el estudio de Canzanello y cols.(11), la prevalencia de HCOL al cuarto mes y a los doce meses post-TH fue significativamente superior en el grupo que recibió ciclosporina (38% vs. 4% y 33% vs. 0%, respectivamente) (Figura 6). Es posible, sin embargo, que la menor prevalencia de HCOL en los pacientes que reciben tacrolimus se deba, al menos en parte, a las dosis menores de corticoides utilizadas en las pautas de inmunosupresión basadas en tacrolimus y a la retirada más precoz de los esteroides con dichas pautas. Así, en el estudio de Gucklberger (12), la prevalencia de HCOL fue del 76,4% en los su-

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jetos que recibieron ciclosporina frente al 53,3% en los pacientes que recibieron tacrolimus. Sin embargo, la dosis de prednisona diaria fue superior en los pacientes del grupo de ciclosporina (5,2 vs. 2,2 mg/día). Además, el porcentaje de pacientes sin prednisona fue significativamente superior en el grupo tacrolimus (9,1% vs. 62,2%) (Tabla V). En un estudio reciente(13), en el que la pauta de utilización de esteroides post-TH fue similar en ambos grupos, la prevalencia de hiperlipemia no fue diferente entre los pacientes que recibieron ciclosporina neoral o tacrolimus (45% vs. 37%, respectivamente) (Figura 7). Finalmente, en algunos estudios, la proporción de pacientes con HCOL disminuye con el tiempo transcurrido post-TH (Figura 8). En un estudio en el que se valoró la evolución a largo plazo de los factores de riesgo cardiovascular (14), la prevalencia de HCOL fue del 66,6% al primer año postTH, del 40,3% al tercer año y del 34,5% en los pacientes con seguimiento post-TH ≥5 años. Esta misma tendencia se observó en un estudio realizado en nuestro centro (15). Finalmente, en dos series muy recientes (14,16), después de ajustar por edad y sexo, no hubo diferencias significativas al comparar la prevalencia de hipercolesterolemia a largo plazo entre los receptores de trasplante y la población general. La prevalencia de HTG post-TH oscila entre el 8% y el 60% (Tabla VI). Las diferencias entre las series pueden deberse al criterio utilizado para definir la HTG, a la pauta de inmunosupresión utilizada y al tiempo de seguimiento post-trasplante. En relación a la forma de definir la HTG, en algunos estudios se han utilizado puntos de corte fijos, que han oscilado entre 150 y 265 mg/dl, mientras que en otros se han utilizado puntos de corte variables, ajustados a la edad y al sexo del paciente. En un estudio realizado en nuestro centro (9), la hipertrigliceridemia apareció más precozmente que la HCOL post-TH. Al mes del TH, el 67% de los pacientes ya presentaban niveles de triglicéridos altos; esta proporción permaneció muy similar a lo largo del primer año post-TH (Figura 9). A diferencia de la hipercolesterolemia, no parecen existir diferencias en la prevalencia de HTG entre ciclosporina y tacrolimus (Tabla VII). A largo plazo, la prevalencia de HTG parece ser inferior a la observada en los primeros años post-TH (Figura 10). En el estudio de Fernández-Miranda y cols.(14), la prevalencia de HTG (triglicéridos >200 mg/dl) fue del 29% al primer año, del 20,3% a

los tres años y del 11,2% en los pacientes con seguimiento post-TH ≥5 años. En un estudio realizado en nuestro centro (15), en el que se utilizó un criterio diferente para definir la HTG (triglicéridos >150 mg/dl), la prevalencia fue del 68% al primer año, del 55% al tercer año y del 50% al quinto año.

ETIOPATOGENIA La etiopatogenia de la hiperlipidemia post-TH es multifactorial (4) (Figura 11). Obesidad post-TH (Figura 12) Aunque los receptores de TH suelen presentar grados variables de malnutrición antes del TH, esta situación cambia drásticamente después del TH. Los pacientes que evolucionan sin complicaciones redescubren su apetito después de años de anorexia, comen bien o en exceso y, en consecuencia, aumentan de peso, a menudo excesivamente. La ganancia de peso es más llamativa durante el primer año post-TH, tendiendo a estabilizarse a partir de ese momento. Globalmente, dos tercios de los receptores de TH tienen sobrepeso u obesidad franca, en especial si estos procesos ya estaban presentes pre-TH. La obesidad está muy relacionada con la HL a través de la resistencia a la insulina, produciéndose un aumento de la síntesis hepática de las VLDL y de la concentración de triglicéridos. En la serie de Jindal y cols.(17), los pacientes con hipercolesterolemia post-TH eran más obesos que los sujetos sin esta complicación. En otro estudio (18), la reducción de peso se asoció con una mejoría significativa de los niveles séricos de colesterol post-TH. Fármacos inmunosupresores Corticoides Estos fármacos son los que tienen un papel más importante en el desarrollo de la HL post-TH. Los corticoides pueden producir un aumento aislado del colesterol o del colesterol y de los triglicéridos, provocando una hiperlipoproteinemia 2a o 2b, respectivamente. Los mecanismos por los que los corticoides promueven el desarrollo de HL son varios: aumentan el apetito y la ingesta, contribuyendo a la obesidad, aumentan la secreción por parte del hígado de lipoproteínas de muy

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TABLA IV

Hipercolesterolemia post-TH ciclosporina vs. tacrolimus

Autor, año

Ciclosporina

Tacrolimus

Diferencia

Seguimiento (años)

Loss, 1995 (mg/dl) Mor, 1995 Abouljoud, 1995 (mg/dl) Canzanello, 1997 Guckelberger, 1997 Charco, 1999 +pdn monoterapia Risaliti, 2001 Rabkin, 2002 Johnson, 2002 (mmol/l) Fernández-Miranda, 2002

217 ± 70 23,8 213 ± 54 33% 76,4%

170 ± 32 5,3 159 ± 50 0% 53,3%

C >T C >T C >T C >T C >T

2,2 1 1 1 1,5 3,2

47% 22% 45% 14% 5,03 45%

46% 15% 37% 5% 4,78 14%

ns ns ns ns ns C >T

1,6 3 3,9 8,5

TABLA V

Hipercolesterolemia post-TH ciclosporina vs. tacrolimus

Colesterol >200 mg/dl Prednisona (mg/día) Ptes sin prednisona

Ciclosporina

Tacrolimus

p

76,4% 5,2 9,1%

53,3% 2,2 62,2%

0,016 150 >175 >150

8,2 11,2 38 38 44 59

3,9 8,5 2,8 1,8 3 1,2

TABLA VII

Hipertrigliceridemia post-TH ciclosporina vs. tacrolimus

Autor, año

Ciclosporina

Tacrolimus

Diferencia

Seguimiento (años)

Loss, 1995 (mg/dl) Mor, 1995 Abouljoud, 1995 (mg/dl) Canzanello, 1997 Guckelberger, 1997 Johnson, 2002 (mmol/l) Fernández-Miranda, 2002

125 ± 52 43% 211 ± 125 44% 40% 2,05 12,8%

134 ± 37 29% 159 ± 214 25% 33% 1,71 8,3%

ns C >T ns ns ns ns ns

2,2 1 1 1 1,5 3,9 8,5

TABLA VIII

Hipercolesterolemia post-TH. Efecto de la retirada precoz de corticoides

Nº pacientes Supervivencia 5º año Rechazo agudo Colesterol pre-aleat. (mg/dl) Colesterol 12 m post-aleatorización (mg/dl)

Ciclosp + Pdn

Ciclosporina

50 83% 8% 204

54 77% 4% 209

253 ± 76

183 ± 81

baja densidad (VLDL) y su conversión a lipoproteínas de baja densidad (LDL), y causan diabetes (Figura 13).

P ns ns ns p 1a) 884 (>1a) 299 (>3a)

35 (9,6) 159 (18%) 38 (12,7%)

5 (14%) 28 (29%) 8 (21%)

3,9 años — 5,1 a (3-9 a)

en el 27% de los pacientes mayores de 50 años a los que se les realizaba evaluación pre-TH, identificando la diabetes como el factor de riesgo principal. En el 13,3% de los casos, no había datos clínicos que permitieran sospechar la presencia de la cardiopatía isquémica. En otro estudio, Morris y cols.(33) encontraron una incidencia del 5,6% en 608 candidatos de edad ≥40 años. Finalmente, en un estudio en el que se analizó una población de alto riesgo (35), la prevalencia de enfermad coronaria fue sólo del 5%. La presencia de diabetes se correlacionó con la existencia de cardiopatía isquémica. El trasplante hepático cambia el escenario anterior por completo ya que los fármacos inmunosupresores, en particular los inhibidores de la calcineurina, provocan cambios hemodinámicos que condicionan vasoconstricción, hipertensión arterial y aumento de los lípidos séricos. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en el trasplante renal o cardiaco, en el TH no existen hasta la fecha datos que permitan afirmar que la hiperlipemia post-TH se asocia con una reducción en la supervivencia o con un aumento en la prevalencia de complicaciones cardiovasculares en relación con arteriosclerosis. En un estudio publicado hace algunos años, Muñoz y cols. (7) demostraron que el índice de riesgo cardiaco (una estimación de la probabilidad de desarrollar cardiopatía isquémica basada en la contribución relativa de los siguientes factores: edad, sexo, presión arterial sistólica, niveles de colesterol y hábito tabáquico) se duplicó post-trasplante tras una media de 2,8 años de seguimiento (Figura 22). Estos hallazgos, sin embargo, no prueban que la hiperlipemia post-TH condicione una arteriosclerosis clínicamente manifiesta. De hecho, la contribución de las causas cardiovasculares a la mortalidad a largo plazo post-TH no

Figura 22

está bien establecida hasta el momento (Tabla XI). En las series publicadas a principios de los 90, las causas cardiovasculares no eran una etiología frecuente de mortalidad tardía post-TH (36). En estas primeras series, el rechazo crónico, la hepatitis recurrente, la recidiva tumoral y las complicaciones técnicas constituían las causas más frecuentes de fallecimiento después del primer año post-TH. De hecho, en el estudio de Asfar y cols. (37), en el que se realizaba un análisis de los fallecimientos tardíos (>1er año post-TH) en una serie de 365 pacientes trasplantados entre 1982 y 1993, las complicaciones cardiacas representaban sólo el 14% de los fallecimientos tardíos. La recidiva de la enfermedad primaria y las causas relacionadas con el tratamiento inmunosupresor (incluyendo como tales el rechazo crónico y las infecciones oportunistas), representaban el 74% de los casos. Sin embargo, en la serie de Abbasoglu y cols. (38), en la que el seguimiento post-TH era mayor, las complicaciones cardiovasculares fueron la segunda causa de pérdida tardía del

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injerto, después de la recidiva de la enfermedad primaria. En este estudio, la presencia de cardiopatía preTH y la diabetes mellitus fueron factores de riesgo significativos de pérdida tardía del injerto por enfermedad cardiovascular o accidente cerebrovascular. En una serie más reciente (39), de los 38 fallecimientos tardíos post-TH, ocho (21%) fueron por complicaciones cardiovasculares: infarto de miocardio (seis) y miocardiopatía idiopática (dos). Los seis pacientes que fallecieron por infarto de miocardio tenían factores de riesgo cardiovascular, existiendo hiperlipemia en tres de ellos. Cuando se analiza la importancia relativa de un determinado proceso como causa de fallecimiento post-TH, es muy importante comparar su frecuencia con la esperada en la población general. Algunos estudios recientes han abordado el análisis de esta forma. En el primero, Sheiner y cols. (16) mostraron que el riesgo de padecer una cardiopatía en receptores con más de cinco años de seguimiento post-TH no fue diferente al de la población general de edad y sexo similar. En cambio, la incidencia de diabetes y de hipertensión arterial, dos factores de riesgo cardiovascular bien establecidos, fue superior a la de la población general. En un estudio realizado en nuestro país (14), en el que se analizó la evolución de los factores de riesgo cardiovascular a largo plazo post-TH, la prevalencia de los diversos factores analizados (tabaquismo, obesidad, hipertensión e hipercolesterolemia) no fue diferente de la esperada en la población general. Finalmente, en un análisis muy reciente, Johnston y cols. (22) han mostrado que los receptores de TH tienen un riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares isquémicas y de fallecer por causas cardiovasculares en comparación con la población general de edad y sexo similares (Tabla XII). Globalmente, los datos anteriores sugieren que, lógicamente, la hiperlipemia, junto con otros factores de riesgo cardiovascular, debe jugar un papel significativo en la mor-

talidad tardía de los receptores de TH, de forma similar a lo que ocurre en los receptores de trasplante renal o cardiaco. Muy probablemente, el que esto sea evidente es una cuestión de tiempo y, por tanto, de un seguimiento prolongado post-TH (>10 años), inexistente en la mayoría de los estudios que han analizado la mortalidad a largo plazo post-TH. La aparición más tardía de las complicaciones cardiovasculares en los receptores de TH podría explicarse, en parte, por el diferente perfil de riesgo cardiovascular basal (en el momento del trasplante) en la mayoría de estos pacientes en comparación con los receptores renales o cardiacos. No se ha demostrado todavía que exista relación alguna entre hiperlipidemia y rechazo crónico en el trasplante hepático.

TRATAMIENTO (4, 40) (Figura 23) Dieta y estilo de vida La dieta constituye el tratamiento inicial de la hiperlipidemia y se debe ensayar durante unos meses an-

Figura 23

TABLA XII

Complicaciones cardiovasculares y mortalidad cardiovascular post-TH

Complicaciones isquémicas CV Mortalidad cardiovascular

TH (n = 1312)

Población general

Riesgo relativo

25 18

8,15 7,03

3,07 (1,98-4,53) 2,56 (1,52-4,05)

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Figura 25

Figura 24

tes de pasar al tratamiento farmacológico en la mayoría de los casos. El contenido de grasa no debe superar el 30-35% de las calorías ingeridas, con grasa saturada hasta el 10%, poliinsaturada hasta el 8% y el resto de grasa monoinsaturada. El contenido de colesterol debe ser 200 mg/dl Triglicéridos (mmol/L) Triglicéridos >167 mg/dl

Ciclosporina

Tacrolimus

p

5,3 ± 0,9 50% 1,2 (0,7-5,2) 23%

4,9 ± 0,9 29% 1,2 (0,7-4) 14%

0,01 0,06 ns ns

Neal DAJ, et al. Liver Transpl 2001 observándose una reducción significativa de los niveles de colesterol, triglicéridos y de las lipoproteínas VLDL y LDL a los 1 y 3 meses de la conversión (Tabla XIII). No se detectaron, en cambio, modificaciones significativas de los niveles de las lipoproteínas HDL. Deben comentarse dos aspectos de este estudio que pueden influir en la interpretación de los resultados. En primer lugar, un número no especificado de pacientes estaba todavía recibiendo prednisona en el momento del inicio de la conversión (dosis media 6,2 ± 4,3 mg/dl, rango: 0-20 mg/dl) y en cuatro se redujo la dosis al tercer mes, lo que podría haber contribuido también a la mejoría del perfil lipídico. En segundo lugar, el seguimiento post-conversión fue sólo de tres meses, no aportándose datos sobre la persistencia del efecto beneficioso de la conversión más allá de este período de tiempo. En el segundo estudio (18), el cambio de ciclosporina por tacrolimus se acompañó de una reduc-

ción significativa de los niveles de colesterol pero no de los triglicéridos, tras un seguimiento medio de ocho meses post-conversión (Tabla XIV). En este estudio, se observó asimismo una reducción significativa del peso que pudo haber contribuido, en parte, a la reducción de los niveles séricos del colesterol. Tratamiento farmacológico Aunque hasta el momento no existan datos claros que confirmen que la hiperlipidemia mantenida condicione un aumento de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo post-TH, parece razonable tratar con fármacos específicos a los pacientes con hiperlipemia persistente tras 3-6 meses de seguimiento de las medidas anteriores. Los pacientes que presenten valores de colesterol-LDL ≥160 mg/dl con menos de dos factores de riesgo o ≥130 mg/dl con dos o más factores de ries-

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fármacos liposolubles. Además, como estos fármacos pueden aumentar los niveles de triglicéridos, su administración es poco recomendable en pacientes con hiperlipemia mixta, a menos que se utilicen en combinación con otros fármacos hipolipemiantes. Otros problemas potenciales de este tipo de fármacos son el estreñimiento y su contenido alto en sodio. Ácido nicotínico El ácido nicotínico es una vitamina liposoluble que reduce los niveles de VLDL hasta en un 40%, los niveles de colesterol-LDL hasta en un 15-30% y aumenta los de colesterol-HDL en un 10-30%. Sin embargo, sus múltiples efectos secundarios (Tabla XIV), que pueden ser exacerbados por el tratamiento inmunosupresor asociado, los relegan a fármacos de segunda línea.

Figura 27

Fibratos Estos fármacos disminuyen la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDL pero no tienen efecto o bien éste es muy escaso sobre los niveles de colesterol. Pueden producir miopatía, sobre todo en pacientes con función renal alterada y cuando se utilizan conjuntamente con inhibidores de la enzima HMG-coA reductasa, por lo que el uso conjunto de ambos tipos de fármacos no es recomendable. Figura 28

go cardiovascular o enfermedad coronaria previa deben recibir tratamiento farmacológico (Figura 27). Las opciones del tratamiento farmacológico son bastante limitadas en los receptores de TH (Figura 28). Resinas secuestradoras de ácidos biliares (colestiramina y colestipol) Estos fármacos son resinas insolubles, no absorbibles, de intercambio iónico que fijan los ácidos biliares dentro del intestino, impidiendo de esta forma su reabsorción. Dado que el colesterol es necesario para sintetizar los ácidos biliares, las resinas producen un aumento de los receptores LDL de la superficie celular, lo que determina un descenso de los niveles de colesterol LDL. Su interferencia con la absorción de los fármacos liposolubles, como ciclosporina, puede causar problemas en los receptores de trasplante. Por tanto, debe administrarse una hora después o cuatro horas antes de la administración de ciclosporina u otros

Probucol Este fármaco inhibe la oxidación de las lipoproteínas LDL. Sin embargo, su eficacia en la reducción de los niveles de colesterol es muy modesta. No existen estudios sobre su utilización en receptores de trasplante hepático. Inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMG-coA) reductasa Estos fármacos, denominados coloquialmente “estatinas”, son los más frecuentemente utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia post-trasplante. La potencia varía según el tipo de estatina. Pravastatina y fluvastatina son menos potentes (reducción máxima del colesterol LDL ~35%) que lovastatina y simvastatina (reducción máxima del colesterol LDL ~40%) siendo la atorvastatina la más potente (reducción máxima del colesterol LDL ~60%). El efecto secundario más grave es el desarrollo de miopatía cuando se uti-

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Figura 29

Figura 30

lizan a dosis altas o en combinación con fármacos inmunosupresores. Afortunadamente, esta complicación es muy infrecuente. La hepatotoxicidad, aunque rara, es otro efecto adverso posible a tener en cuenta (44). Además, como la excreción biliar es la vía predominante de eliminación de estos fármacos, la disfunción del injerto de cualquier tipo o la colestasis pueden provocar niveles circulantes altos y aumentar el riesgo de desarrollo de efectos secundarios. Hay que tener en cuenta, además, que la administración concomitante de ciclosporina y estatinas, conlleva un aumento de la exposición sistémica a estos últimos fármacos por razones que no tienen que ver con el hecho de que ciclosporina y todas las estatinas, con excepción de fluvastatina, se metabolizan a través de la enzima CYP3A4 del sistema citocromo P450. A diferencia de la amplia experiencia con las estatinas en otro tipo de trasplantes, ésta es bastante limitada en el TH, probablemente por temor a su toxici-

dad. En un estudio, Imagawa y cols. (45), trataron 98 pacientes con niveles de colesterol >225 mg/dl y al menos dos factores de riesgo cardiovascular con pravastatina (20 mg/día), observándose una reducción significativa de los niveles séricos de colesterol (Figura 29). Aunque el 16% de los pacientes suspendieron el fármaco por molestias subjetivas, no se observó ningún caso de rabdomiolisis ni de hepatotoxicidad. Un hallazgo interesante de este estudio es que pravastatina indujo una reducción en la citotoxicidad de las células natural killer (NK), sugiriendo un efecto inmunomodulatorio de este fármaco, de utilidad potencial tanto en el rechazo agudo como en el rechazo crónico. En otro estudio, Zachoval y cols. (46) compararon la eficacia de dos estatinas, pravastatina (10 mg/día) y cerivastatina (0,1 mg/día), en 16 pacientes con hiperlipemia post-TH (Figura 30). Ambos fármacos redujeron de forma significativa los niveles séricos de colesterol total y colesterol-LDL, sin apreciarse cambios significativos en los triglicéridos ni en el colesterolHDL. Cerivastatina fue más potente que pravastatina en los pacientes que recibían ciclosporina, no apreciándose esta diferencia en los sujetos que recibían tacrolimus. Al igual que en el estudio anterior, ambos medicamentos fueron bien tolerados y no se observaron cambios significativos en las enzimas hepáticas o en los niveles de los fármacos inmunosupresores. Cerivastatina ha sido retirada recientemente del mercado por su alta tasa de efectos secundarios en comparación con otras estatinas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Reuben A. Long-term management of the liver transplant patient: diabetes, hyperlipidemia, and obesity. Liver Transpl 2001; 7(11 Suppl 1): S13-21. 2. Sokal EM, Ulla L, Harvengt C, Otte JB. Liver transplantation for familial hypercholesterolemia before the onset of cardiovascular complications. Transplantation 1993; 55(2): 432-3. 3. Marz W, Peschke B, Ruzicka V, Siekmeier R, Gross W, Schoeppe W, et al. Type III hyperlipoproteinemia acquired by liver transplantation. Transplantation 1993; 55(2): 284-8. 4. Muñoz SJ. Hyperlipidemia and other coronary risk factors after orthotopic liver transplantation: pathogenesis, diagnosis, and management. Liver Transpl Surg 1995; 1 (5 Suppl 1): 29-38. 5. Muñoz SJ. Progress in posttransplant hyperlipidemia. Liver Transpl Surg 1997; 3(4): 439-42.

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Aula sobre

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6. Fernández-Miranda C, De la Calle A, Loinaz C, Moreno E. Hiperlipemia en los pacientes trasplantados hepáticos. Rev Esp Enferm Dig 1999; 91(9): 645-9. 7. Muñoz SJ, Deems RO, Moritz MJ, Martín P, Jarrell BE, Maddrey WC. Hyperlipidemia and obesity after orthotopic liver transplantation. Transplant Proc 1991; 23 (1 Pt 2): 1480-3. 8. Mathe D, Adam R, Malmendier C, Gigou M, Lontie JF, Dubois D, et al. Prevalence of dyslipidemia in liver transplant recipients. Transplantation 1992; 54(1): 167-70. 9. Gisbert C, Prieto M, Berenguer M, Breto M, Carrasco D, de Juan M, et al. Hyperlipidemia in liver transplant recipients: prevalence and risk factors. Liver Transpl Surg 1997; 3(4): 416-22. 10. Fernández-Miranda C, de la Calle A, Morales JM, Guijarro C, Aranda JL, Gómez-Sanz R, et al. Lipoprotein abnormalities in long-term stable liver and renal transplanted patients. A comparative study. Clin Transplant 1998; 12(2): 136-41. 11. Canzanello VJ, Schwartz L, Taler SJ, Textor SC, Wiesner RH, Porayko MK, et al. Evolution of cardiovascular risk after liver transplantation: a comparison of cyclosporine A and tacrolimus (FK506). Liver Transpl Surg 1997; 3(1): 1-9. 12. Guckelberger O, Bechstein WO, Neuhaus R, Luesebrink R, Lemmens HP, Kratschmer B, et al. Cardiovascular risk factors in long-term follow-up after orthotopic liver transplantation. Clin Transplant 1997; 11(1): 60-5. 13. Risaliti A, Baccarani U, Vianello V, Donini A, Adani GL, Sáinz M, et al. Cardiovascular and metabolic complications after liver transplantation: Neoral -versus tacrolimus- based immunosuppression. Transplant Proc 2001; 33(7-8): 3684-5. 14. Fernández-Miranda C, Sanz M, de la Calle A, Loinaz C, Gómez R, Jiménez C, et al. Cardiovascular risk factors in 116 patients 5 years or more after liver transplantation. Transpl Int 2002; 15(11): 556-62. 15. Prieto M, García-Herola A, Machancoses A, Berenguer M, Carrasco D, Mir J, et al. Improvement in cardiovascular risk profile in long-term cyclosporine-based liver transplant recipients. Hepatology 1998; 28 (4 (Pt 2)): 355A. 16. Sheiner PA, Magliocca JF, Bodian CA, Kim-Schluger L, Altaca G, Guarrera JV, et al. Long-term medical complications in patients surviving >or = 5 years after liver transplant. Transplantation 2000; 69(5): 781-9. 17. Jindal RM, Sidner RA, Hughes D, Pescovitz MD, Leapman SB, Milgrom ML, et al. Metabolic problems in recipients of liver transplants. Clin Transplant 1996; 10(2): 213-7. 18. Neal DA, Gimson AE, Gibbs P, Alexander GJ. Beneficial effects of converting liver transplant recipients from cyclosporine to tacrolimus on blood pressure, serum lipids, and weight. Liver Transpl 2001; 7(6): 533-9.

19. Belli LS, de Carlis L, Rondinara G, Alberti AB, Bellati G, De Gasperi A, et al. Early cyclosporine monotherapy in liver transplantation: a 5-year follow-up of a prospective, randomized trial. Hepatology 1998; 27(6): 1524-9. 20. Stegall MD, Everson GT, Schroter G, Karrer F, Bilir B, Sternberg T, et al. Prednisone withdrawal late after adult liver transplantation reduces diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia without causing graft loss. Hepatology 1997; 25(1): 173-7. 21. Stegall MD, Everson G, Schroter G, Bilir B, Karrer F, Kam I. Metabolic complications after liver transplantation. Diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and obesity. Transplantation 1995; 60(9): 1057-60. 22. Johnston SD, Morris JK, Cramb R, Gunson BK, Neuberger J. Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic liver transplantation. Transplantation 2002; 73(6): 901-6. 23. Ellis CN, Gorsulowsky DC, Hamilton TA, Billings JK, Brown MD, Headington JT, et al. Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study. Jama 1986; 256(22): 3110-6. 24. Trotter JF. Sirolimus in liver transplantation. Transplant Proc 2003; 35 (3 Suppl): S193-200. 25. Trotter JF, Wachs ME, Trouillot TE, Bak T, Kugelmas M, Kam I, et al. Dyslipidemia during sirolimus therapy in liver transplant recipients occurs with concomitant cyclosporine but not tacrolimus. Liver Transpl 2001; 7(5): 401-8. 26. Stegall MD, Wachs ME, Everson G, Steinberg T, Bilir B, Shrestha R, et al. Prednisone withdrawal 14 days after liver transplantation with mycophenolate: a prospective trial of cyclosporine and tacrolimus. Transplantation 1997; 64(12): 1755-60. 27. Joven J, Vilella E, Ahmad S, Cheung MC, Brunzell JD. Lipoprotein heterogeneity in end-stage renal disease. Kidney Int 1993; 43(2): 410-8. 28. Kraft HG, Menzel HJ, Hoppichler F, Vogel W, Utermann G. Changes of genetic apolipoprotein phenotypes caused by liver transplantation. Implications for apolipoprotein synthesis. J Clin Invest 1989; 83(1): 137-42. 29. Vanecek R. Atherosclerosis and cirrhosis of the liver. Bull World Health Organ 1976; 53(5-6): 567-70. 30. Plotkin JS, Johnson LB, Rustgi V, Kuo PC. Coronary artery disease and liver transplantation: the state of the art. Liver Transpl 2000; 6 (4 Suppl 1): S53-6. 31. Keeffe BG, Valantine H, Keeffe EB. Detection and treatment of coronary artery disease in liver transplant candidates. Liver Transpl 2001; 7(9): 755-61. 32. Carey WD, Dumot JA, Pimentel RR, Barnes DS, Hobbs RE, Henderson JM, et al. The prevalence of coronary artery disease in liver transplant candidates over age 50.Transplantation 1995; 59(6): 859-64.

176

03 Prieto

7/5/04

10:15

Página 177

Hiperlipidemia y trasplante - Ponencia

33. Morris JJ, Hellman CL, Gawey BJ, Ramsay MA, Valek TR, Gunning TC, et al. Case 3-1995. Three patients requiring both coronary artery bypass surgery and orthotopic liver transplantation. J Cardiothorac Vasc Anesth 1995; 9(3): 322-32. 34. Donovan CL, Marcovitz PA, Punch JD, Bach DS, Brown KA, Lucey MR, et al. Two-dimensional and dobutamine stress echocardiography in the preoperative assessment of patients with end-stage liver disease prior to orthotopic liver transplantation. Transplantation 1996; 61(8): 1180-8. 35. Plotkin JS, Benitez RM, Kuo PC, Njoku MJ, Ridge LA, Lim JW, et al. Dobutamine stress echocardiography for preoperative cardiac risk stratification in patients undergoing orthotopic liver transplantation. Liver Transpl Surg 1998; 4(4): 253-7. 36. Backman L, Gibbs J, Levy M, McMillan R, Holman M, Husberg B, et al. Causes of late graft loss after liver transplantation. Transplantation 1993; 55(5): 1078-82. 37. Asfar S, Metrakos P, Fryer J, Verran D, Ghent C, Grant D, et al. An analysis of late deaths after liver transplantation. Transplantation 1996; 61(9): 1377-81. 38. Abbasoglu O, Levy MF, Brkic BB, Testa G, Jeyarajah DR, Goldstein RM, et al. Ten years of liver transplantation: an evolving understanding of late graft loss. Transplantation 1997; 64(12): 1801-7. 39. Pruthi J, Medkiff KA, Esrason KT, Donovan JA, Yoshida EM, Erb SR, et al. Analysis of causes of death in liver transplant re-

cipients who survived more than 3 years. Liver Transpl 2001; 7(9): 811-5. 40. Kobashigawa JA, Kasiske BL. Hyperlipidemia in solid organ transplantation. Transplantation 1997; 63(3): 331-8. 41. Jain A, Kashyap R, Marsh W, Rohal S, Khanna A, Fung JJ. Reasons for long-term use of steroid in primary adult liver transplantation under tacrolimus. Transplantation 2001; 71(8): 1102-6. 42. Pratschke J, Neuhaus R, Tullius SG, Haller GW, Jonas S, Steinmueller T, et al. Treatment of cyclosporine-related adverse effects by conversion to tacrolimus after liver transplantation. Transplantation 1997; 64(6): 938-40. 43. Manzarbeitia C, Reich DJ, Rothstein KD, Braitman LE, Levin S, Muñoz SJ. Tacrolimus conversion improves hyperlipidemic states in stable liver transplant recipients. Liver Transpl 2001; 7(2): 93-9. 44. Parra JL, Reddy KR. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs. Clin Liver Dis 2003; 7(2): 415-33. 45. Imagawa DK, Dawson S, 3rd, Holt CD, Kirk PS, Kaldas FM, Shackleton CR, et al. Hyperlipidemia after liver transplantation: natural history and treatment with the hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor pravastatin. Transplantation 1996; 62(7): 934-42. 46. Zachoval R, Gerbes AL, Schwandt P, Parhofer KG. Short-term effects of statin therapy in patients with hyperlipoproteinemia after liver transplantation: results of a randomized cross-over trial. J Hepatol 2001; 35(1): 86-91.

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