Iatrogenia tardía en linfoma de Hodgkin

Mariano Provencio Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Puerta de Hierro

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Iatrogenia tardía en el Linfoma de Hodgkin •

Linfoma de Hodgkin

•

Ejemplo de enfermedad curable

•

¿ Hay toxicidades tardías que influyen sobre supervivencia del paciente de forma significativa?

•

¿ Cuáles son éstas?

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la

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Comparación series

Provencio M, et al Comparison of the long-term mortality in Hodgkin´s disease patients with that of the general population. Annals of Oncology 1999; 10:1199-205 Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Linfoma de Hodgkin vs población general

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Provencio M, et al. Comparison of the long-term mortality in Hodgkin´s disease patients with that of the general population. Annals of Oncology 1999; 10:1199-205

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•

Mortalidad 10 veces mayor que la población general



72% de supervivencia global a los 10 años



Causas principales de muerte: ◦ ◦ ◦ ◦

Progresión de la enfermedad (37%) Infecciones (25%) Segundos tumores (19,5%) Enfermedades cardiovasculares (5,5%)

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Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)

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Study time and causes of death •

Causes of death in three time periods  From diagnosis up to introfuction of anthracyclines with ABVD at our hospital in 1980- Cohort A  From 1980-1985- Cohort B  From > 1986 – Cohort C  We grouped events in five groups: 1) death due to the disease, 2) due to second tumor, 3) due to infectious disease, 4) cardiac and 5) others.  Cumulative probability of survival was determined by Kaplan-Meier method  Standardized mortality ratio : cases observed/expected (INE)  Competing risk of secondary tumors and death  Grays Test across calendar periods Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)

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Causes of death •

534 patients. Median follow-up: 10 years for all three cohorts

•

The 5-year, 15-year and 20-year KM: 81%, 72% and 65%

•

At close of study: 63% were alive, 31.8% had died.

•

Causes of death:  31% died of progression  20% of the patients died between 5 and 15 years after diagnosis  After 15 years, there were no futher deaths from tumor progression

 28% died of Second tumor  Cumulative incidence was 4.1% at 5 years, 8.3% at 10 years and 22% at 20 years from diagnosis

 17% infections  for up 21 years mortal infections continued to occur

 5.3% cardiovascular  latest average ocurrence, 13.2 years median after the end of treatment Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16) Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16

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Segundas neoplasias •

El riesgo de desarrollar una segunda neoplasia va a depender:  Radioterapia: dosis y campo  Quimioterapia: tipo  Edad del paciente  Historia de tabaquismo  Predisposición genética

Provencio.M. et al. Analysis of Competing Risks of Causes of Death and their Variation Over Different Time Periods in Hodgkin´s Disease. Clin Cancer Res 2008; 14 (16): 5300-5305.

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Segundos tumores

•

Se calcula un exceso de segundos tumores en largos supervivientes de 45-80 por 10.000 personas-año de seguimiento  (Swerdlow AJ, J Clin Oncol, 2000; van Leeuwen FE. J Clin Oncol 2000; Dores J Clin Oncol 2002)

 La mayoría son tumores sólidos  30-60 casos x 104 personas-año

 Leucemias y linfomas no Hodgkin  9 casos x 104 personas-año

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Cumulative incidence of solid cancers among 5-year survivors of HL compared with controls of the same age in the general population.

Exceso de riesgo mayor en mujeres que hombres Hodgson D C Hematology 2011;2011:323-329 Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Leucemias y linfomas •

Leucemia mieloide aguda  Mayor riesgo entre los 5-10 años del diagnóstico  Frecuencia de 1% (serie alemán), del 1,3% en otras  Asociada al uso de alquilantes  MOPP: riesgo del 10% a los 15 años  ABVD: riesgo del en mayores de 30 años y varón  Peor pronóstico que “de novo”

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Tumores sólidos •

Cáncer de pulmón  Riesgo de 7 veces más de desarrollarlo  En algunas series supone el 30% de segundas neoplasias  Riesgo:  más alto en tratados con QT y RT antes de los 25 años  factores ambientales: tabaco, hasta 50 veces más en fumadores respecto población general  relación con el tabaco fumado tras el diagnóstico no anteriormente  Radioterapia: aparecen en área irradiada, más si MOPP

 Se admite un peor pronóstico que si se desarrollan de novo

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Serie CPH

•

Análisis retrospectivo:  514 pacientes diagnosticados de LH entre 1968 y 2011.

•

DISTRIBUCIÓN DE LA SERIE

24; 30,4%

Encontramos: pacientes  79 desarrollaron un tumor.

(16 %) segundo

435; 84%

79; 15%

55; 69,6%

SEGUNDAS NEOPLASIAS CANCER DE PULMÓN OTRAS SEGUNDAS NEOPLASIAS Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Cáncer de pulmón y otras segundas neoplasias en pacientes con antecedente de Linfoma de Hodgkin RESULTADOS • Ca. Pulmón:

24/79 (30,4%)

 CPNCP

19/24

(79,1%)

 CPCP

2/24

(8,3%)

 Mesotelioma

1/24

(4,2%)

 NOS

2/24

(8,3%)

• Otros tumores:

55/79 (69,6%)

 LNH y leucemias,  Sarcoma  Carcinoma de mama  Tiroides, cabeza y cuello, CCR, gástrico… Tratamiento con RT mayor riesgo de neoplasias a nivel torácico. (OR 2,9 IC 95% 1,1- 7,7 P=0,033)

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¿Que características tienen los pacientes con cáncer de pulmón? RESULTADOS

• Mayor prevalencia en varones

(88% P= 0,001)

• Mayor tiempo transcurrido hasta el diagnóstico de SN (medianas de 16,4 años en CT y 9,7 en LH P=0,03) • Tratamiento con RT mayor riesgo de neoplasias a nivel torácico (OR 2,9 IC 95% 1,1- 7,7 P=0,033) • No encontramos relación entre la presencia de masa bulky y el riesgo de cáncer de pulmón (p=0,36) • Asociación con tabaquismo

fumadores, (20,8%) desconocido. Hospital Universitario Puerta de 5 Hierro Majadahonda

17 (70,8%) fumadores, 2 (8,3%) no February 2014

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Ca mama •

Riesgo de ca de mama tras RT  34 veces más en pacientes de < de 20 años  22 veces entre 20-30 años  3,5 veces para mujeres con >30 años  > riesgo en Mantle  > riesgo con más irradiación:  si > 4 Gy incremento de 3.2 veces  si > 40 Gy hasta 8 veces más riesgo

 El 20-25% presentarán cáncer de mama bilateral  menopausia precoz tiene efecto protector  Recomendaciones:  mamografía a los 8-10 años de finalizar el tratamiento o al llegar a los 40 años  American Cancer Society: RN magnetica anual si RT torácica y con mutación BRCA1 Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Changes in RT fields over time.

Hodgson D C Hematology 2011;2011:323-329

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Riego acumulativo de enfermedad cardiaca Cumulative incidence of cardiac diagnoses and cardiac procedures among 1279 HL patients treated from 1969-1989.

Galper Blood 2011 Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Riego acumulativo de enfermedad cardiaca •

Entre superviviente de linfoma de hodgkin tratados con RT a dosis de 35-40 Gy SIR es de 2 a 4 veces mayor Galper. Clinically significant cardiac disease. Blood 2011

•

riesgo de enfermedad cardiaca a 5 años del 5-10%

•

a 20 años del 16%

•

a 30 años del 34%

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Complicaciones cardiovasculares •

> riesgo de arritmias, infartos, pericarditis, miocarditis,…  Todo salvo pericarditis, se suele presentar a los 10-15 años tras el tratamiento.

•

Infarto AM es la complicación más importante:  3,2 veces más que la población general  de 2 a 7 veces más alto riesgo de muerte por enfermedad cardiaca que la población general.

•

Ictus y TIAS: asociados a RT en cuello. 2 a 3 veces más que la población general

•

Antraciclinas: ICC 2-3 veces más que con RT sóla  9.8% riesgo a 15 años con RT y del 16.8% con QT Lymphoma 2008)

(Myrehaug S. Leuk

 Aleman tb > ICC pero no de IAM (Aleman BM. Blood 2007) Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

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Complicaciones cardiovasculares •

Cuestiones preventivas y hábitos de vida

•

Varios estudios evalúan los (diabetes, colesterol, tabaco, e hipertensión)

riesgos

clásicos

 no consenso sobre cómo añade riesgo

• No encuentran clara influencia (Aleman BM. Blood 2007) • Sí ( Glanzmann C. Radiother Oncol 1998; Hull MC JAMA 2003; King V Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996)

•

Tb algunos encuentran más riesgo sí había enfermedad preexistente (HR 3.98; Myrehaug S, A population study… Blood 2010)

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Complicaciones endocrinas •

Enfermedad Tiroidea  Hipotiroidismo: lo más frecuente  Factores de riesgo: dosis y campos de RT, mujeres, edad avanzada y tto combinado  50% es hipotiroidismo subclínico sólo detectado por aumento de TSH

•

Disfunción Gonadal  Hombres  Estudio alemán: de 202 pacientes con análisis esperma sólo 20% presentaron análisis normal (11% azoospermia, 69% dispermia) tras tto  ABVD: sólo daño transitorio  Mujeres  Grupo alemán: con 405 mujeres menores de 40 años, el 51% habían recibido 8 ciclos de BEACOPP continuaban en amenorrea  ABVD: sólo el 3,9%, mucho menos en mujeres < 30 años.  Grupo mujeres tratadas con ABVD y que intentaron quedarse embarazadas, el 70% lo consiguieron

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Mensajes para futuro 1 •

En series con largo seguimiento (>21 años) se detecta alguna toxicidad relacionada con el tratamiento en al menos un 94%  el 50% una toxicidad grado 3  23% dos toxicidades grado 3  Matasar MJ, McCallen LN, Riedel ER et al. R.E., Ford JS, et al., Late mortality and morbidity of patients with Hodgkin lymphoma treated in adulthood. J Clin Oncol 2009

•

En un estudio con 128 pacientes con varios tipos de linfomas diagnosticados en la infancia, el 66% no eran conscientes de la posibilidad de efectos tardíos asociados al tratamiento  Hess SL, Jóhannsdóttir IM, Hamre H, et al. Adult survivors of childhood malignant lymphoma are not aware of their risk of late effects. Acta Oncol 2011; 50:653-9.

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Mensajes para futuro 2-tratamientos ahora • Segundos tumores  Sólo campos afectados, limitados, dosis de 30 Gy en adultos y 21 Gy en niños  HD10 GHSG, excluye la axila y sólo 20 Gy en adultos  Reducción del 65% de la dosis media que recibía antes la mama (Koh ES. A comparison of mantle versus involved-field radiotherapy for hodgkin lymphoma: reduction in normal tissue dose and second cancer risk. Radiat Oncol 2007)  Debe haber una reducción similar del riesgo ( 8 veces mayor con 40Gy que con 4 Gy)

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Cumulative incidence of invasive breast cancer according to radiation fields and population-expected risk.

Hodgson D C Hematology 2011;2011:323-329

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Mensajes para futuro 2-tratamientos ahora •

Enfermedades Cardiacas  Las dosis en arterias coronarias no se han reducido sustancialmente con nuevos campos (Koh ES. Radiat Oncol 2007)  no clara reducción del riesgo coronario  más exposición a antraciclinas: ¿?

•

INRT (involved node RT)  controversia sobre qué debe incluir  Campell “definición generosa”: área afectada + 1.5 - 5 cm de margen (Campbell BA. Involved-nodal radiation therapy… J Clin Oncol 2008)  EORTC H10: afectado + 1 cm de margen

•

IMRT : ¿ qué pasará?  expone a más volumen normal a baja dosis de entre 2-10 Gy

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GRACIAS !!

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Provencio M, et al. Annals of Oncology, 2000

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