Infección aguda por VIH: tratamiento precoz para preservar la respuesta inmune Roberto C. Arduino, MD Profesor Asociado de Medicina The University of Texas-Houston División de Infectología

Objetivos

!Como reconocer la infección primaria por VIH !Cuando y como estudiar al paciente !Respuesta inmune en la IPV !Ventajas y desventajas del tratamiento ARV

Infección primaria por VIH

!Casi el 90% de los pacientes presentan síntomas !Sub-diagnosticada porque

!Bajo índice de sospecha !Carencia de un test diagnóstico rápido !Falta de reconocimiento de los síntomas en las personas en riesgo

¿Tiene este paciente una infección primaria por VIH?

!Paciente masculino de 22 años de edad !Malestar, artralgias, mialgias y exantema cutáneo de una semana de duración !Sexo anal receptivo anónimo con otro hombre !3 semanas antes de la aparición de síntomas !Examen físico: afebril, adenopatías difusas, exantema maculopapular Hecht FM. 2004.

Exantema macular troncal

¿Preguntas?

!¿Debemos estudiarlo para descartar una IPV? !¿Cuáles con los estudios indicados? !¿Cómo interpretamos éstos estudios?

Riesgo según tipo de exposición sin protección Vía de exposición

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

riesgo cada 10.000 exposiciones a una fuente infectada (%) Transfusión de sangre 9.000 (90) Vertical 2.400 (24) Compartir agujas - drogas inyectables 67 (0,7) Sexo anal receptivo 50 (0,5 – 3) Pinchazo percutáneo con aguja 30 (0,3) Sexo vaginal receptivo 10 (0,1) Mucocutánea (sangre) 9 (0,09) Sexo anal insertivo 6,5 (0,06) Sexo vaginal insertivo 5 (0,05 – 0,1) Sexo oral receptivo 1 (0,01) Sexo oral insertivo 0,5 (0,005)

MMWR. January 21, 2005. Vol 54, No. RR-2.

Síntomas característicos del síndrome retroviral agudo en la IPV Síntomas Fiebre Exantema Ulceras orales Artralgias Faringitis Pérdida de peso (>2,5Kg) Pérdida de apetito Malestar Mialgias Síntomas neurológicos

Frecuencia 80% 51% 37% 54% 44% 32% 54% 68% 49% 12%

Hecht FM et al. AIDS, 2002. Análisis multivariado

ODDS 5.2 4.8 3.1 1.6 2.6 2.8 2.5 2.2 2.1

valor de p 50,000) ! 3-5 días antes de la antigenemia p24 ! 1-3 semanas antes del ELISA ! sensibilidad: 100%; especificidad: ~ 97%

! Antigenemia p24

! Falsos negativos (complejos p24-anti-p24) ! sensibilidad: ~ 75-88%; especificidad: 100%

! ELISA

! positivo 22-27 días después de la infección por VIH

! “Detuned ELISA”

! positivo 4-6 meses después de la infección por VIH

Control inmune del VIH Carga viral (Log) LTC NAb

Exposición 12

15

21

28

180

RNA p24 EIA WB Detuned EIA Aguda

Reciente

Crónica o Establecida

SIDA

Recomendación

!ARN VIH entre 50 - 5.000 “indeterminado” !Considerar !Estudio del ARN VIH en duplicado si es detectable, y/o !Antígeno p24 pareado

!Confirmar el ARN VIH con ELISA y Western Blot

PCR para el diagnostico de infección aguda por VIH

! 187.135 mujeres en riesgo estudiadas para VIH (50.766 clínicas obstétricas) en Carolina del Norte

! 459 con EIA positivo para VIH; 16 (3%) (5 embarazadas) con EIA negativo tuvieron PRC positiva

! 227.566 tests en sitios públicas en Carolina del Norte ! 1.123 casos con EIA positivo; 48 (4%) con EIA negativo

tuvieron PRC positiva ! Tasa de transmisión estimada por acto = 1:13-1:18 coito no protegido durante la infección aguda por VIH

Patterson K, et al. 13th CROI, 2006, #370; Pitcher C, et al, ibid, #371; Simpsom K, et al. ibid, #374.

Diagnósticos diferenciales

!Mononucleosis infecciosa !Sífilis secundaria !Infecciones respiratorias altas virales !Faringitis estreptocócica !Toxoplasmosis aguda !Otros tipos de exantemas La clave está en el interrogatorio con la historia previa de exposición al VIH

IPV vs. Mononucleosis Inf. primaria por VIH

Mononucleosis

! instalación aguda ! instalación insidiosa ! poca o sin hipertrofia tonsilar ! hipertrofia tonsilar marcada ! faringitis exudativa infrecuente ! faringitis exudativa es frecuente ! úlceras mucocutáneas frecuentes ! ausencia de úlceras mucocutáneas ! exantema es frecuente ! exantema infrecuente (excepto por la ampicilina) ! posible diarrea ! no diarrea

Evolución de la infección por VIH-1

Linfocitos CD4 (células/mm3)

Enfermedades oportunistas

Síntomas constitucionales

semanas

años

VIH ARN plasma (copias/mL)

Latencia clínica

Muerte

Viremia plasmática cultivo (título)

Infección primaria Síndrome retroviral agudo Diseminación del virus Infección de órganos linfáticos

Los niveles de ARN VIH “set-point” predicen la progresión de la infección ARN VIH-1 in plasma (copias/mL)

Pacientes con SIDA 5 años después de la infección

Progresión rápida

Progresión moderada

Progresión Contención relativa dellenta VIH Límite de detección (7%)

Años luego de la infección

Modificado de R. Lyles et al. JID 2000;181:872.

¿Por qué baja la carga viral luego de la IPV?

!Los anticuerpos neutralizantes puede reducir la carga viral al inicio de la infección !La respuesta Linfocitos T Citotóxicos o LTC (células T CD8) son probablemente la clave principal del control de la carga viral inicial

Rol de la inmunidad humoral y celular en el control de la viremia Th Célula B

LTC CD8

Th CD4

Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001.

CD4

Ab Neutralizantes V3 loop Sitio unión al CD4 Proteína gp41

! ! !

Inhibición del la producción de VIH mediante LTC VIH

Célula CD8 Efectora

HLA Clase I concordante

Lisis de células infectadas Perforinas Ganzimas Fas/FasL Citoquinas Interferon-γ TNF-α

Respuesta inmune específica

Respuesta inmune generalizada

Modificado de Walker BD. 6th CROI, Chicago, 1999.

Quimoquinas MIP-1α MIP-1β RANTES

3

10000000 1000000

2 100000 10000

1

1000 0

100 0

100

200

300

Días post-infección

Wilson et al 2000

400

Carga viral (copias/ml)

% coloración HLA-B27-Gag

Respuesta LTC específica durante la infección primaria restringida al HLA-27

Normal

LCT Virus

Magnitud de la viremia o LCTs

Magnitud de la viremia o LCTs

Actividad de los LCT sobre la viremia aguda en monos infectados con SHIV

Tiempo

Letvin NL & Walker BD. Nature Medicine. July 2003.

Carente de CD8 Virus

LCT

Y … ¿Cuál es el rol de los CD4?

Función de las células CD4 T-Helper: mecanismos de activación HLA Clase II

RCT

Célula dendrítica

Activación y secreción de citoquinas

CD4+

Célula presentadora de antígenos (CPA) Cohen DE and Walker BD. CID 2001.

Célula T-helper CD4 +

Se requieren CD4 VIH específicos para activar las LTC CPA

Célula Pre-Th

Célula infectada con VIH

Th activado

LTC activado CPA activada Coehn DE and Walker BD. CID 2001.

Función de las células CD4 T-Helper: pérdida de la respuesta anti-VIH específica MHC Clase II

RCT

Célula dendrítica

CD4+

CPA en el sitio de replicación del VIH Walker BD. 6th CROI, Chicago, 1999.

Linfocito CD4+ T-helper reactivo contra el VIH

Activación y secreción de citoquinas

Las células CD8 dependen de los CD4 Célula dendrítica

VIH

CD4 helper VIH

Lisis de células Infectadas •Perforina •Granozima •Fas/FasL

VIH

Citoquinas •Interferon-γ •TNF-α naive

memoria

VIH

Efector CD8 CD4 helper

McMichael et al. Nature 2001.

Quimoquinas •MIP-1α •MIP-1β •RANTES

Destrucción de células infectadas con VIH Células efectoras CD8 Células T helper

Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001.

Células infectadas con VIH

Destrucción de células infectadas con VIH Células efectoras CD8 Células T helper

HAART Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001.

Células infectadas con VIH

¿Una ayuda para los CD8? Iniciar la respuesta de las células CD8 Mantener a las células CD8 de memoria Esenciales para las función de las células CD8 (producción de citoquinas y perforinas que median la destrucción celular)

La respuesta CD4 especifica para el VIH esta alterada

Respuesta de los CD4 al p24 gag-especifico del VIH en pacientes VIH positivos y controles

Índice de estimulación

1,000

100

10

1 Controles

Crónicos Aguda tratados No tratados

Rosenberg ES et al. Nature 2000;407:523.

Aguda tratados

LTNPs

Cepa VIH resistente a ARV

Respuesta anti-VIH CD8 específica ! 57 voluntarios con infección

Variedad LTNP (CV