RESPUESTA INMUNE A LAS BACTERIAS

UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS AREA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA TERC

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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS AREA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA TERCER AÑO

RESPUESTA INMUNE A LAS BACTERIAS Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN Las bacterias son microorganismos unicelulares que se han relacionado con el ser humano desde sus orígenes. Su sistema inmune se ha modelado y evolucionado por su relación hospedero-parásito. Desde el punto de vista inmunológico, las bacterias tienen 2 formas de comportarse, cuando causan una infección. Las bacterias que utilizan la vía extracelular y las intracelulares. Además también sus estructuras moleculares diferentes han inducido una respuesta inmune que ha permitido al ser humano alcanza el desarrollo y preeminencia sobre todas las especies que habitaron este planeta.

BACTERIAS EXTRACELULARES Estas tienen en general un comportamiento biológico al enfrentarse al sistema inmune del hospedero más directo, exponiendo sus diferentes moléculas, a las moléculas y células de los sistemas inmunes innato y adquirido. La respuesta inmune contra estas bacterias, dependerá de su estructura molecular que expone más superficialmente, ejemplo, las que tienen cápsula y las que no; dependiendo de esto, la respuesta inmune utiliza más recursos como anticuerpos o bien células que le den los resultados más adecuados en una infección. Para mejor comprensión de los mecanismos de respuesta inmune y los sistemas de evasión por este grupo de bacterias, se analiza el proceso infeccioso que generalmente utilizan. Cuando una bacteria extracelular inicia una infección, se presentan los principales pasos de la misma en la siguiente forma: a) Adherencia b) Invasión bacteriana c) Reproducción bacteriana d) Producción de toxinas y otras moléculas que afectan la respuesta inmune a)

Adherencia: El primer paso es la adherencia de la bacteria a las células que pueden ser de la piel o de las mucosas. En el caso de la piel, se unen a la capa córnea y seguidamente se reproducen, colonizando el área, para lo cual el sistema inmune innato de la piel, producen ácidos grasos que le limitan la reproducción y luego la capa córnea se desprende en pequeños fragmentos, eliminando este grupo bacteriano. En las mucosas, las bacterias utilizan generalmente receptores en las células epiteliales, que se unen a moléculas que tienen en las fimbrias, para luego iniciar la invasión tisular.

La inmunidad innata, posee el moco que es una red de geles polihidratados con gran afinidad al agua, con una base de glicoproteínas, atrapando inespecíficamente a los microorganismos, evitando que esta encuentre su receptor en las células epiteliales. El moco es desplazado por el aparato ciliar o movimientos peristálticos y son expulsados a través de esputo o de las heces. En el moco hay moléculas de la inmunidad innata, como la lisozima que rompe y oxida el peptidoglicano, uno de los componentes de la pared celular especialmente de las bacterias Gram +, así también está la lactofenina que compite por el hierro con las bacterias (es un factor de crecimiento para ellas) y además oxida grupos Tilo(s) de la pared bacteriana afectando su intercambio iónico. La participación de la inmunidad adquirida en las mucosas es de la IgA secretora, que evita la adherencia de las bacterias bloqueando sus sitios de unión para que no pueda unirse a sus receptores que se encuentran en sus pilis o fimbrias, formando complejas bacterias IgA secretoras que son eliminadas en las heces. También neutraliza y elimina exotoxinas, producidas por las bacterias como el Vibrio cholerae y Corynebacterium diphteriae, al unirse a la subunidad tipo B que es donde existe el sitio de unión para las células epiteliales del intestino y del tejido amigdalar respectivamente, por lo cual la toxina con la subunidad A no puede penetrar y afectan el metabolismo de la célula epitelial. También juegan un papel importante los linfocitos T, que se encuentran en los alveolos y en la mucosa localizandose intraepiteliales del aparato respiratorio, así como intestinal en funciones de cooperación de iniciar una respuesta inmune adquirida cuando se producen infecciones a este nivel. Entre los mecanismos de evasión que han desarrollado las bacterias en las mucosas están las Neisseria gonorrhoeae y el Haemophylus influenzae que producen proteasas que atacan a las moléculas de IgA secretora tipo I, en la región de bisagra a nivel del aminoácido prolina, rompiéndola y desactivándola. El ser humano ha desarrollado otra molécula de IgA secretora denominada tipo 2, la cual no tiene o está muy reducida la prolina y es resistente a la proteasa. Otro mecanismo de evasión que tiene el N. gonorrhoeae, es variabilidad antigénica en la región de los pilis o fimbrias donde existe el sitio de unión para las células epiteliales. Dicha bacteria cambia sus antígenos de superficie en estas áreas al detectar anticuerpos secretores, por lo que se producen infecciones frecuentes en pacientes promiscuos de alto riesgo para contraer esta enfermedad. El sistema inmune con cada cambio antigénico crea hilos IgA secretores para los nuevos antígenos presentados.

b)

Invasión Tisular Cuando las bacterias penetran las barreras naturales, por cualquier causa, ejemplo (heridas y llegan a los tejidos subcutáneo o submucoso y empiezan a reproducirse, se ponen en contacto con la primera línea de células de la inmunidad innata que son los Fagocitos polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagosmonocitos, quienes reconocen a las bacterias a través de sus proteínas que se conocen como, Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP). Dichas proteínas reconocen moléculas altamente conservadas de los microorganismos patógenos, que son comunes para las bacterias pero no se encuentran o son muy escasos en las células de los mamíferos, ejemplo la lectina

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fijadora de la manosa (MBL), que reconoce la manosa y otro carbohidrato relacionado molecularmente, otro la proteína C reactiva que reconoce la Fosfonilcolina, la proteína fijadora de los lipopolisacáridos (LBP) y el CD14 que también se une a los lipopolisacáridos (LPS) y a receptores de lectina que se encuentran en la superficie de la membrana de los fagocitos unidos a carbohidratos como la manosa. El enfrentamiento que se produce en los tejidos entre las bacterias quimiotácticas, si son originados por las bacterias como el propil metionil péptido, se les denomina exógenos y si son producto de la lesión tisular como fragmentos de fibrina y colágeno, y los productos por los fagocitos como leucotrieno, B4, IL-8 y otras quimiocinas, se denominan endógenos, así mismo empieza a activarse la cascada del Complemento, especialmente la vía alterna y de las lectinas, se produce C5 o que tiene un papel quimiotáctico y de anafilatoxina propiciando cambios vasculares a través de liberación de histamina en los mastocitos que propician la llegada de cantidades considerables de Fagocitos estableciéndose una reacción inflamatoria en esa región. c)

Reproducción bacteriana Al penetrar en los tejidos, las bacterias extracelulares inician su reproducción activando mecanismos de defensa como la fagocitosis antes mencionada, la activación del Complemento por sus tres vías, iniciando la vía alterna y la de las lectinas y la clásica iniciada por anticuerpos “naturales” IgG que están dirigidos contra patrones moleculares conservados en las bacterias y que son comunes a los mismos y que se han formado dichos anticuerpos en infecciones previas, actuando como opsoninas, que se unen a los generados por activación del complemento como el C3b, C3bi y el C3dg, mejorando el proceso de la fagocitosis, pues los fagocitos tienen receptores para Fc de IgG y los receptores CR1, CR2 y CR3 de complemento. El complemento es el principal generador de la respuesta inflamatoria que se establece en la región y es el puente que enlaza la inmunidad innata y adquirida. Los fenómenos vasculares que se producen en la inflamación como vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, así como la generación de factores quimiotácticos, estimulan en las células endoteliales de capilares sanguíneos vecinos a la expresión de moléculas de adhesión como selectinas e integrinas que estimulan el flujo de más células fagocíticas y de linfocitos T y B y células dendríticas y empieza el procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T, CD4, como de CD8. Los linfocitos TCD4 a su vez tienen los subgrupos TH1 y TH2 y los linfocitos T supresores o reguladores. La presencia de IL12 por macrófagos o célula NK, los linfocitos TH1, al activarse inducen los citoquinas IL2, gamma interferón y FNT Alfa, promueven una fuerte inmunidad celular y la producción de anticuerpos IgG tipo 1. Si se produce IL4 por mastocitos o grupos de linfocitos TH2, se generan más linfocitos TH2, produciendo IL4, IL5 e IL6, se produce una respuesta inmune predominante de anticuerpos especialmente de IgG e IgE y una inmunidad celular. En toda reacción inflamatoria se producen ambas respuestas, predominando una de ellas y los linfocitos T supresores o reguladores como los linfocitos Tr-1 que son CD4+ - CD25+, producen IL10 que suprime el grupo TH2 y sus citoquinas y el grupo TH3 que produce el Factor de Transformación Beta, que estimula la síntesis de IgA secretora, pero suprime la respuesta T, B y macrófagos, induce la reproducción de fibroblastos y la producción de colágeno importante en la cicatrización de las heridas.

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El papel principal de estos linfocitos reguladores en las infecciones bacterianas es para limitar al sistema inmune, evitando que la respuesta sea exagerada y pueda lesionar más los tejidos vecinos. Los linfocitos B con su receptor de antígeno, reconocen las moléculas antigénicas de las bacterias extracelulares y con la cooperación de los linfocitos TCD4, se transforman en células plasmáticas. Los anticuerpos en esta etapa cooperan con el complemento, neutralizan a las bacterias, bloqueando mecanismos metabólicos de transporte, anticuerpos como opsoninas y afectan la división celular bacteriana. El papel que juegan las bacterias extracelulares en esta etapa de la infección, se encuentra en estructuras moleculares como la cápsula en algunos grupos de bacterias, que es un factor de virulencia, pues es antifagocítica: El Streptococcus pneumoniae, puede o no producir cápsula, si la produce es patógeno. La cápsula bacteriana es rica en polisacáridos con carga eléctrica negativa, así como de lípidos hidrófobos. La membrana celular de los fagocitos tiene cargas eléctricas negativas en su superficie y la región más externa de su capa bilipídica es hidrófoba, por lo que se produce su rechazo en las cargas eléctricas negativas iguales. Por lo que para fagocitar estas bacterias, se necesita de la presencia de opsoninas (IgG, IgM, C3b y C3bi) que los neutralizan facilitándose la fagocitosis de los mismos. En relación al Complemento bacteriano gram positivas, producen lipopolisacáridos con gran ramificación de polisacáridos y moléculas grandes que activan el Complemento por la vía alterna, pero el depósito del Complejo que ataca a la membrana (C5b – 9), no actúa sobre la pared bacteriana y no induce lisis. Entre más corto es el LPS más efectiva es la activación del complemento para generar lisis en estas bacterias. Otros como el estreptococo con la proteína M, fija el factor H, que atrapa el C3b inactivando el factor I.

d)

Producción de Toxinas y otras moléculas de importancia inmunológica. Las bacterias extracelulares pueden producir toxinas como productos de su metabolismo (Exotoxinas), ejemplos Corynebacterium diphteriae y Staphylococcus aureus. El mecanismo de la respuesta inmune son los anticuerpos IgA secretora, en la superficie de las mucosas y la IgG en el suero, pues las neutralizan bloqueando sus sitios de unión, no pudiendo unirse a sus receptores celulares, formando entonces complejos inmunes de toxinas – inmunoglobulina, eliminándose en las secreciones o bien siendo fagocitados. Otras moléculas que son exotoxinas son los superantígenos, que son producidos por bacterias como el Staphylococcus aureus que produce una serie de enterotoxinas entre las cuales está la TSST-1 que se une al receptor de antígeno de los linfocitos T, en su región VB2 (región variable 2 de la cadena Beta) y el complejo mayor de Histocompatibilidad tipo II (CMH), produciendo activación de las clonas de linfocitos T que tengan dichas regiones, induciendo a los linfocitos a producir grandes cantidades de citoquinas, especialmente el FNT Alfa, con las funciones inherentes a dicha citoquinas, que es tóxica para las células endoteliales, cambiando su forma aplanada a una forma rugosa, donde se rompen glóbulos rojos, se deposita la fibrina y se establece en coágulo produciendo coagulación intravascular diseminada, y si además produce la liberación de histamina en forma masiva de los basófilos y células cebadas ocasionando caída de la presión arterial por vasodilatación capilar produciendo un síndrome de shock tóxico que es similar al séptico, que son diferentes en su origen pero similares los dos cuadros clínicos.

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Los superantígenos para estimular a los linfocitos T no utilizan las hendiduras del complejo mayor de histocompatibilidad, ni el sitio del antígeno en el receptor de antígeno de los linfocitos T. Las clonas de linfocitos que son estimulados por los superantígenos, se agotan y entran en apoptosis, eliminándolas. Otras bacterias que producen superantígenos son los estreptococos y la exotoxina eritrogénica de la fiebre Escarlatina. El otro grupo de toxinas, son las endotoxinas que forman parte de las moléculas de las paredes bacterianas y que se originan cuando se destruyen las bacterias, en los tejidos, como es el caso del lipopolisacárido (LPS) que están constituidos por el lípido A, el oligosacárido central y las cadenas laterales O (antígeno O). Los anticuerpos que son dirigidos al antígeno O, no son neutralizantes para el efecto biológico del LPS como endotoxinas y su utilidad se ha usado en el laboratorio clínico para clasificar los diferentes miembros de una especie de bacterias (serotipos). Pero desde el punto de vista inmunológico, los anticuerpos IgG dirigidos al lípido A, neutralizan al LPS. Los LPS tienen receptores para las glicoproteínas del CD14 y de la proteína fijadora de LPS, ambas glicoproteínas se ensamblan y se unen a los receptores tipo TOLL2 y 4 en los macrófagos, activando la vía de señalización intracelular NFDB que actúa a nivel nuclear desreprimiendo el ADN, donde está codificado el gen del Factor de Necrosis Tumoral Alfa y de otras citoquinas con IL-1 e IL-6 que son citoquinas proinflamatorias. La liberación masiva de LPS por una infección generalizada por bacterias gram negativas, produce grandes cantidades de FNT Alfa que como ya se describió anteriormente, induce coagulación intravascular diseminada, vasodilatación periférica, con caída de la presión arterial y produce un shock séptico. Otras proteínas que tienen importancia inmunológica son la proteína M de los estreptococos B hemolíticos que pertenecen al grupo de Streptococcus pyogenes. La proteína M de superficie, es un aceptor del factor H del complemento que a su vez captura el C3b del complemento para que sea desactivado, por el factor I. La proteína M tiene 3 segmentos importantes, el más externo tiene los epítopos que inducen una respuesta de anticuerpos IgG (opsoninas), luego tiene una región intermedia, donde están los epítopos que originan reacción avanzada de los anticuerpos que se forman, ya que algunos pacientes genéticamente determinados, atacan las fibras cardiacas produciendo una enfermedad autoinmune (fiebre reumática) y en la parte inferior de la proteína M, están los epítopos de célula T, cuyos péptidos encajan en las CMH de los individuos que tienen Fiebre reumática y que producen la cooperación a las células B para la producción de anticuerpos autoinmunes. El fibrinógeno se une a la proteína M en la región externa e intermedia bloqueando la actividad de los anticuerpos como actividad de la vía clásica del complemento. La proteína A del Staphylococcus aureus, que se encuentra en la superficie de dichas bacterias, está unida a la capa de peptidoglicano o a la membrana citoplasmática y tiene afinidad por el Fc de las inmunoglobulinas IgG1, IgG2 e IgG4, lo que interfiere con la unión normal de las inmunoglobulinas con el antígeno que es por la región Fab.

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La proteína a es liberada al medio, formando complejo inmune que pueden activar el complemento produciendo sintomatología inflamatoria, en órganos donde pueden depositarse estos complejos inmunes. BACTERIAS INTRACELULARES Estas bacterias escapan a los mecanismos de la respuesta inmune introduciéndose a una célula que es clave en dicha respuesta al macrófago. El macrófago, que pertenece a la inmunidad innata tiene una estrecha relación con la inmunidad adquirida, de la cual es un modulador de dicha respuesta, especialmente cuando actúa como célula presentadora de antígenos a los linfocitos T y como célula efectora de la inmunidad celular, cuando es activado por el Gamma Interferón (producido principalmente por el grupo de linfocitos TH1). Las dos células más importantes de la respuesta inmune contra bacterias intracelulares son dos: a) los linfocitos T y b) los macrófagos activados. Los macrófagos que no están activados, son fácilmente infectados por las bacterias intracelulares, entre ellas: el Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes y Salmonella typhi. Al ser infectados, estos macrófagos presentan antígenos ligados al CMH tipo I a linfocitos TCD8 citotóxicos y a los linfocitos TCD4 a través de sus CMH tipo II, para montar toda una respuesta inmune a través de citocinas como Gamma Interferón y FNT Alfa. Los macrófagos infectados que presentan antígenos a los linfocitos T citotóxicos son destruidos por apoptosis y liberan las bacterias intracelulares, que son entonces fagocitadas por macrófagos activados por Gamma Interferón y FNT Alfa. Por otro lado, los macrófagos activados son muy resistentes a ser infectados por estas bacterias, las cuales son destruidas porque estos tienen una cantidad de lisosomas que a aumentado hasta un 80%, producen una mayor cantidad de óxido nítrico y utilizan una mayor cantidad de oxígeno y glucosa. También se conoce que el FNT Alfa en macrófagos infectados, les activa la apoptosis directamente. Las bacterias intracelulares utilizan 3 mecanismos para infectar y multiplicarse dentro de los macrófagos. El M. tuberculosis se introduce en los macrófagos alveolares no activados al ser fagocitados, inicia una lenta reproducción, que no estimula los mecanismos metabólicos de la célula y permite que se produzca el sulfolípido que difunde rápidamente a través de las paredes del fagosoma, uniéndose a los extremos de la tubulina, proteína contráctil, que se encuentra dispersa en el citoplasma y que cuando se forma el fagosoma (vacuola digestiva), se polimeriza uniendo unas con otras, hasta formar los microtúbulos y la penetración de calcio inicia la contracción, desplazando los gránulos citoplasmáticos (lisozomas) hacia el fagosoma. El sulfolípido no permite la formación de microtúbulos, no se unen los lisosomas al fagosoma, no hay degranulación (liberación de enzimas lisosomiales) y no se forma el fagolisosoma. El M. tuberculosis y el M. leprae, también pueden resistir a la poca cantidad de enzimas y oxidantes de un macrófago no activado por su pared con alto contenido de ceras y lípidos que lo hacen resistente al ataque enzimático.

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La Listeria monocytogenes, tiene un mecanismos de evasión al ser fagocitada por el macrófago, al acidificarse el fagosoma, activa una enzima lecitinasa que produce una solución de continuidad en la pared del fagosoma introduciéndose al citoplasma y reproduciéndose luego en él, destruyéndolo posteriormente. La Salmonella typhi, utiliza el mecanismo de evasión siguiente. La bacteria penetra a nivel de la placa de Peyer en el intestino, pasa por la célula M, quien la deposita en la región domo, donde es fagocitada por un macrófago, al empezar a formarse el fagosoma y unirse los extremos de la membrana celular del macrófago, se forma el complejo enzimático NADPH de 5 proteínas que están en la membrana y el citoplasma, la bacteria interfiere en la formación del mismo, introduciendo lípidos y polisacáridos de su cápsula en el complejo cuando se termina de formar el fagosoma, no tiene este complejo enzimático, no puede formar el anión superóxido O2 y no puede actuar la enzima superóxido dismutasa, no se forma peróxido de hidrógeno (H2O2) y no hay suficientes oxidantes para destruir la bacteria que entonces se reproduce y multiplica en el fagolisosoma y posteriormente produce lisis del macrófago, liberando las bacterias en la sangre o los tejidos.

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GUÍA DE ESTUDIO RESPUESTA INMUNE A LAS BACTERIAS Dr. Mario Roberto Pinto OBJETIVOS 1. Que el estudiante comprenda los principales mecanismos inmunes (innatos y adquiridos) en relación a las bacterias extra e intracelulares. 2. Que el estudiante comprenda los principales mecanismos de evasión al sistema inmune por las bacterias intra y extracelulares más importantes.

PREGUNTAS 1. ¿Cuáles son los principales mecanismos de la Inmunidad Innata contra las bacterias intra y extracelulares? 2. ¿Cuáles son las principales moléculas de la Inmunidad Innata en las secreciones? 3. ¿Cuáles son los mecanismos principales de defensa en la penetración y reproducción de las bacterias? Especialmente: a. Anticuerpos b. Complemento c. Fagotitos 4. ¿Por qué son más difíciles de destruir las bacterias encapsuladas? 5. ¿Por qué se produce daño tisular en las enfermedades bacterianas? 6. ¿Cuáles son los principales mecanismos inmunes para neutralizar las enzimas bacterianas? 7. ¿Cuál es le principal mecanismo de evasión de las bacterias que utilizan la vía intracelular para producir infección? 8. ¿Cuál es le papel de los linfocitos T y macrófagos contra las bacterias que utilizan la vía intracelular?

BIBLIOGRAFÍA Male d. Brostoff. J., Roth D, Roitt I. Inmunología 7a. Ed. 2007. Editorial Elsevier, España, S.A. Cap. 14. Pg. 257-273. Murray P. Rosenthal K. y Pfaller M. Microbiología Médica, 5a. Ed. Cap. 14. Respuesta Inmunitaria a los Agentes Infecciosos, Ed. Elsevier, España 2006. Pg. 135-143. Pinto, Mario. Documento mimeografiado, 2007. USAC Pg. 7

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