INFLUENZA: UNA ENFERMEDAD EMERGENTE Dr. Fabio Grill Cátedra y Clínica de Enfermedades infecciosas Montevideo, Abril 2001

INTRODUCCION La gripe es una infección aguda de las vías respiratorias causada por agentes virales específicos, los virus Influenza. Suele aparecer en forma epidémica o pandémica generando una importante morbilidad y elevada mortalidad secundarias a otras afecciones infecciosas sobreagregadas o a complicaciones de patologías crónicas existentes. BIOLOGIA DE LA GRIPE Se describen tres tipos de virus de la gripe, denominados Influenza A, B, C, que pertenecen a la familia de los Orthomyxoviridae. Cuentan con un genoma de ARN segmentado que codifica ocho proteínas. Existen virus que afectan a los animales y aves, responsables de la gripe porcina, equina y aviar, que se encuentran relacionados con el tipo A humano. Influenza A y B son los que causan la enfermedad humana epidémica . Los virus de la gripe A se subdividen en subtipos en base a dos antígenos (Ag.) de superficie: la Hemaglutinina (H) y la Neuraminidasa (N). Estos Ag son los responsables de la respuesta inmunológica del huésped. Dos o más cambios de aminoácidos en diferentes sitios de estas proteínas de membrana son suficientes para dar lugar a cambios antigénicos significativos, lo que se denomina variación antigénica. Esto determina que los anticuerpos contra un tipo o subtipo del virus de la gripe provoquen poco o nada de protección contra otro tipo o subtipo diferente. Otro mecanismo de variación es el denominado rotación antigénica. Esta ocurre cuando los virus que poseen nuevas mutaciones afectan seres humanos, lo que puede darse por la introducción directa por un vector

animal (sobre todo aves acuáticas). Estos virus nuevos suelen ser muy virulentos y son los responsables de las epidemias severas y mundiales, conocidas como pandemias El tipo A experimenta variación antigénica continua, en cambio en el tipo B la variación antigénica es menos rápida y no se divide en subtipos. Aparición y Reemergencia de la "nueva" gripe un virus en seres humanos La primera pandemia de gripe registrada fue la de 1889. La pandemia 1918-1919 (Gripe Española) fue la más grave conocida, causó más de 20 millones de muertes y afectó a más de 200 millones de personas. Su origen fueron los reservorios en aves acuáticas. El primer virus humano de la gripe fue aislado en 1933, posteriormente se reconocieron nuevos subtipos del tipo A: H2N2 (gripe asiática), lo substituyó H1N1 en 1957, el virus de Hong Kong (H3N2) apareció en 1968, y el virus H1N1 reapareció en 1977. Cada uno de estos nuevos subtipos apareció primero en China, y las evidencias sugieren que las epidemias anteriores también tuvieron su origen en ese país. Tres subtipos humanos de la gripe tienen un ritmo cíclico: virus H2 en 1889, H3 en 1900, H1 en 1918, H2 en 1957, H3 otra vez en 1968, y H1 otra vez en 1977. La evidencia filogenética indica que un virus totalmente nuevo (H1N1) de origen aviar, podría haber aparecido en seres humanos o cerdos antes de la gripe 1918 y sustituir a las variedades humanas anteriores. Se desconoce si fue introducido en seres humanos primero y en seguida transmitido a los cerdos o viceversa. El origen del virus H1N1/1977 de la gripe en Rusia sigue siendo un misterio. INFLUENZA A: RESERVORIO Los pájaros acuáticos son el principal reservorio de los 15 subtipos de los virus de la gripe A. En los patos salvajes, colonizan las células intestinales, sin causar enfermedad, excretándose en altas concentraciones por las heces. Han sido aislados en lagos, lo que indica que las aves acuáticas tienen una manera muy eficiente de transmitir virus, contaminado las fuentes humanas de agua. Puesto que una gran cantidad de patos jóvenes susceptibles emigran cada año a través del mundo, muchos pájaros son infectados por la presencia del

virus en el agua. Esto explicaría la alta incidencia de la infección en los patos canadienses: hasta un 30% está infectado antes de la inmigración. La naturaleza avirulenta de la infección aviar se presume que es el resultado de la adaptación del virus durante muchos siglos, asegurando su perpetuación. Los estudios realizados en la ecología viral han conducido a la hipótesis de que todos los virus mamíferos derivan del depósito aviar. Esta teoría se basa en el análisis filogenético de las secuencias del ácido nucleico de los virus de la gripe A y sus subtipos en una variedad de regiones geográficas. Los análisis del gen de la nucleoproteína (NP) muestran que los virus aviares se han desarrollado en cinco periodos principal-específicos: equino antiguo, equino reciente; cerdos y ser humano. Los virus humanos y de los cerdos tienen " un lazo genético de hermandad" que muestra que se desarrollaron de un origen común. El antepasado del virus humano y el de los cerdos parece haber sido un virus aviar intacto. Los estudios en la NP y otros anclajes genéticos en especies aviares muestran subtipos diferentes de la gripe en Eurasia y las Américas, indicando que los pájaros migratorios que se mueven entre estos continentes (migración latitudinal) tienen poco o ningún papel en la transmisión de la enfermedad, mientras que los pájaros que emigran longitudinalmente parecen desempeñar un papel dominante en el proceso de continuación de la evolución viral. El análisis filogenético de los cambios del aminoácido muestra que los virus aviares, tienen un perfil evolutivo bajo, es decir una fase estacionaria sin evidencia de evolución neta en los últimos 60 años. El alto nivel de conservación genética sugiere que los virus aviares se estén acercando o hayan alcanzado un grado óptimo, en donde los cambios del nucleótido no proporcionan ninguna ventaja selectiva. Esto significa que la fuente de los genes para los virus provocadores de pandemias de la gripe han permanecido filogenéticamente sin cambios en el reservorio acuático del pájaro. La implicancia más importante de estos estudios es que los virus ancestrales que causaron la gripe española en 1918, así como los virus de las pandemias de Asia/1957 y de Hong Kong/1968, todavía están circulando en pájaros salvajes, con poco o ningún cambio mutacional.

TRANSMISION Los virus aviares de la gripe tienen una transmisión fecal-oral a través del agua. Seguramente la transmisión inicial a los mamíferos, incluyendo cerdos y caballos, probablemente ocurra por contaminación fecal del agua. Se ha postulado que el uso del material fecal de los patos en la piscicultura en Asia puede contribuir en la transmisión a los cerdos. Otro método directo de transmisión es la alimentación de cerdos con basura y desechos. En los Estados Unidos el virus de la gripe H5N2 fue aislado de los cerdos que compartían la misma granja junto a pollos durante el brote en 1982. (Los cerdos y las aves de corral se crían comúnmente en las mismas granjas comerciales). Después de la transmisión a los cerdos, caballos, o los seres humanos, el método de extensión de la gripe es principalmente respiratorio. EPIDEMIOLOGIA Debido a que todos los subtipos de Influenza se encuentran en reservorios de aves acuáticas y silvestres se hace imposible su erradicación, por ello la prevención y control son las únicas metas realistas. Por lo tanto, si los humanos, cerdos y los pájaros acuáticos son los principales vectores asociados en la transferencia ínter especies de este virus y de la aparición de nuevas pandemias humanas, la vigilancia de la gripe en estas especies se impone. Gran parte de la epidemiología de la Influenza se explica en el contexto de su genoma segmentado. Al incorporarse periódicamente hemaglutininas y neuroaminidasas proveniente de virus animales se producen nuevas glucoproteínas de superficie ( variación antigénica) contra la cual la población no tiene anticuerpos. Esta variación es el origen de las pandemias. El conocimiento de la nomenclatura de los virus de Influenza permite una mejor comprensión de estos acontecimientos. La designación de una cepa de Influenza A incluye el serotipo principal de la hemaglutinina y neuraminidasa, el lugar y el año del aislamiento, por ejemplo H3N3/Sydney/5/97.

Datos epidemiológicos de Montevideo Existe un relevamiento de aislamientos de cepas virales obtenida por hisopado nasal en Montevideo durante el período 1995-1998. Año

# Pacientes

Infl.A.

Infl.B

VSR

VAD

Rhino

Enter

Total

1995

101

11

-

4

-

1

-

1616%

1996

86

6

1

2

-

1

-

1020%

1997

138

10

15

5

1

1

2

3425%

1998

83

13

-

-

2

-

-

1518%

Total

408

40

11

11

3

3

2

7518%

En 1995 el virus aislado correspondió H3N2 A/Johannesburg/33/94, en 1996 H3N2 A/Wuhan/359/95 además de B/Harbin/7/94, en 1997 H1N1 A/Singapore/7/86, en 1998 H3N2 A/Sidney/H3N2/5/97. La composición de la vacuna en ese período no comprendió estos aislamientos. Pero en 1998 y 1999 la variedad antigénica H3N3 A/Sidney/5/97 estuvo presente en Argentina, Brasil y en nuestro país, al igual que en el hemisferio norte y es la que compone la actual vacuna. Ya no basta con conocer la incidencia de gripe y recomendar tratamiento a destiempo, es necesario jerarquizar los grupos de vigilancia epidemiológica que funcionan en red (GROG) para adelantarse en cada estación de gripe con una vacuna 100% efectiva.

Caracterización antigénica de aislamientos virales: Marzo del 2000 El CDC analizó antigénicamente 433 virus de la gripe recibidos de diferentes laboratorios de los EE.UU. encontrando que 407 correspondieron a Influenza A(H3N2), de los cuales 386 (95%) eran similares a la variedad A/Sydney/05/97.

Los 4 Influenza B aislados eran antigénicamente similares a B/Beijing/184/93, que está presente en la formulación actual de la vacuna por B/Yamanashi/166/98. De los 22 virus de la gripe A(H1N1) analizados, 1 era similar a A/Beijing/262/95, (el componente H1N1 de la vacuna actual), 8 eran similares a A/Bayern/07/95, y 13 fueron relacionados más de cerca con la variante antigénica de A/New Caledonia/20/99. Los virus de A/Bayern/07/95-like son antigénicamente distintos de los A/Beijing/262/95-like; sin embargo, la composición actual de la vacuna con A/Beijing/262/95 produce altos títulos de anticuerpo que poseen reacción cruzada con los virus A/Bayern/07/95-like. La mayoría de los niños y de los adultos jóvenes vacunados desarrollan altos títulos de anticuerpo post vacunación. Estos títulos de anticuerpo son protectores contra la enfermedad causada por las variedades antigénicas contenidas en la vacuna. Las personas mayores y las personas con ciertas enfermedades crónicas pueden desarrollar títulos más bajos de anticuerpo que los adultos jóvenes sanos, pero pueden seguir siendo susceptibles a la infección por Influenza. Sin embargo, entre tales personas, la vacuna puede ser eficaz para la prevención de complicaciones secundarias y la reducción del riesgo de hospitalización y muerte. Durante la estación actual de Influenza en el hemisferio Norte, del porcentaje total de muestras respiratorias, 33% correspondieron a Influenza. Durante los 3 años anteriores (1996-97, 1997-98, y 1998-99), los porcentajes máximos de los aislamientos positivos fueron entre de 28% a 34%.

Composición de la vacuna de la gripe planificada para la estación 2000-2001 La vacuna trivalente de la gripe que se preparó para la estación 2000-2001 incluirá A/Moscow/10/99 (H3N2)-like, A/New Caledonia/20/99 (los antígenos de H1N1)-like, y de B/Beijing/184/93-like. Para el A/Moscow/10/99 (el antígeno de H3N2)-like, fabricantes de los EE.UU. utilizará el virus antigénicamente equivalente A/Panama/2007/99 (H3N2) y para el antígeno de B/Beijing/184/93-like, utilizarán el virus antigénicamente equivalente B/Yamanashi/166/98; estos serán utilizados debido a sus características de crecimiento y porque son representantes de los virus actualmente circulantes de Influenza A (H3N2) y B.

CLINICA La gripe se caracteriza por el inicio brusco de síntomas constitucionales y respiratorios tales como: fiebre, mialgia, cefalea, malestar general, odinofagia, rinitis, y tos no productiva. La enfermedad se resuelve típicamente después de varios días para la mayoría de las personas, aunque la tos y la adinamia pueden persistir por 2 o más semanas. En algunas personas, la gripe puede exacerbar enfermedades crónicas subyacentes (enfermedad pulmonar o cardiaca) y/o conducir a Neumonía bacteriana secundaria o a Neumonía viral primaria. Sin embargo con el término de Gripe se incluyen numerosos cuadros clínicos respiratorios asociados e incluso gastrointestinales. El CDC (Centro de Control y Prevención de Enfermedades, EEUU) diferencia entre Gripe y Enfermedad Influenza –like, o cuadro de impregnación viral constituido por tos, odinofagia y fiebre. Esta diferenciación tiene importancia desde el punto de vista epidemiológico ya que de esta manera se puede determinar el inicio de un brote aislado o de una epidemia. HOSPITALIZACION Y MUERTE Los riesgos de complicaciones, hospitalización y muerte por gripe son más altos entre personas mayores de 65 años y personas de cualquier edad con antecedentes de enfermedades crónicas. Los índices estimados de hospitalizaciones asociadas a la gripe han variado substancialmente entre las diferentes epidemias: Entre los niños de 0-4 años, la tasa estimada es de aproximadamente 500 por 100.000 habitantes para aquellos con riesgo elevado y de 100 por 100.000 habitantes para aquellos sin condiciones de riesgo elevado. Entre los niños de 5-14 años, la tasa estimada es aproximadamente 200 por 100.000 habitantes para aquellos con condiciones de riesgo elevado y de 20 por 100.000 habitantes para aquellos sin condiciones de riesgo elevado. Entre las personas de 15-44 años, la tasa es aproximadamente 40 a 60 por 100.000 habitantes para aquellos con factores comórbidos y aproximadamente 20 a 30 por 100.000 habitantes para aquellos que no los presentan. Entre las personas de 45-64 años, la tasa es de aproximadamente 80 a 400 por 100.000 habitantes para aquellos con condiciones médicas de riesgo elevado y de aproximadamente 20 a 40 por 100.000 habitantes para aquellos sin condiciones de riesgo elevado.

Entre personas mayores o igual a 65 años, las tasas son aproximadamente de 200 a 1000 por 100.000 habitantes. En los EEUU el porcentaje de visitas médicas relacionadas con Influenza significó un 6% durante el año 2000. Durante los 3 años anteriores, los porcentajes máximos para tales visitas fueron 5% y 7%. El porcentaje de muertes atribuidas por Neumonía y gripe significó un 11,2%. Durante los 3 años anteriores, los niveles de la mortalidad por estas causas se situaron entre 8,8% y 9,1%. Las muertes atribuibles a la gripe y sus complicaciones durante los años de pandemias son las más dramáticas asociadas al virus Influenza.

Muertes atribuidas a Neumonía.

Gripe española H1N1 1918 Gripe asiática H2N2 1957 Gripe de Hong Kong H3N2 1968

500.000 70.000 34.000

Durante las epidemias de 1969-1970 a 1993-1994, el número estimado de hospitalizaciones en los EEUU fue de aproximadamente 20.000 a 300.000 por epidemia, con un promedio de aproximadamente 110.000 hospitalizaciones por año relacionadas con la gripe. Desde el virus 1968 de la gripe A (H3N2), los números más grandes de hospitalizaciones asociadas a la misma han ocurrido durante las epidemias causadas por los virus del tipo A(H3N2), con un promedio estimado de 148.000 hospitalizaciones cada año. Durante epidemias, el número de muertes aumenta fundamentalmente en relación con la Neumonía así como a exacerbaciones de condiciones cardiopulmonares y de otras enfermedades crónicas. En los estudios de las epidemias que ocurrieron en 1972-1973 a 1994-1995, la muerte atribuible tuvo una tasa de 25 a 150 por 100.000 habitantes entre las personas > 65 años. El 90% de estas muertes se relacionaron a Neumonías y Gripe.

IMPACTO ECONOMICO Los niños pequeños tienen los índices más altos de atención durante las epidemias de gripe, mientras que los índices más altos de hospitalización y muerte ocurren en personas mayores a 65 años. A menudo el primer indicio de afección por gripe lo constituyen el ausentismo escolar por enfermedad febril, así como el ausentismo laboral. Entre 5% a 40% de la población en general padece gripe, dependiendo de la severidad de la estación. En nuestro país el inicio de la estación corresponde a la semana 22 (1 de junio) y se extiende hasta la semana 35 (31 de Agosto) aproximadamente. Pero desde varias semanas previas se acompaña de cuadros Influenza-like aumentando el número de consultas, lo que se prolonga hasta el inicio de la primavera. Debido al ausentismo laboral y otros efectos indirectos de la gripe, se estima que la carga económica total en los Estados Unidos puede ser tan alta como U$S 12 mil millones. 80% corresponden a costos indirectos y el resto a atención médica y diagnóstico. En el Uruguay durante el pico de mayor de mayor consulta (Junio/99) existió un ausentismo laboral estimado en 45-60% en diferentes empresas.

DIAGNOSTICO Hay varias razones por las que el diagnóstico rápido es altamente deseable. Primero, conocer la incidencia y emergencia real de Gripe, en segundo lugar, las complicaciones secundarias se podrían anticipar o prevenir en pacientes de riesgo, y la prevención primaria con profilaxis a través de antivirales evitaría la enfermedad en los contactos íntimos de estos pacientes. Finalmente, un diagnostico adecuado contribuiría a tener un modelo epidemiológico de la región, reduciendo de esta manera el uso de antibióticos y otras drogas innecesarias al conocer la enfermedad en curso y lo más importante, el conocimiento de cepas circulantes que optimizaría la composición de vacunas para mayor efectividad en la región. (En la estación de influenza pasada en los EEUU se indicaba ATB en el 40% de los pacientes que cursaban gripe en su primera visita).

Técnicas de laboratorio El patrón oro en el diagnostico es el cultivo viral. Sin embargo se requiere el acceso a un laboratorio especializado, costoso, y no proporciona generalmente un resultado por varios días, limitando así su uso. Tests rápidos de laboratorio para el diagnostico de Influenza Nombre

Método

Directigen Flu A

Monoclonal anticuerpo/enzyme immunosorbente Monoclonal anticuerpo/optical readout Colorimetrico

Biostar

Z-stat Flu

Tiempo Costo, Sensibilidad % (minuto) U$S 20 19 67-96

15

16

75-90

18

62

El immunoanálisis óptico de Biostar (GRIPE OIA) utiliza anticuerpos monoclonales para detectar el antígeno viral en la muestra. Los datos disponibles sobre esta prueba son limitados, pero los índices de sensibilidad son 75% a 90%. Detecta la gripe A y B pero no distingue entre los dos. El tiempo de la prueba es aproximadamente 15 minutos, y el costo es alrededor U$S 16. La prueba de la gripe Z-stat es un análisis colorimétrico de la actividad viral de la neuraminidasa determinando la presencia del virus. La prueba de la gripe Z-stat detecta la gripe A y B, con una sensibilidad cercana a 62%. El precio es aproximadamente U$S 17 a U$S 18. PREVENCION Si bien la Gripe durante años se consideró como una enfermedad relativamente benigna, por lo analizado anteriormente referente al impacto en la morbi-mortalidad y económico directo e indirecto, se ha desarrollado el concepto de prevención en esta enfermedad. No basta solamente con tratar los síntomas constitucionales y la vacunación debe constituirse como el pilar del tratamiento preventivo al igual que los nuevos agentes antivirales, entendiéndolos siempre como tratamiento adyuvante y no sustitutivo a la vacunación.

VACUNA ANTIGRIPAL La vacuna de la gripe actualmente disponible es segura y eficaz. Un meta-análisis reciente concluyó que la eficacia en la prevención de enfermedad respiratoria es 56% para Neumonía; 53% para la prevención de la hospitalización; 50% para la prevención de muerte debida a la gripe. Otro hecho demostrado es que la vacunación en personas sin riesgo, laboralmente activas, determina un ventaja económica efectiva secundaria al prevenir los altos costos sociales por el ausentismo laboral, por enfermedad respiratoria febril. Se estima que la vacunación estaría asociada a U$S 5 en ahorros de costos médicos directos y en U$S 40 en ahorros de costos indirecto por persona vacunada. La eficacia de la vacuna depende sobre todo de la edad y del grado de semejanza entre las variedades de virus presentes en la vacuna y las cepas en circulación. Cuando el emparejamiento antigénico es cercano, la vacuna previene la enfermedad en aproximadamente 70%-90% de los casos. Pero en términos generales según expertos de la OMS dado el emparejamiento antigénico actual entre vacuna trivalente y cepas circulantes se puede decir que la efectividad de la vacunación es la siguiente: < 65 años, 70-90% > 65 años, 30-70% > 65 años en geriátricos: 30-40% Reduce 50-60% de hospitalizaciones Reduce 80% la mortalidad

Conceptualmente, la vacuna no previene la gripe excepto que el emparejamiento inmunogénico sea similar, sino que su objetivo es la reducción de las complicaciones, (lo que ha sido demostrado), así como también disminuir las características clínicas de los síntomas de la enfermedad misma.

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LA VACUNA ANTIGRIPAL Las siguientes recomendaciones son las aceptadas en EEUU y Europa por los diferentes comités de inmunización. La vacuna de la gripe se recomienda: - Para toda persona mayor a 65 años.*(en la próxima estación de Influenza se recomendará desde los 50 años) - Residentes de Instituciones de cuidados del adulto mayor “ Casas de Salud” - Adultos y niños que tienen trastornos crónicos de los sistemas pulmonar o cardiovascular, incluyendo asma; - Adultos y niños que han requerido hospitalización durante el año anterior debido a enfermedades metabólicas crónicas (diabetes, hemoglobinopatías o estados inmunodepresivos); - Niños y adolescentes (6 meses a 18 años) que están recibiendo terapia a largo plazo con aspirina y por lo tanto con riesgo de desarrollar el síndrome de Reye después de la gripe; y - Mujeres que estarán en el segundo o tercer trimestre del embarazo durante la estación de la gripe. - Personas infectadas con VIH: La información existente es limitada con respecto a la frecuencia y severidad de la gripe o las ventajas de la vacunación entre personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, un estudio retrospectivo reciente en mujeres jóvenes y de mediana edad encontró que el riesgo atribuible de hospitalizaciones por patología cardiopulmonar entre los pacientes VIH+ era más alto durante estaciones de gripe que en los períodos peri-gripe. La vacuna gripe produce títulos de anticuerpos en infectados por VIH. -Lactancia: La vacuna no afecta la seguridad de las madres que están en lactancia. Por lo tanto no constituye una contraindicación. -Personal de salud que tiene atención directa en la comunidad

En un intento simplificador, el CDC define en el año 2001 tres grupos de personas a quienes debe vacunarse. En la practica, estos grupos incluyen a los anteriormente mencionados: A) Personas de 65 años de edad o mayores, o menores de esta edad con alto riesgo por patologías medicas asociadas. B) Personas de 50 a 64 años con alta prevalencia de enfermedades médicas crónicas. C) Contacto de personas de alto riesgo: trabajadores de la salud y de casas de internación.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA VACUNACIÓN: El efecto secundario más frecuente es dolor en el sitio de la vacunación (afecta 10%-64% de pacientes). Estas reacciones locales son generalmente suaves e interfieren raramente con la capacidad de realizar actividades diarias comunes. La fiebre, adinamia, mialgias, y otros síntomas sistémicos pueden ocurrir en personas que no han tenido ninguna exposición a los antígenos del virus de la gripe previamente. Comienzan alrededor de 6-12 horas después de la vacunación y pueden persistir por 1-2 días. Las reacciones alérgicas inmediatas (angioedema, asma alérgico y anafilaxia) ocurren raramente después de la vacunación . Resultan probablemente de hipersensibilidad a un componente de la vacuna causadas probablemente en su mayoría por la proteína residual del huevo.

Síndrome De Guillain-Barré La vacuna 1976 de la gripe de los cerdos se asoció a una frecuencia creciente de síndrome de Guillain-Barré (SGB). Entre las personas que recibieron la vacuna de la gripe de procedencia porcina en 1976, el índice de SGB fue de 10 casos por millón de personas vacunadas. La evidencia de existencia de un lazo causal entre SGB y las vacunas subsecuentes preparadas de otras variedades de virus está menos clara. La obtención de evidencia epidemiológica para determinar un posible riesgo post vacuna es difícil, ya que el SGB tiene una incidencia anual de solamente 10-20 casos por millón de adultos. En un estudio de las estaciones 1992-1993 y 1993-1994, el riesgo relativo total para SGB fue 1,7 (intervalo de la confianza 95% = 1,0-2,8; p = 0,04)

durante las 6 semanas que siguen la vacunación, representando un caso adicional de SGB por millón de personas vacunadas. Las investigaciones hasta la fecha no sugieren ningún aumento importante en SGB asociado a la vacuna antigripal (con excepción de la de los cerdos en 1976) por lo si es que la vacunación plantea un riesgo, es probablemente pequeños: levemente más de un caso adicional por millón de personas vacunadas. Los casos de SGB secundarios a infección por Influenza se han observado, pero ningún estudio epidemiológico ha documentado tal asociación en forma fehaciente. Existen evidencias que varias enfermedades infecciosas debidas a Campylobacter jejunii así como otras infecciones del tracto respiratorio superior en general, están asociadas a SGB . Durante las epidemias que ocurrieron entre 1972 a 1981, los índices estimados de hospitalización por gripe fueron aproximadamente 200 a 300 hospitalizaciones por millón de habitantes para las personas previamente sanas entre 5-44 años y de 2.000 a más de 10.000 hospitalizaciones por millón de habitantes de 65 años y más. Varios autores sostienen que las ventajas potenciales de la vacunación antigripal en la prevención de enfermedad, hospitalización y muerte compensan los riesgos posibles de padecer SGB asociado a vacuna. La relación de transformación media de caso-fatalidad para SGB es 6% y aumenta con la edad. Sin embargo, ninguna evidencia indica que la relación de transformación de caso-fatalidad para SGB sea diferente entre personas vacunadas y no vacunadas. La incidencia de SGB en la población en general es muy baja, pero las personas con historia de SGB tienen una probabilidad substancialmente mayor de desarrollar SGB nuevamente que las personas sin ella. Así, se espera que la probabilidad coincidente de desarrollar SGB después de la vacunación sea mayor entre personas con historia de SGB que entre personas sin historia de este síndrome. Se desconoce si la vacunación antigripal pudo aumentar específicamente el riesgo para la repetición de SGB. Por lo tanto, parecería prudente evitar la vacunación de las personas que no están en el alto riesgo de complicaciones severas por gripe y que se conoce que tienen riesgo de SGB en un plazo de 6 semanas antes de la vacunación de la gripe.

Nuevas Vacunas Potenciales Las vacunas a virus atenuados de la gripe de administración intranasal (LAIVs) se están utilizando en Rusia y han estado en el desarrollo en los Estados Unidos desde los años 60). Los virus en estas vacunas se replican en el tracto respiratorio superior y desarrollan una respuesta inmune protectora específica. LAIVs se han estudiado como formulaciones monovalentes, bivalentes, y trivalentes. Consisten en las variedades de virus atenuados que inducen síntomas mínimos, no afectando las zonas bajas del tracto respiratorio dadas sus características de termo sensibilidad. Las ventajas potenciales de LAIVs son: su capacidad de inducir una amplia respuesta inmune mucosa y sistémica, su facilidad de la administración, y la aceptabilidad de una ruta de administración intranasal, si se las compara con las vacunas inyectables. En un estudio reciente en niños entre 15-71 meses, la administración de una LAIV trivalente intranasal fue 93% eficaz en la prevención de la gripe por aislamiento de cultivos-positivos por Influenza A (H3N2) y las infecciones por Influenza B, redujo un 30% la incidencia de otitis media entre los niños vacunados, con una disminución del 35% de uso de antibióticos. En un estudio complementario durante la estación 1997-1998, la LAIV trivalente era 86% eficaz en la prevención de gripe con cultivos-positivos en niños, a pesar de un pobre emparejamiento imunogenético entre el componente de la vacuna y el virus predominante de la gripe que circulaba A (H3N2). TRATAMIENTO AGENTES ANTIVIRALES Cuatro son los antivirales aprobados para el uso en Gripe.: Clorhidrato de amantadina , Clorhidrato del rimantadina y los Inhibidores de la Neuroaminidasa: Zanamivir y Oseltamivir. La amantadina fue aprobada en 1976 para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones del virus de tipo A de la gripe en adultos y niños > a 1 año. La Rimantadina fue aprobada en 1993 para el tratamiento y la profilaxis de la infección en adultos. Aunque la rimantadina fue aprobada solamente para la profilaxis de la infección en niños, muchos expertos la consideran apropiada para tratamiento en niños. Cuando se administran en el plazo de 2 días del inicio de la enfermedad en

adultos, la amantadina y la rimantadina pueden reducir la duración de la enfermedad de tipo A solamente. Probablemente el aporte de mas valor en el tratamiento de la gripe es la reciente incorporación de los fármacos inhibidores de la neuroaminidasa, destacándose zanamivir y oseltamivir, siendo ambos los que cuentan actualmente con mayor importancia terapéutica y los que mayor expectativas están condicionando en nuestro medio . Ambos pueden reducir la duración de la gripe sin complicaciones tanto A como B en aproximadamente 1 día. No se ha demostrado que ninguno de los cuatro agentes antivirales puedan ser eficaces en la prevención de las complicaciones mas graves (Ej.: Neumonía o exacerbación bacteriana o viral de enfermedades crónicas). La evidencia para la eficacia de estas cuatro drogas antivirales se basa principalmente en estudios de pacientes con gripe no complicada. Los datos son limitados y poco concluyentes referentes a la eficacia de la amantadina, rimantadina, y del zanamivir en el tratamiento de la gripe con el objetivo de prevenir complicaciones en personas con alto riesgo, y no hay datos publicados disponibles refiriéndose a la eficacia del oseltamivir para el tratamiento de la gripe en este grupo de pacientes. Los estudios de la eficacia de cualquiera de las cuatro drogas para el tratamiento en niños son limitados. Para reducir la aparición de virus resistente a estos agentes, la terapia con amantadina o rimantadina debe ser continuada por 3-5 días o un plazo de 24-48 horas después de la desaparición de síntomas. La duración recomendada del tratamiento con el zanamivir o el oseltamivir es 5 días. Estudios limitados también sugieren que el embarazo puede aumentar el riesgo para las complicaciones médicas serias de la gripe como resultado de aumentos en ritmo cardíaco, volumen minuto y el consumo de oxígeno; disminución de la capacidad pulmonar y cambios en la función inmunológica. Un estudio del impacto de la gripe durante 17 estaciones inter pandémicas demostró que el riesgo relativo de hospitalización por patología cardiorrespiratoria entre mujeres embarazadas tuvo un ritmo creciente de 1.4 a partir de las semanas 14-20 de gestación a 4,7 durante las semanas 37-42 en comparación con las mujeres 1-6 meses de postparto. Se hospitalizaron en el tercer trimestre del embarazo con una tasa de 250 por 100.000 mujeres embarazadas, comparable con mujeres noembarazadas con condiciones médicas de riesgo elevado.

Agentes Antivirales. Clase Inhibidor

Resistencia No conocido

Nombre Zanamivir, Oseltamivir

Común

Amantadina, Rimantadina

Neuraminidasa M2 inhibidores

PROFILAXIS Estas drogas no son un substituto de la vacunación. La amantadina y rimantadina se indican para la profilaxis de la infección de la gripe A pero no son eficaces contra la gripe B. Ambas drogas son aproximadamente 70%-90% eficaces en prevenir la infección de la gripe A. Cuando se utilizan como profilaxis, estos agentes antivirales pueden generar el desarrollo de anticuerpos protectores contra el virus de la gripe circulante. Por lo tanto, algunas personas desarrollarán respuesta inmune protectora a los virus circulantes. La amantadina y rimantadina no interfieren con la respuesta anticuerpo de la vacunación. Zanamivir y oseltamivir no habían sido aprobadas para profilaxis. Estudios recientes sugieren que ambas drogas son eficaces en la prevención de la fiebre . En el caso de enfermedad confirmada por laboratorio, la eficacia de zanamivir fue de 84% y la de oseltamivir 82%. La experiencia con el uso profiláctico de estos agentes en pacientes institucionalizados o entre pacientes con condiciones médicas crónicas es limitada. A inicios del 2001 se aprueba el uso de oseltamivir con criterio profiláctico en personas mayores de 13 años , mientras que zanamivir aun solo se indica con criterio terapéutico. Cuando se decide instituir un tratamiento antiviral con estas drogas se deben considerar los costos y los efectos secundarios

Control de los brotes de la gripe en instituciones Cuando están confirmados o se sospechan brotes de gripe A, la quimioprofilaxis debe ser comenzada en las personas de riesgo, para reducir la propagación del virus. En esta situación, la quimioprofilaxis se debe administrar a todos los residentes sin importar si recibieron vacunación o no, y se debe continuar por lo menos 2 semanas o hasta 1 semana después de finalizado el brote. La dosificación se debe determinar individualmente. La quimioprofilaxis también se puede ofrecer al personal sin vacunar que proporciona cuidado a las personas con el alto riesgo o si el brote es causado por una cepa de la gripe A que no esta incluida en la vacuna administrada. DOSIS Niños Amantadina El uso del amantadina entre los niños 10 años es de 200 mg/día; sin embargo, para los niños que pesan