unam FACULTAD DE QUIMICA

Metabolismo de Fármacos: De las Moléculas al Humano. Las 2 Caras de la Moneda

Dra. Helgi Jung Cook [email protected]

Presentación • Desarrollo de nuevas moléculas • Importancia del metabolismo • Vías metabolicas • Las dos caras: a) Eficacia b) Toxicidad • Modificaciones benéficas • Conclusiones

Investigación y Desarrollo

Biología: “¡Tenemos un sorprendente Mecanismo de acción!”

Química : “¡Podemos fabricar un compuesto muy potente!”

Optimización del fármaco candidato: ¡Excelente!... ¿Tenemos un fármaco? Perfil de eficiacia Y seguridad

Farmacocinética /Farmacodinamia Régimen de dosificación

Desarrollo e Investigación clínica

Selección

Descubrimiento

Sitio Blanco

Mecanismo De enfermedad

-receptor; -canal iónico; -transporte; -enzimas; - sseñales moleculares

Desarrollo

Candidato Seguridad

Proceso de desarrollo Desarrollo de ensayos

Estudios en Humano Fases 1 - 2

Estudios moleculares

Estudios en animales - Eficcacia - DL50, DE50 - Agonistas – antagonistas - Anticuerpos-

Optimización -selectividad -Eficacia en modelos animales -mecanismo de acción? -Farmacocinética

Aprobación Registro

Interfases críticas en investigación y desarrollo Química Biología Actividad Seguridad

Metabolismo y Farmacocinética s

Mejor compuesto

Farmacéutica

Estudios ADME. Fase preclínica o Biodisponibilidad (cuánto llega a la circulación) o Mecanismo de absorción o Potencial para interacciones metabólicas o Caracterización de metabolitos, vías de eliminación o Formación de metabolitos activos o Diferencias interespecies en metabolismo o Extrapolación de ADME al humano a partir de datos in vitro e in vivo o Determinación de relación PK/PD para seleccionar la dosis al humano Objetivo o Caracterizar al fármaco o Identificar riesgo/beneficio

PRODUCTO INNOVADOR

Fase Preclínica (Farmacología, Toxicidad)

Dosis única

Fase I Farmacología en Humanos

Dosis múltiple (Tolerancia)

Fase II Estudio Piloto Dosis, intervalo, reacciones adversas, duración del tratamiento

Identificación de otros efectos benéficos

Fase II Estudios Controlados (doble ciego vs placebo)

Fase II Estudios abiertos no controlados Eficacia y Reacciones Adversas

Fase II Estudio Piloto para nueva indicación Fase II

Fase III

Fase III

Análisis Farmacoeconómico

Fase III

Estudios abiertos no controlados Interacciones

Fase IV

Estudios Controlados (doble ciego vs fármaco activo)

Fase IV

Estudios abiertos no controlados

Farmacovigilancia

Estudios Controlados vs fármaco activo

9000

Primeros Estudios químicos “Screening” farmacológico Pruebas de toxicidad aguda

2500

Pruebas Toxicológicas especializadas Toxicología crónica

50 1

Investigación clínica (F I, F II y F III) COMERCIALIZACIÓN

Nuevas moléculas. Preguntas y Problemas Top ten 10 10. ¿Peso molecular? 850. ´Será un problema?”

9. “Formas farmacéuticas para los estudios fase 1? Cuantas necesitan? 8. “Compuesto muy potente in vitro, pero no funciona bien en modelo animal de eficacia 7. “ Ahora que lo menciona, nuestras soluciones estaban ligeramente precipitadas” 6. “El compuesto es insoluble pero desarrollo solucionará el problema.” 5. “Compuesto es potente y selectivo. La dosis óptima fue a 200 mg/kg.” 4. “Toxicidad? ¡ No es el fármaco!. Es un metabolito que es específico en esa especie animal” 3. “ La biodisponibilidad en animales fue 65% a