ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO En 1908, Garrod dio una conferencia en Londres sobre unas enfermedades que afectaban a las proteínas y otra que afectaba a los hidratos de carbono. Entre las que afectaban a las proteínas están: • Albinismo: en el que se da un déficit de melanina. • Cistinuria: en la que se producen cálculos renales. • Alcaptonuria: debido a un déficit enzimático se produce una orina negra cuando se deja en reposo y en medio alcalino. La que afecta a los hidratos de carbono: • Pentosuria familiar: por orina se elimina una pentosa, no pasando esta a monosacárido. Estas enfermedades pasaron desapercibidas, ya que se pensó que eran padecimientos familiares raros. Fue en 1934, cuando F*lling, de origen noruego, describió el caso de un matrimonio que tenía dos hilos (un varón y una hembra), los cuales presentaban retraso mental, convulsiones, eczemas cutáneos y un especial olor rancio de la orina. El padre, dentista, tenía asma y no podía estar donde estaban los niños debido al olor que de ellos se desprendía. Se recogió una muestra de orina de los niños y se le añadió cloruro férrico comprobando que el color de la orina, en vez de volverse marrón como era de esperar, se volvía verde. Se llegó a la conclusión de que se debía a la presencia del ácido fenilpirúvico. Entonces encontraron 10 niños más( 8 varones y 2 hembras) con el mismo cuadro. Se le llamó imbecilidad u oligofrenia fenilpirúvica. También se les llaman oligofrénicos rubios. El fenilpirúvico tenía que venir de algún sitio, y se vio que la fenilalanina(Phe) estaba aumentada en el plasma de los afectados. En 1947, Jerdis, observó que se producía por un déficit de la fenilalanina deshidrogenasa (FAOH), cuya función es: FAOH Melanina Phe Tirosina Dopa Dopamina. Hay que tener muy en cuenta que la Phe es un a.a. esencial, el conocimiento de esto es la base del tratamiento. Es en 1955 cuando se da otro caso igual. Una señora tiene un hijo con las mismas características que antes comentamos. Le hablan de un médico llamado Bickel que se dedicaba a la alimentación; estudió el caso, vió que pasaba lo mismo si añadía cloruro férrico en la orina y llegó a la conclusión de que lo mejor era que le administrasen una dieta pobre en Phe(no suprimirla por completo). Efectivamente, comprobaron que desaparecían las alt. cutáneas, las convulsiones, pero persistió el retraso mental. Esto último le sirvió para llegar a la conclusión de que lo mejor en estos casos era realizar una medicina preventiva y diagnósticos precoces, para evitar el retraso mental. En 1968−69 un médico ingles catedrático de bioquímica, el Dr. Woolf, viajó a Granada dispuesto a estudiar más casos de niños con Phe en sangre. Propuso detectar en la orina de estos niños este trastorno y ponerles dieta como tratamiento. Poco después se obligó en un estado de Oregón, que para inscribir a un recién nacido 1

en el registro primero había que hacer una detección sistemática de Phe y tirosina. Hoy en día se les hace a todos, ya que son enfermedades relativamente frecuentes y muy importantes puesto que el retraso mental y demás manifestaciones son evitables si hay detección precoz. En 1974 surge otro problema: ¿cuánto debe durar la dieta?. Se decidió que persistiera durante el periodo de mielinización (8−10 años), para iniciar tras este periodo una dieta libre. Pero comprobaron que volvían a tener mal olor, lo cual era traumático para ellos debido a que eran adolescentes y esto dificultaba las relaciones con otros de su misma edad. Aparecen a partir de estos hechos, otros dos autores que son Levy y Lenz de origen judío. Estos observan que en mujeres tratadas y en normales que habían sido tratadas, al quedarse embarazadas tenían hijos malformados. Los niños salían con microcefalia, retraso mental y alteraciones cardiacas. Esto puede explicarse en madres no tratadas porque la Phe pasa al feto y produce alteraciones. Esto ocurre porque es un error genético heterocigótico, y la enfermedad sólo aparece en homocigóticos sin estar ligado al sexo. Así el hijo de una madre enferma y un padre normal, aparentemente el niño no ha de ser fenilcetonúrico, pero la Phe irá pasando al feto. Es por esto que habrá que dar dieta pobre en Phe 6 meses antes de la concepción, durante todo el embarazo y durante la lactancia. Se pueden dar errores de cálculo, por lo que se recomienda la dieta de por vida desapareciendo hijos con estas malformaciones. Con respecto a la fertilidad de los enfermos de fenilcetonuria hay que decir que estará disminuida en varones y no afectada en las mujeres. Se ha descubierto el gen codificador de la FAOH, que tiene múltiples formas de manifestarse (más de 200 haplotipos). Se codifica en el cromosoma 12 poseyendo además intrones y exones. Esto ha dado lugar a dos posibilidades: • Sustituir en las células el gen defectuoso. Con un 3% de células en el hígado que produzcan FAOH es suficiente. • Se hace tratando al óvulo/espermatozoide genéticamente. Se sabe el tipo de los padres y se puede hacer una predicción. Es la medicina predictiva. ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO Son mutaciones que en ausencia de una proteína (normalmente un enzima), o en presencia de una proteína anormal que no ejerce su función normal, hacen que se produzcan distintas enfermedades (según el metabolito que se afecte y según la intensidad del trastorno). Hay que decir que existen mutaciones silentes en todos los individuos (aproximadamente 10000), y a su vez estas mutaciones son diferentes en cada sujeto. Por esto el genoma de cada individua hace las veces de huella dactilar del ADN. Al hablar de ECM, sabemos que existen unas 500 formas diferentes. 1 de cada 800 recién nacidos presenta algún tipo de ECM, aunque sólo se hace detección de Phe y de tirosina. Con el análisis de sangre del talón se tiene que intentar diagnosticar hasta 30 enfermedades. Con la medicina predictiva existe la posibilidad de diagnóstico: • Prenatal. • Preconcepcional: de portadores. En la raza judía existe una enfermedad denominada enfermedad de Tay− Sachs, que presentan mácula rojo−cereza e hiperacusia. Se produce deterioro progresivo a partir de los 8 meses y se produce la muerte. Podemos saber quien es portador de esta enfermedad; no son enfermedades raras, son raras aquellas que el médico desconoce. 2

Existe también la enfermedad de Lesh−Nyham o hiperuricemia familiar. Esta es una enfermedad tremenda, automutilante en la que, en la que existe un déficit enzimático de hipoxantina−guanina−fosforribosil−transferasa. Así se produce una alteración severa en el metabolismo del ácido úrico. Por tanto los ECM: • Son mutaciones variables del ADN. • Diferentes fenotipos para la misma enfermedad. • Variabilidad clínica para la misma mutación. • Cuadros clínicos parecidos para diferentes defectos enzimáticos. FAOH Melanina (por eso al estar baja son rubios) Phe Tirosina Dopa Serotonina. Hidroxilasa Triptófano 5−OH− Triptófano Serotonina. Dopa, Dopamina y Serotonina son neurotransmisores y un déficit de los mismos producirán trastornos en la piel, olor de la misma... Estas reacciones anteriores tienen un cofactor común que es el TB4. Se descubrió observando a pacientes que, incluso habiendo llevado una dieta pobre en Phe como tratamiento no mejoraban. Un déficit del cofactor hace que la Phe esté aumentada. • Los metabolitos producidos en vías alternativas pueden ser origen de toxicidad, o de bloqueo en otras vías metabólicas( ej: glucogenosis). • Dificultad de interpretación clínico−biológica. EXPRESION DEL DEFECTO ENZIMATICO O BLOQUEO: • Aumento de metabolitos proximales. • Descenso de metabolitos distales. • Vías metabólicas alternativas. Todo enzima tiene un cofactor que puede ser una vitamina. Cada vez que se pueda ante una situación así, hay que tratar de disminuir el sustrato. Sobre todo cuando sea un a.a esencial. Pero puede que por esto se altere el ciclo de la urea, lo que producirá alteración de las proteínas y esto a su vez retardo en el crecimiento. Hoy en día existen métodos para eliminar el sustrato: • Diálisis. • Quelación. • Exsanguinotrasfusión. DIAGNOSTICO

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• Prenatal y preconcepcional: para detección de portadores. • Postconcepcional: de heterocigóticos y portadores. • Postnatal: • Presintomático: se realiza un screening del recién nacido en las primeras 48−72h. de vida. Se tiene que hacer cuando el niño ya haya comido. • Sintomático: una vez que se haya manifestado la enfermedad. SINTOMATOLOGIA • Prenatal: pueden aparecer incluso antes del nacimiento. • Postnatal, precoz o tardía: • Expresión tardía. • Falta de sustrato intrauterino. • Compensación de la madre. DIAGNOSTICO • Aumento de metabolitos proximales. • Disminución de metabolitos distales. • Cultivos celulares. • ADN. • Biología molecular. MANIFESTACIONES CLINICAS Que pueden ser: • Aisladas. • Combinación de síntomas de distintos aparatos y órganos. • Retraso mental. TRATAMIENTO • Es limitado y difícil: hay que realizar análisis cada 3 días( por ej: la Phe se detecta en sangre periférica como la glucosa) • Ha de ser de instauración precoz. • Deberá seguir una alimentación adecuada a su trastorno. • Debe también atender a las necesidades de crecimiento del niño. • Existe un tratamiento intrauterino para: • Hiperplasia adrenal congénita. • Déficit múltiple de carboxilasa. • Acidemia metilmalónica: que aparece en madres vegetarianas estrictas(tto Vit B 12) • Galactosemia. • Fenilcetonuria. TRATAMIENTO ACTUAL DE ECM

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• Control metabólico mediante control de la dieta y eliminación de sustratos. • Terapéutica con productos de genes. • Terapéutica genética con inductores enzimáticos o trasplantes. • Tratamiento dietético posible. PRINCIPALES ECM • AMINOACIDOS: • Phe. • A.a de cadena ramificada: val, leu, iso. • Homocisteína. • Metionina. • Lisina • Tirosina • CICLO DE LA UREA: • N−acetil glutamato sintetasa. • Ornitintranscarbamilasa. • ENF. DE LOS HIDRATOS DE CARBONO: • Galactosemia. • Glucogenosis. • Intolerancia a la fructosa. • Malabsorción de monosacáridos. • ENF. DE LAS GRASAS: • Hipolipoproteinemias. • Hiperlipemias. • ACIDEMIAS ORGANICAS: • oxidación de ácidos grasos. • Acidosis láctica. La mucopolisacaridosis o gargolismos se producen por alteración enzimática en los lisosomas. GEN FAOH (no lo pregunta) Feniletilamina L− Phe L−Tir Fenilpirúvico Hidroxifenilacético Fenilacético (mal olor)

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Fenilacetilglutamina TRATAMIENTO EN CASO DE DEFICIT DE TB4(TETRABIOTEINA) • TB4 vía oral ( tratamiento dificil) • Administración de Dopa, Dopamina y 5−OH−Triptamina. Hay que hacer controles continuos cada semana en sangre. La Phe en sangre en enfermos de fenilcetonuria se mantiene en cifras superiores a 6mg/dl (360 mOsm/ml). Las cifras normales son inferiores a 2,5 mg/dl (180 mOsm/ml) Si hay fiebre o ayuno aumentan las cifras debido a la destrucción celular. La Phe al ser un a.a esencial, no se suprime de la dieta, sólo se rebaja(dieta pobre en Phe). Cada enfermo tiene una tolerancia individual diferente, por lo que si los enfermos son hermanos no servirá el mismo tratamiento. 9−11−98 Dr. Martinez Valverde.

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