Story Transcript
Metodología Sintética Aplicada a la Síntesis de Fármacos NH2 HOOC
HN MeO
Br N N Br N Ph3C N (PriO)2B Síntesis de losartan
Miguel Carda Máster en Química Aplicada y Farmacológica Universidad Jaume I
Tema 4 Inflamación: síntesis de antiinflamatorios Máster en Química Aplicada y Farmacológica Universidad Jaume I
Tema 4. Inflamación: síntesis de antiinflamatorios 4.1. El proceso inflamatorio
1
4.2. Mediadores de la inflamación
2
4.2.1. Metabolitos del ácido araquidónico
2
4.2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
4
4.2.3. Citoquinas
4
4.2.4. Factor Activador de Plaquetas
4
4.2.5. Óxido nítrico
4
4.2.6. Especies de oxígeno reactivas
5
4.2.7. Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos
6
4.2.8. Neuropéptidos
6
4.2.9. Mediadores derivados de proteínas plasmáticas
6
4.3. Efectos generales de la inflamación
8
4.3.1. Detención de la respuesta inflamatoria aguda
8
4.3.2. Inflamación crónica
8
4.4. Fármacos antiinflamatorios 4.4.1. Ciclooxigenasas 4.4.2. Modo de acción de los Antiinflamatorios No Esteroideos
9 15 23
4.4.2.1. Aspirina
23
4.4.2.2. Ibuprofeno y naproxeno
24
4.4.2.3. Indometacina y flurbiprofeno
25
4.4.2.4. Coxibes: inhibidores selectivos de COX-2
27
4.5. Síntesis de antiinflamatorios
29
4.5.1. Síntesis de ibuprofeno
29
4.5.1.1a. Análisis retrosintético
30
4.5.1.1b. Síntesis
30
4.5.1.1c. Cuestiones
31
4.5.1.2a. Análisis retrosintético de ibuprofeno mediante carbonilación
31
4.5.1.2b. Síntesis de ibuprofeno mediante carbonilación
31
4.5.1.2c. Cuestiones
32
4.5.1.3a. Análisis retrosintético de ibuprofeno mediante cianohidrina
33
4.5.1.3b. Síntesis de ibuprofeno mediante cianohidrina 4.5.2. Síntesis de flurbiprofeno
33 34
4.5.2.a. Análisis retrosintético 4.5.2.b. Síntesis
35 35
4.5.2.c. Cuestiones
36
4.5.3. Síntesis de naproxeno
37
4.5.3.1a. Análisis retrosintético
37
4.5.3.1b. Síntesis naproxeno
37
4.5.3.2a. Análisis retrosintético de naproxeno mediante acoplamiento organometálico
39
4.5.3.2b. Síntesis de naproxeno mediante acoplamiento organometálico
40
4.5.3.2c. Cuestiones
42
4.5.4. Síntesis de indometacina
42
4.5.4.a. Análisis retrosintético
42
4.5.4.b. Síntesis
43
4.5.4.c. Cuestiones
43
4.5.5. Síntesis de diclofenaco
44
4.5.5.a. Análisis retrosintético
45
4.5.5.b. Síntesis
45
4.5.4.c. Cuestiones
46
4.5.6. Síntesis de piroxicam
47
4.5.6.a. Análisis retrosintético
47
4.5.6.b. Síntesis
48
4.5.6.c. Cuestiones
48
4.5.7. Síntesis de fenilbutazona
48
4.5.7.a. Análisis retrosintético
49
4.57.b. Síntesis
49
4.5.8. Síntesis de ácido flufenámico
49
4.5.8.a. Análisis retrosintético
50
4.5.8.b. Síntesis
50
4.5.8.c. Cuestiones
51
4.5.9. Síntesis de tolmetina
51
4.5.9.a. Análisis retrosintético
51
4.5.9.b. Síntesis
51
4.5.9.c. Cuestiones
52
4.5.10. Síntesis de oxaprocina
53
4.5.10.a. Análisis retrosintético
53
4.5.10.b. Síntesis
53
4.5.10.c. Cuestiones
55
4.5.11. Síntesis de mimesulida
55
4.5.11.a. Análisis retrosintético
55
4.5.11.b. Síntesis
55
4.5.11.c. Cuestiones
56
4.5.12. Síntesis de tenidap
56
4.5.12.a. Análisis retrosintético
57
4.5.12.b. Síntesis
57
4.5.12.c. Cuestiones
58
4.5.13. Síntesis de benzidamina
59
4.5.13.a. Análisis retrosintético
59
4.5.13.b. Síntesis
59
4.5.13.c. Cuestiones
58
4.5.14. Síntesis de celecoxib (celebrex)
60
4.5.14.a. Análisis retrosintético
61
4.5.14.b. Síntesis
62
4.5.14.c. Cuestiones
62
4.5.15. Síntesis de etoricoxib
63
4.5.15.a. Análisis retrosintético
63
4.5.15.b. Síntesis
64
4.5.15.c. Cuestiones
65
4.5.16. Síntesis de refocoxib (vioxx)
65
4.5.16.1a. Análisis retrosintético
65
4.5.16.1b. Síntesis
66
4.5.16.1c. Cuestiones
66
4.5.16.a.2. Análisis retrosintético de rofexocib mediante acoplamiento sp2-sp2
67 2
4.5.16.2b. Síntesis de rofexocib mediante acoplamiento sp -sp
2
67
4.5.16.2c. Cuestiones
68
4.5.8. Síntesis de lumiracoxib
69
4.5.8.1a. Análisis retrosintético
70
4.5.8.1b. Síntesis
70
4.5.8.1c. Cuestiones
71
4.5.8.2a. Análisis retrosintético de lumiracoxib mediante homologación
71
4.5.8.2b. Síntesis de lumiracoxib mediante homologación
72
4.5.8.2c. Cuestiones
72
Tema 4. Inflamación
1
4.1. El proceso inflamatorio La inflamación es la respuesta del organismo frente a las agresiones del medio y está generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Se considera a la inflamación un mecanismo de inmunidad innata, en contraste con la reacción inmune adaptativa, que es específica para cada tipo de agente infeccioso. La inflamación se denomina en medicina con el sufijo -itis: faringitis, laringitis, colitis, conjuntivitis, etc. Los agentes o condicionantes que pueden provocar la respuesta inflamatoria son los siguientes: a) Las bacterias, virus, parásitos y hongos. Estos agentes infecciosos expresan compuestos patógenos que se unen a los RTT (receptores de tipo Toll, en inglés TLRs de Toll-like receptors), proteínas transmembrana de tipo I que forman parte del sistema inmunitario innato del organismo. Los TLRs detectan la presencia de agentes patógenos y desencadenan vías de señalización que estimulan la producción de diferentes mediadores, provocando en última instancia la respuesta inflamatoria (véase la figura 4.1).
Figura 4.1. Representación del modo de acción de los TLR b) Los agentes que producen necrosis de los tejidos. Cuando estos agentes provocan la necrosis se produce la liberación de metabolitos, como ácido úrico, ADP o incluso ADN, que activan la respuesta inflamatoria. Los agentes capaces de necrosar tejidos son: .- Agentes físicos, como radiaciones, frío, calor, rayos UV. .- Agentes químicos, como venenos y toxinas. .- Traumatismos y cuerpos extraños, que producen inflamación porque dañan los tejidos (necrosis) o aportan microbios. .- Alteraciones vasculares, como por ejemplo las que producen isquemia.
2
Síntesis de antiinflamatorios
.- Alteraciones inmunitarias, como las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes. En estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la inflamación, que es la causa principal del daño tisular. 4.2. Mediadores de la inflamación Los mediadores de la inflamación son pequeñas moléculas como prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos, aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y pequeñas proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas, etc) que provocan una respuesta en aquellas células que contienen receptores específicos en su membrana plasmática. 4.2.1. Metabolitos del ácido araquidónico Los derivados del ácido araquidónico, también denominados eicosanoides, sirven como señales intra o extracelulares en la inflamación y en otros procesos biológicos, como en el caso de la hemostasis (conjunto de mecanismos que utiliza el organismo para detener los procesos hemorrágicos). El ácido araquidónico (AA) es un derivado del ácido linoleico, que se encuentra normalmente esterificado en forma de fosfolípido en las membranas celulares. El AA se libera por acción de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier célula activada (plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse en leucotrienos por acción de las lipooxigenasas, y en tromboxanos, prostaciclinas o prostaglandinas por acción de las ciclooxigenasas (figura 4.2).
Figura 4.2. Representación de la ruta metabólica de oxidación del ácido araquidónico
Tema 4. Inflamación
3
La vía de la lipoxigenasa (LOX) convierte al ácido araquidónico en leucotrienos, HPETE (ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos) y lipoxinas, mientras que la vía de la ciclooxigenasa (COX) convierte al ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Estas dos enzimas no actúan sobre el ácido araquidónico esterificado, por lo que primero debe ser liberado de los fosfolípidos de la membrana mediante hidrólisis mediada por fosfolipasas. En la figura 4.3 se indican las estructuras de los metabolitos resultantes de las vías enzimáticas de oxidación del ácido araquidónico (en esta figura se ha dibujado arbitrariamente la estructura de un representante de cada familia de metabolitos).
Figura 4.3. Metabolitos resultantes de la oxidación del ácido araquidónico
4
Síntesis de antiinflamatorios
4.2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina La histamina y la serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así por su importante acción sobre los vasos sanguíneos. Se almacenan preformadas en gránulos, dentro de las células que las producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamación.
Figura 4.4. Estructuras de la histamina y de la serotonina 4.2.3. Citoquinas Las citoquinas son pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de información entre las células durante el proceso de inflamación, la hematopoyesis1 y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las células epiteliales para estimular su renovación son asimismo citoquinas. 4.2.4. Factor Activador de las Plaquetas El Factor Activador de Plaquetas (en inglés Platelet Activating Factor, PAF) es un derivado de fosfolípidos mediador de la inflamación. Las principales acciones del PAF se enfocan a la agregación de las plaquetas, la vasoconstricción y broncoconstricción, la adhesión leucocitaria al endotelio, la quimiotaxis, la desgranulación, el estallido oxidativo y la activación de la síntesis de eicosanoides.
Figura 4.5. Estructura del Factor de Agregación de Plaquetas 4.2.5. Óxido nítrico El óxido nítrico (NO) es un gas soluble producido en algunas neuronas del cerebro, macrófagos y células endoteliales. Actúa de forma paracrina (acción corta y local) sobre las células diana a través de la inducción de GMPc (guanosín monofosfato cíclico), el cual inicia una serie de sucesos intracelulares que acaban provocando la relajación del músculo liso (vasodilatación). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que sólo actúa sobre las células muy próximas a su lugar de producción.
1
Proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos formes de la sangre (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) a partir de un precursor celular común e indiferenciado conocido como célula madre hematopoyética pluripotencial.
5
Tema 4. Inflamación
El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rápidamente aumentando los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los macrófagos y otras células son activados por citoquinas (como IFN-γ) o productos microbianos. 4.2.6. Especies de oxígeno reactivas Las especies de oxígeno reactivas (en inglés ROS, de Reactive Oxigen Species) pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos después de que hayan sido activados por la presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o después de la fagocitosis. Su producción depende de la activación del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies producidas intracelularmente son el anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno H2O2 y el radical hidroxilo ( OH).
·
El anión superóxido puede combinarse con el óxido nítrico para formar especies reactivas del nitrógeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biológicos (ADN, proteínas, lípidos, etc), ya sea arrancando electrones, arrancando átomos de hidrógeno o adicionándose sobre los enlaces dobles y reaccionando como potentes oxidantes. La consecuencia de estos procesos oxidantes es la alteración y la posterior pérdida de función de las moléculas afectadas. La liberación extracelular de radicales libres de oxígeno (RLO) activa quimioquinas, citoquinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. En estas respuestas inflamatorias se provoca: a) Daño de las células endoteliales, lo que consecuentemente produce un aumento de la permeabilidad vascular. b) Daño a otras células, como glóbulos rojos o células del parénquima. c) Inactivación de antiproteasas, como la α1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la destrucción tisular, como ocurre en el enfisema pulmonar. El efecto negativo de los ERO se deja sentir cuando se produce un desequilibrio debido a una producción exagerada, o a una disminución de los sistemas de defensa, enzimáticos y no enzimáticos. El plasma, los fluidos tisulares y las células poseen enzimas y mecanismos antioxidantes que les permiten protegerse de los radicales libres de oxígeno. Entre estos se encuentran: a) La enzima superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en peróxido de hidrógeno. b) La enzima catalasa, que destoxifica el peróxido de hidrógeno. c) El glutatión peroxidasa, otro potente destoxificador del H2O2. d) El ácido úrico, un potente antioxidante presente en el plasma en una concentración mucho mayor que el ascorbato (vitamina C). e) La proteína ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero. f) La fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina.
6
Síntesis de antiinflamatorios
También existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que intervienen en la neutralización de ERO como: a) El α-tocoferol (vitamina E), compuesto liposoluble con capacidad de protección de las membranas celulares. b) Los carotenoides (como el β-caroteno) y los polifenoles (como el ácido caféico y la quercetina). c) El ascorbato (vitamina C), compuesto hidrosoluble capaz de regenerar los demás antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol. 4.2.7. Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos Los neutrófilos y los monocitos contienen gránulos lisosomiales necesarios para la digestión de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto destructor sobre los tejidos (elastasas, colagenasas, proteasas, etc). Para contrarrestar su efecto, existen antiproteasas en el suero, fundamentalmente la α1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa importante es la α2-macroglobulina. 4.2.8. Neuropéptidos Los neuropéptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y por varios tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagación de la respuesta inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los taquininos producidos en el SNC y periférico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibras que contienen sustancia P. Este compuesto tiene, entre otras funciones, la de la transmisión de las señales dolorosas, la regulación de la presión sanguínea, la estimulación de la secreción de las células endocrinas y el aumento de la permeabilidad vascular. 4.2.9. Mediadores derivados de proteínas plasmáticas Una gran variedad de fenómenos de la respuesta inflamatoria están mediados por proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados: a) El sistema del complemento:2 las proteínas de este sistema están presentes en el plasma en forma inactiva, y cuando se activan se convierten en enzimas proteolíticas que degradan otras proteínas del complemento, formando una cascada. Los elementos que participan en el proceso inflamatorio se les conoce con el nombre de anafilotoxinas y son el C3a, C5a y en menor medida C4a. Estas enzimas estimulan la liberación de histamina por los mastocitos y, por tanto, producen vasodilatación. El C5a además tiene capacidad quimiotáctica y activa la lipooxigenasa, generando leucotrienos. b) La coagulación: la inflamación aumenta la producción de algunos factores de la coagulación y convierte al endotelio en trombogénico. En contrapartida, la trombina 2
El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente hostil. Consta de un conjunto de moléculas plasmáticas, que constituyen un 15% de la fracción de inmunoglobulina del suero, y que están implicadas en distintas cascadas bioquímicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de células incluyendo la apoptosis
7
Tema 4. Inflamación
promueve la inflamación mediante la activación de receptores denominados PAR (proteaseactivated receptors), que activan diferentes respuestas como la movilización de selectina-P, la producción de quimioquinas y citoquinas, la expresión de receptores para integrinas en el endotelio, la inducción de la COX-2 y la producción de prostaglandinas, la producción de NO y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la coagulación y la inflamación pueden iniciar un círculo vicioso de amplificación, la interferencia con la coagulación puede ser una estrategia terapéutica para reducir la inflamación en algunas patologías. c) Las quininas son péptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmáticas, denominadas quininógenos, por la acción de enzimas específicas denominadas calicreínas. El sistema de quininas está íntimamente ligado a la coagulación. Así, la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la precalicreína del plasma en calicreína, que corta una proteína del plasma de alto peso molecular para generar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular y causa contracción del músculo liso, dilatación de los vasos y dolor, efectos similares a los de la histamina. Por otro lado, la calicreína tiene efecto quimiotáctico, ya que convierte C5 del sistema del complemento en C5a (también quimiotáctico) y convierte el plasminógeno en plasmina para degradar el coágulo secundario. Los mediadores de la inflamación más importantes del conjunto de los tres sistemas son la bradiquinina el C3a, el C5a y la trombina. En la tabla 4.1 se resumen el papel de los mediadores en la respuesta inflamatoria. Tabla 4.1 Mediadores Prostaglandinas Óxido nítrico Histamina Histamina y Serotonina Bradiquinina Leucotrienos Factor activador de las plaquetas (PAF) Sustancia P TNF, IL-1 Quimioquinas C3a, C5a Leucotrieno B4 Productos bacterianos, como péptidos Nformilmetil
Papel en la inflamación Vasodilatación
Aumento de la permeabilidad vascular
Quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y activación
TNF, IL-1 Prostaglandinas
Fiebre
Prostaglandinas Bradiquinina
Dolor
Enzimas lisosomiales de los leucocitos Especies reactivas del oxígeno Óxido nítrico
Daño tisular
8
Síntesis de antiinflamatorios
4.3. Efectos generales de la inflamación Las citoquinas IL-1 y TNF-α producidas por los macrófagos funcionan como "hormonas" de la inflamación, y actúan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su acción sobre el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su acción sobre el hígado permite aumentar la síntesis de las proteínas de la fase aguda, que son también antibacterianas (sistema del complemento, proteína C reactiva). Durante la fase reparadora juegan un papel clave en la activación y movilización de los leucocitos polimorfonucleares (leucocitos PMN) a partir de la médula ósea, así como en la activación de los fibroblastos 4.3.1. Detención de la respuesta inflamatoria aguda Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daños importantes en los tejidos del huésped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la inflamación desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos rápidos (sólo mientras persiste el estímulo), tienen vidas medias cortas, y son degradados tras su liberación. Los neutrófilos también tienen una vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas después de dejar la sangre. Además, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se disparan una serie de señales de STOP que sirven para terminar la reacción de forma activa. El proceso de parada se debe al cambio en el tipo de metabolitos producidos a partir del ácido araquidónico, deteniéndose la producción de leucotrienos proinflamatorios por lipoxinas antiinflamatorias. Por otro lado, los macrófagos y otras células liberan citoquinas antiinflamatorias, como TGF-β e IL-10, produciendo mediadores lípidicos antiinflamatorios (como resolvinas y protectinas) derivados de ácidos grasos poliinsaturados, generando impulsos nerviosos (descargas colinérgicas) que inhiben la producción de TNF (Tumor Necrosis Factor) por los macrófagos. 4.3.2. Inflamación crónica Cuando la inflamación se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se habla de inflamación crónica, en la que coexisten el daño tisular y los intentos de reparación, en diversas combinaciones. La inflamación crónica puede producirse por mantenimiento de la inflamación aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones de la inflamación aguda. Este segundo caso es el responsable del daño tisular de algunas de las enfermedades humanas más invalidantes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Además, es importante en el desarrollo del cáncer y en enfermedades que anteriormente se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer. Entre las causas de la inflamación crónica se pueden distinguir: a) Infecciones persistentes producidas por microbios difíciles de erradicar, como micobacterias, ciertos hongos, virus y parásitos. b) Enfermedades mediadas por el sistema inmune debido a una sobredimensión de la respuesta inmunitaria. c) Exposición prolongada a agentes tóxicos
Tema 4. Inflamación
9
4.4. Fármacos antiinflamatorios Muchos medicamentos antiinflamatorios deben su modo de acción a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, sustancias de carácter lipídico derivadas del ácido araquidónico (véase la figura 4.6).
Figura 4.6. Estructuras de prostaglandinas de la series E y F (subserie 2) Las series de las protaglandinas vienen determinadas por el tipo de sustitución que éstas exhiben en el anillo ciclopentánico. La subserie la determina el grado de insaturación de las cadenas laterales. En la figura 4.7 se representan algunas series y subseries de prostaglandinas.
Figura 4.7. Estructuras de series y subseries de protaglandinas
10
Síntesis de antiinflamatorios
Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero que causan importantes efectos secundarios. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se denominan de esta forma en oposición a los corticoides. Los AINEs disminuyen la inflamación, el dolor y la fiebre inhibiendo la acción de las ciclooxigenasas, enzimas que participan en la biosíntesis de las prostaglandinas. Las funciones de las prostaglandinas se pueden resumir en cinco puntos: a) Intervienen en la respuesta inflamatoria provocando la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad de los tejidos permitiendo el paso de los leucocitos y actuando como antiagregante plaquetario estimulando las terminaciones nerviosas del dolor. b) Aumentan la secreción de mucus gástrico y disminuyen la secreción de ácido gástrico. c) Provocan la contracción de la musculatura lisa, lo que es especialmente importante en la zona uterina. De hecho, en el semen humano hay cantidades pequeñas de prostaglandinas que favorecen la contracción del útero y, como consecuencia, la ascensión de los espermatozoides a las trompas uterinas (trompas de falopio). Del mismo modo, durante la menstruación se produce la liberación de protaglandinas para favorecer el desprendimiento del endometrio. Los dolores menstruales son tratados muchas veces con inhibidores de la liberación de prostaglandinas. d) Intervienen en la regulación de la temperatura corporal. e) Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de sustancias en el riñón. Los AINEs se pueden clasificar en: a) Salicilatos y derivados, como la aspirina (ácido acetilsalicílico), el benorilato, la salicilamida, el diflunisal, el clonixinato de lisina o el etersalato.
Figura 4.8. Estructuras de salicilatos AINEs b) Derivados indol-acéticos, como el sulindac, la indometacina, la acemetacina, la oxametacina, o la glucametacina.
11
Tema 4. Inflamación
O
F
COOH H3CO
HOOC
O
H3CO
CH3 S O
N
CH3
Sulindac
CH3
N
O
COOH
O
Indometacina
Cl
Acemetacina
Cl
OH O O NHOH
H3CO N
H3CO
CH3
N
N H CH3
OH
O
OH OH
O Oxametacina
Cl
O Glucametacina
Cl
Figura 4.9. Estructuras de derivados indol-acéticos AINEs El sulindac inhibe la producción de prostaglandinas, por lo que se indica para el alivio del dolor, fiebre y la inflamación. Aparte de la inhibición de la ciclooxigenasa, el sulindac inhibe el crecimiento de pólipos y lesiones precancerosas del colon, especialmente en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. c) Derivados aril-acéticos, como el etodolaco, que se utiliza para reducir la inflamación y para tratar dolores leves a moderados relacionados con la osteoartritis o la artritis reumatoide. En la figura 4.10 se indican las estructuras de otros derivados aril-acéticos con actividad antiinflamatoria.
Figura 4.10. Estructuras de derivados aril-acéticos AINEs
12
Síntesis de antiinflamatorios
d) Ácidos enólicos. d.1) Oxicames, como el piroxicam, que se emplea en tratamiento de los síntomas de la artritis reumatoide, osteoartritis, dolor menstrual primario y dolor posoperatorio.
Figura 4.11. Estructuras de oxicames AINEs d.2) Pirazolonas, como la fenilbutazona, que se prescribe para el tratamiento del dolor crónico, incluyendo los síntomas de la artritis. Sin embargo, su uso es limitado en humanos por sus efectos adversos severos tales como la supresión de los glóbulos blancos y la anemia aplásica. En la figura 4.12 se indican las estructuras de otras pirazolonas con actividad antiinflamatoria. O
O N N
O
O
O N
N N
CH3
O O Suxibuzona
Azapropazona
Feprazona
O
H3C O COOH
O N
N
O
Metamizol
N N
Kebuzona O
CH3 N SO Na 3
N N
O
Mofebutazona
Fenilbutazona
O
N N
O
H3C
O
HN N
CH3 N N
N
NH O
O
Nifenazona
Figura 4.12. Estructuras de pirazolonas AINEs
N
13
Tema 4. Inflamación
e) Derivados arilpropiónicos como el ibuprofeno, el flurbiprofeno, el naproxeno, el fenoprofeno, el benoxaprofeno o el suprofeno. Todos estos compuestos compiten con el ácido araquidónico por el sitio activo de la ciclooxigenasa.
COOH
COOH
O
H3CO
F Flurbiprofeno
Ibuprofeno
COOH
COOH
Naproxeno S
N Cl O
Fenoprofeno
COOH
COOH
Benoxaprofeno
O Suprofeno
O S
N Ketoprofeno
COOH
COOH
COOH
O
Indoprofeno
O Tiaprofeno
Figura 4.13. Estructuras de derivados arilpropiónicos AINEs f) Fenematos, como el ácido meclofenámico, analgésico indicado para el tratamiento del dolor leve o moderado, y también indicado como antiinflamatorio y antipirético. En la figura 4.14 se indican las estructuras de otros fenematos con actividad antiinflamatoria.
Figura 4.14. Estructuras de fenematos AINEs g) Coxibes, como el valdecoxib, que es un inhibidor selectivo de COX-2 y se prescribe para el tratamiento de los dolores mentruales, artritis y osteroartritis.
14
Síntesis de antiinflamatorios
Figura 4.15. Estructuras de coxibes AINEs h) Otros, como la nimesulida, el paracetamol, la namubetona, la diacereina, la tolmetina o la oxaprocina. La nimesulida es un antiinflamatorio relativamente COX-2 selectivo, con efectos analgésicos y antipiréticos. Está aprobado como indicación para el tratamiento del dolor agudo, la sintomatología de la osteoartritis y dismenorrea en adolescentes y adultos, por encima de los 12 años de edad. Sin embargo, este fármaco ha sido retirado del mercado debido a su potencial hepatotoxicidad.
Figura 4.16. Estructuras de otros fármacos AINEs
15
Tema 4. Inflamación
El paracetamol también se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca acción antiinflamatoria. En la tabla 4.2 se resume la clasificación de los AINEs. Tabla 4.2 Derivados indolacéticos
Salicilatos
Ácido acetilsalicílico Clonixinato de lisina Benorilato Diflunisal Salicilamida Etersalato Salsalato o ácido salicílico
Acemetacina Glucametacina Indometacina Proglumetacina Oxametacina Sulindac
Derivados arilacéticos
Aceclofenaco Diclofenaco Etodolaco Fentiazaco Ketorolaco Bufexamaco Lonazolaco Alclofenaco Zomepiraco Difenpiramida
Derivados Arilpropiónicos
Fenematos
Ketoprofeno Dexketoprofeno Butibufeno Pirprofeno Fenoprofeno Indoprofeno Fenbufeno Naproxeno Flurbiprofeno Oxaprozina Benoxaprofeno Tiaprofeno Suprofeno Dexibuprofeno Ibuprofeno Fenoprofeno Ibuproxam Flunoxaprofeno Alminoprofeno
Ácido meclofenámico Ácido mefenámico Ácido flufenámico Ácido tolfenámico Ácido niflúmico Etofenamato (tópico)
Ácidos enólicos Pirazolonas: Fenilbutazona Mofebutazona Oxicames: Oxifenbutazona Clofezona Droxicam Kebuzona Meloxicam Metamizol Piroxicam (Dipirona) Tenoxicam Feprazona Azapropazona Nifenazona Suxibuzona Aminofenazona Otros
Paracetamol Tolmetina Oxaprocina Nimesulida Nabumetona Diacereína Proquazona Benzidamina (tópico) Orgoteína Morniflumato Tenidap Glucosamina Glucosaminoglicano, polisulfato
Coxibes: Celecoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib Etoricoxib
4.4.1. Ciclooxigenasas Las ciclooxigenasas son los enzimas que catalizan algunas de las reacciones implicadas en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas. El cuerpo produce dos tipos de ciclooxigenasas, la COX-1 y la COX-2 y ambas tienen funciones distintas. La COX-1 participa en la señalización celular para mantener la homeostasis3 en el cuerpo, principalmente en el riñón, en las plaquetas y en la mucosa gástrica, donde cumple funciones de protección gastrointestinal.4
3
El concepto de homeostasis fue acuñado por el fisiólogo estadounidense Walter Bradford Cannon (1871-1945) y se define como el conjunto de fenómenos de autorregulación que llevan al
16
Síntesis de antiinflamatorios
Por su parte, la COX-2 participa en la señalización que conlleva a la inflamación y al dolor. Los AINEs clásicos, como la aspirina, actúan inhibiendo principalmente ambos enzimas COX de modo no selectivo. Por ello, el uso de la aspirina puede traer complicaciones adversas, como sangramiento en el estómago debido a la destrucción de la mucosa gástrica. Las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 se encuentran ancladas a la superficie de la membrana celular y contienen alrededor de 600 aminoácidos. Su centro activo se encuentra en el fondo de un estrecho túnel o canal hidrofóbico. Tres de las hélices alfa del dominio de unión a la membrana están en la entrada de este túnel. Las paredes del túnel están definidas por cuatro hélices alfa formadas por los residuos 106-123, 325-353, 379-384 y 520-535. Al fondo de este canal hidrofóbico se encuentra un importante residuo catalítico: la Tyr-385.
Figura 4.17. Representación de la enzima COX-2 y de los grupos hemo Se piensa que la inhibición de la COX-2 es la responsable de la acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética de los AINEs. Sin embargo, los inhibidores selectivos de COX-2 (Coxibes) no están exentos de riesgos secundarios porque la inhibición de COX-2 rompe el balance entre el efecto antitrombótico y el protrombótico (TxA2), incrementándose la posibilidad de una trombosis cardiovascular. Experimentalmente se ha demostrado que la inhibición selectiva de COX-2 en ratones produce trombogénesis acelerada y presión arterial elevada. Las ciclooxigenasas tienen acción enzimática dual, puesto que tienen actividad peroxidasa y actividad ciclooxigenasa. El centro activo peroxidasa incluye una parte hemo, con el átomo de Fe(III) coordinado con la His-388 y la His-207. En la figura 4.17 se representa el dímero COX-2 y los grupos hemo que éste contiene. Las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 son muy similares. Las principales diferencias, por lo que hace a sus centros activos, son el reemplazo de la isoleucina-434 y 523 de COX-1 mantenimiento de la constancia en las propiedades y la composición del medio interno de un organismo. 4 Las alteraciones que aparecen a nivel gástrico o duodenal se deben a que los AINEs tienen tendencia a dirigirse a las células de la mucosa gástrica, inhibiendo la COX-1 y las prostaglandinas que tienen función protectora, disminuyendo la producción del moco gástrico.
Tema 4. Inflamación
17
por la menos voluminosa valina en COX-2, y la sustitución de la arginina-513 de COX-1 por histidina en COX-2. Este cambio genera un bolsillo lateral en el canal de acceso al centro activo de COX-2, en el cual interaccionan los AINEs que inhiben selectivamente a esta enzima. En la figura 4.18 se representa una superposición de las enzimas COX-1/COX-2. La enzima COX-1 se representa en amarillo y la COX-2 en magenta. El sitio peroxidasa está en el lado opuesto al del canal de entrada al centro activo ciclooxigenasa, que es la zona marcada con un asterisco en la figura 4.18. Se puede apreciar que la superposición de las dos enzimas es prácticamente total.
Figura 4.18. Superposición de las enzimas COX-1 y COX-2 En la figura 4.19 se representa la estructura del dímero de COX con indicación del dominio EGF (del inglés Epidermal Growth Factor) y el dominio MBD (del inglés Membrane Binding Domains), que es el que se ancla en la superficie de la membrana celular. Existe una sustancial diferencia en la zona MBD entre las dos isoformas de COX.
Figura 4.19. Dímero de COX mostrando los dominios de enlace a membrana (MBD)
18
Síntesis de antiinflamatorios
Las enzimas periféricas de membrana se anclan a la superficie de las membranas celulares pero no atraviesan completamente la membrana biológica uniéndose a ésta de un solo lado, con un extremo de la proteína sobresaliendo fuera de la célula (véase la figura 4.20).
Figura 4.20. Anclaje de COX a la membrana celular La unión de la proteína a la membrana se lleva a cabo mediante enlaces no covalentes, de tipo enlaces de hidrógeno y fuerzas electrostáticas. No intervienen fuerzas hidrófobas, ya que las proteínas periféricas sólo interactúan con la zona exterior de la membrana, nunca con su interior hidrófobo. Se unen a la cabeza polar de los lípidos de la bicapa o a determinadas regiones de las proteínas transmembrana. Las enzimas COX son globulares e hidrofílicas, ya que al estar en la periferia de la membrana están expuestas al medio acuoso extracitosólico. La actividad peroxidasa hemo-dependiente de la COX está implicada en la formación de un radical Tyr-385 (radical tirosinilo), que es necesario para desempeñar la actividad ciclooxigenasa. En el esquema 4.1 se describe la conversión del ácido araquidónico en la prostaglandina PF2α. El proceso se inicia con la abstracción de un átomo de hidrógeno del carbono C-13 del ácido araquidónico por parte del radical tirosinilo, situado en el centro activo del enzima ciclooxigenasa. Esta reacción genera un radical que es capturado por el oxígeno molecular. El resultado del proceso es la formación de un radical hidroperóxido (intermedio I) que captura un átomo de hidrógeno del hidroxilo fenólico de la tirosina y se convierte en un hidroperóxido intermedio denominado ácido 11R-hidroperoxieicosatetraenoico (11RHPETE). A continuación, la abstracción de hidrógeno por parte del radical tirosinilo y la subsiguiente ciclación intramolecular forman un radical endoperóxido (intermedio III). Una reacción de ciclación oxidante sobre este radical forma un intermedio radicalario (intermedio IV) que ya contiene el anillo ciclopentánico característico de las prostaglandinas. Este intermedio se convierte en el hidroperóxido PGG2 por reacción con el residuo de tirosina. La
19
Tema 4. Inflamación
reducción de la función hidroperóxido forma la PGH2, la cual, por apertura reductora del puente peróxido, se transforma en la prostaglandina PF2α. Ácido araquidónico 8
COOH 13
H
O O
COOH
11
11
O2
11
8
9
COOH
COX I
O O
O
H
II (11R-HPETE)
O O H
O
O
Radical tirosinilo
O O
8
COOH 15
8
11
O
O2 O O
12
O O
O H O
O
COOH 8
11
III HO
HO
HO COOH H
COOH H O
O
9
15
O
12
IV
COOH
O
COOH
O V (PGG2) O
VI (PGH2)
OH
OH
HO
OH Prostaglandina F2
O
Esquema 4.1 En el esquema 4.2 se describen con más detalle los pasos de formación del radical 15peroxi-PGG2 (compuesto IV del esquema 4.1). El proceso contiene las siguientes etapas: 1) Abstracción por parte del radical tirosinilo del átomo de hidrógeno en C-13 del ácido araquidónico y formación del radical 11-araquidonilo. 2) Oxidación del radical 11-araquidonilo y formación del radical 11-peroxi (intermedio II del esquema 4.1). 3) Etapa de ciclación oxidante y formación del radical 15-peroxi-PGG2 (intermedio IV del esquema 4.1).
20
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.2 En la figura 4.21 se indica la estructura del enzima COX y la colocación del ácido araquidónico en el centro activo. El centro activo peroxidasa (centro POD) está colocado en la parte superior de la figura 4.21 y se encuentra expuesto al disolvente, de este forma el peróxido y los substratos exógenos tienen un fácil acceso a este centro enzimático.
Figura 4.21. Colocación del ácido araquidónico en el centro activo de la enzima COX
21
Tema 4. Inflamación
El centro activo COX se sitúa en el interior de la enzima y sólo es accesible a lo largo de un surco hidrofóbico con una longitud de 12Å y una anchura de 6Å. El ácido araquidónico accede al centro activo del enzima y adquiere allí una conformación doblada que expone el hidrógeno pro-S del átomo de carbono C-13 a la abstracción por la tirosina-385 (véase el esquema 4.2). En la figura 4.22 se muestra la colocación del araquidonato en el centro activo de COX2. El grupo caboxilato forma un par iónico con la Arg-120 y está enlazado mediante puente de hidrógeno con la Tyr-355. El átomo de hidrógeno pro-S del C-13 del araquidonato se coloca en la proximidad del agente oxidante Tyr-385, colocándose el grupo metilo C-20 cerca de la Gly-533. Otros residuos claves son la Ser-530, que es el centro de acetilación de la aspirina, y los aminoácidos Val-523 y la Arg-513, cuyos restos permiten la unión de los grupos sulfonamida y sulfona de los fármacos de tipo diarilheterocíclico.
Figura 4.22. Colocación del araquidonato en el centro activo de COX-2 Las estructuras de los aminoácidos clave en los centros activos de las enzimas COX se indican en la figura 4.23: H2N
COOH
H2N H
H2N
COOH CH3
COOH H2N
COOH
HO
NH
H2N
H2N
N H
HO Valina (Val)
Isoleucina (Ile)
Tirosina (Tyr)
Serina (Ser)
Arginina (Arg)
Figura 4.23. Estructuras de los aminoácidos clave del centro activo de COX
COOH
22
Síntesis de antiinflamatorios
Es interesante señalar que a pesar de las grandes similitudes entre los enzimas COX-1 y COX-2, el ácido araquidónico se une de forma diferente en el centro activo de cada uno de estos dos enzimas.5 En la parte izquierda de la figura 4.24 se representa la enzima COX-1 con el ácido araquidónico en su centro activo (parte inferior central de la estructura en modelo spacefilling en color gris). En la parte superior central de la enzima COX-1 se puede observar la estructura, en modelo space-filling, del grupo hemo. En el recuadro izquierdo de la figura 4.24 se observa que el ácido araquidónico adopta una conformación alargada en el centro activo de COX-1. En el recuadro derecho de la figura 4.24 se observa (parte inferior central en gris y en modelo space-filling) que el ácido araquidónico adopta una conformación más doblada en el centro activo de COX-2 (en la parte superior central se observa el grupo hemo).
Figura 4.24. Colocación de araquidonato en COX-1 y COX-2 Las diferentes propiedades y funciones de las enzimas COX-1 y COX-2 se pueden explicar por las pequeñas diferencias entre los centros activos de ambas enzimas. Así, la isoleucina-434 e isoleucina-523 de COX-1 son reemplazadas en COX-2 por el aminoácido valina, menos voluminoso, mientras que la arginina-513 de COX-1 es sustituida por histidina en COX-2. Estas diferencias estructurales entre los centros activos de ambas enzimas se han empleado en el desarrollo de inhibidores selectivos de éstos, en particular de COX-2. En la figura 4.25 se indican de forma esquemática las diferencias en los centros activos de las enzimas COX. Esta diferencia se debe, fundamentalmente, a la presencia de la isoleucina en la posición 523 de COX-I y de valina en la posición 523 de COX-2.
5
Para visiones interactivas de los enzimas http://www.chem.ox.ac.uk/cancer/pdb6cox.html.
COX
véase
la
siguiente
página
web:
Tema 4. Inflamación
23
Figura 4.25. Representación esquemática de los centros activos de COX-1 y COX-2 4.4.2. Modo de acción de los Antiinflamatorios No Esteroideos 4.4.2.1. Aspirina La inhibición de COX-1 por aspirina es 170 veces mayor que la inhibición de COX-2. La aspirina bloquea la ciclooxigenasa mediante un mecanismo completamente distinto al del ibuprofeno. Así, después de la unión de la aspirina a la ciclooxigenasa se produce la transferencia del resto acilo de aquélla a un grupo hidroxilo de un residuo de serina (serina 530 de COX-1 o serina 516 de COX-2). Esta acetilación genera una forma catalíticamente inactiva de la COX-1, mientras que la COX-2 es incapaz de convertir el ácido araquidónico en PGH2. En su lugar se forma el ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico (15R-HETE).
Figura 4.26. Interacción COX-1/aspirina mostrando la Ser-530 acetilada En la figura 4.26 se indica la estructura de una molécula de COX-1 inactivada por la aspirina. La aspirina, la molécula gris más pequeña, acetila la serina de la posición 530 en cada uno de los monómeros de la COX-1. En la figura 4.26 se aprecia también el cofactor hemo con un átomo de hierro (la molécula gris con el hierro de color marrón).
24
Síntesis de antiinflamatorios
En la figura 4.27 se representa esquemáticamente la acción antiinflamatoria de la aspirina mediante acetilación del residuo de serina-530 del centro activo de COX-1.
Figura 4.27. Inactivación del centro activo de COX por acetilación con aspirina 4.4.2.2. Ibuprofeno y naproxeno El ibuprofeno y el naproxeno ejercen su acción antiinflamatoria ocupando el centro activo de la ciclooxigenasa e impidiendo el acceso al mismo del ácido araquidónico.
Figura 4.20. Estructuras del ibuprofeno y naproxeno En la figura 4.28 se indica la interacción de ibuprofeno con COX-1.
Figura 4.28. Interacción COX-1/ibuprofeno
25
Tema 4. Inflamación
Estudios sobre COX-2 mutada han demostrado que los grupos naftilo del naproxeno (ácido (S)-6-metoxi-2-metil-2-naftalenacético) son esenciales para la inhibición de la enzima. La mutación de Trp-387 por Phe reduce significativamente la inhibición por el naproxeno. El cambio del átomo de oxígeno del naproxeno por un átomo de azufre incrementa la selectividad del fármaco hacia COX-2.
Figura 4.29. Estructuras del naproxeno y tionaproxeno En la figura 4.30 se indica la interacción del naproxeno con COX-2:
Figura 4.30. Interacción COX-2/naproxeno 4.4.2.3. Indometacina y flurbiprofeno La indometacina y el flurbiprofeno provocan la inhibición lenta de COX-1 y COX-2 mediante formación de un puente salino entre el grupo carboxilato del fármaco y el residuo Arg-120, que se encuentra en el túnel del acceso al centro activo. COOH COOH
H3CO N
F Flurbiprofeno
Me
O Indometacina
Figura 4.31
Cl
26
Síntesis de antiinflamatorios
En la figura 4.32 se detalla la interacción de la indometacina (estructura en color verde y amarillo) con el centro activo de la COX.6
Figura 4.32. Indometacina en el centro activo de COX En la figura 4.33 se indica la interacción del flurbiprofeno (en amarillo) con el centro activo de COX-1, con indicación en modelo space-filling de los residuos Ile-434 (color cobre), His-513 (color verde), Phe-518 (color cobre) e Ile-523 (color cobre).
Figura 4.33. Interacción del flurbirpofeno con COX-1
6
Para una visualización del enzima COX y la interacción con diversos fármacos véanse las siguientes páginas web: (a) http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/Demo/pdb/cycox/cycox.html. (b) http://www.edinformatics.com/interactive_molecules/how_drugs_work.html.
Tema 4. Inflamación
27
4.4.2.4. Coxibes: inhibidores selectivos de COX-2 En la figura 4.34 se muestran las estructuras de algunos inhibidores selectivos de COX2. El rofecoxib, comercializado como Vioxx por la compañía Merck & Co, ha sido uno de los fármacos más recetados para combatir la osteoartritis, el dolor agudo y la dismenorrea.
Figura 4.34. Estructuras de inhibidores selectivos de COX-2 En el año 2004 la compañía Merck retiró del mercado el rofecoxib, ante la posible relación entre el aumento de infartos y derrames cerebrales y el consumo de este fármaco en pacientes que tomaban rofecoxib durante periodos prolongados de tiempo y en dosis relativamente elevadas. A priori la inhibición selectiva de COX-2 es beneficiosa porque COX-2 participa en la biosíntesis de las prostaglandinas malas, responsables del dolor y la inflamación, mientras que COX-1 interviene en la biosíntesis de prostaglandinas buenas, responsables de la protección de la mucosa estomacal. De hecho los fármacos que inhiben la COX-1, como la aspirina, pueden provocar úlceras estomacales. Las principales diferencias entre las dos isoformas de COX son el intercambio de isoleucina-434, isoleucina-523 y arginina-513 en COX-1 por valina-434, valina-523 e histidina-513 en COX-2. En la figura 4.25 se han indicado de forma esquemática las diferencias en los centros activos de las enzimas COX debido, fundamentalmente, a la presencia de la isoleucina en la posición 523 de COX-1 y de valina en la posición 523 de COX-2. El aminoácido valina es más pequeño que la isoleucina y el vioxx puede entrar en el bolsillo de COX-2 ocupado por la valina, pero no puede entrar en el bolsillo enzimático de COX-1 porque esta enzima contiene isoleucina, cuyo mayor volumen impide la entrada del fármaco. En la figura 4.35 se muestra en modelo space-filling la superposición del vioxx con los centros activos de los enzimas COX-1 (en color magenta) y COX-2 (en color gris). En la
28
Síntesis de antiinflamatorios
figura se puede apreciar la colisión entre el anillo fenílico del vioxx con la cadena lateral del aminoácido isoleucina del centro activo de COX-1.
Figura 4.35. Superposición de vioxx con los centros activos de COX-1 y COX-2 La cardiotoxicidad del rofecoxib (vioxx) radica en la supresión de la biosíntesis de prostaciclinas, aunque también se ha propuesto que la cardiotoxicidad de este fármaco puede estar asociada con los metabolitos producidos durante su ionización en condiciones fisiológicas.
29
Tema 4. Inflamación
4.5. Síntesis de antiinflamatorios 4.5.1. Síntesis de ibuprofeno El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), utilizado frecuentemente para el alivio sintomático del dolor de cabeza (cefalea), dolor dental (odontalgia), dolor muscular o mialgia, molestias de la menstruación (dismenorrea), dolor neurológico de carácter leve, síndrome febril y dolor tras cirugía (postquirúrgicos). También se usa para tratar cuadros inflamatorios, como los que se presentan en artritis, artritis reumatoide (AR) y artritis gotosa. El ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de COX-1 y COX-2. El efecto antiinflamatorio y analgésico está relacionado con la inhibición de COX-2 mientras que la inhibición de COX-1 bloquea la formación de tromboxanos. La inhibición prolongada de COX-1 puede causar toxicidad gástrica ya que la actividad de COX-1 está relacionada con el mantenimiento de la mucosa gástrica. El ibuprofeno fue desarrollado por la división de investigación de los laboratorios Boots y fue patentado en 1961. Este medicamento forma parte del listado de la Organización Mundial de la Salud de fármacos indispensables. El ibuprofeno se administra como racemato. El diasteroisómero (-)-R es enzimáticamente isomerizado al (+)-S, pudiendo considerarse como un profármaco de este último. El mecanismo de isomerización implica una conversión inicial del enantiómero (-)-R en el tioéster de la coenzima A (compuesto 4.1 del esquema 4.3). Este intermedio, mediante tautomería ceto-enólica vía enol 4.2, probablemente mediada por un enzima, se epimeriza al intermedio 4.3, que por hidrólisis enzimática se transforma en el (+)-S-ibuprofeno.
Esquema 4.3 El hecho de que el enantiómero S no parezca sufrir una epimerización similar puede explicarse atendiendo a la estereoselectividad del enzima CoA-sintetasa que actúa preferentemente sobre el enantiómero (-)-R.
30
Síntesis de antiinflamatorios
4.5.1.1a. Análisis retrosintético En el esquema 4.4 se indica un análisis retrosintético del ibuprofeno que se inicia con la interconversión de la función carboxilo en nitrilo. Esta operación genera el cianocompuesto 4.4 el cual, mediante una nueva operación IGF, se transforma en la oxima 4.5, que a su vez deriva del aldehído 4.6. En este punto del análisis retrosintético se lleva a cabo la escisión del grupo formilo. Esta operación genera el sintón aniónico no natural 4.7 y el sintón catiónico 4.8. El equivalente sintético del sintón aniónico 4.7 se explicará en el parte de síntesis, mientras que para el sintón catiónico 4.8 se empleará como equivalente sintético la aril metil cetona 4.9.
Esquema 4.4 4.5.1.1b. Síntesis En el esquema 4.5 se describe la síntesis del ibuprofeno según el análisis retrosintético indicado en el esquema anterior. Esta síntesis es la que patentó los laboratorios Boots en 1961. O
AlCl3
+ Ac2O
ClCH2COOEt NaOEt, EtOH
4.10
4.9 H
NH2OH
O
H2O, HCl
O
COOEt 4.11
4.6 -H2O
CN
COOH
H2O, HCl
NOH 4.5
4.4
Ibuprofeno
Esquema 4.5 La secuencia sintética se inicia con obtención de la aril metil cetona 4.9 por reacción de acilación SEAr del isobutilbenceno 4.10 con anhídrido acético en presencia de AlCl3. La cetona 4.9 se convierte en el α,β-epoxiéster 4.11 mediante reacción de Darzens con
31
Tema 4. Inflamación
cloroacetato de etilo en presencia de etóxido sódico. Cuando el epoxiéster 4.11 se calienta en medio ácido se provoca una reacción de hidrólisis, con descarboxilación concomitante, que conduce a la obtención del aldehído 4.6. Este compuesto se convierte en la oxima 4.5, la cual se deshidrata al nitrilo 4.6. La hidrólisis del nitrilo proporciona el ibuprofeno. 4.5.1.1c. Cuestiones 1) Proponga un mecanismo la formación del α,β-epoxiéster 4.11 mediante reacción de Darzens. 2) El cloroacetato de etilo actúa en la síntesis del ibuprofeno como equivalente sintético del anión de formilo. Después de la formación del α,β-epoxiéster 4.11, por reacción de la cetona con el cloroaceato de etilo, se obtiene el aldehído 4.6 mediante hidrólisis y descarboxilación del epoxiéster. Explique mecanísticamente la conversión del α,β-epoxiéster 4.11 en el aldehído 4.6. 3) Un método que permite la conversión de oximas en nitrilos se indica a continuación:7
Proponga un mecanismo para la reacción anterior. 4.5.1.2a. Análisis retrosintético mediante carbonilación En el esquema 4.6 se describe un segundo análisis retrosintético para el ibuprofeno. La primera operación retrosintética desconecta el grupo carbonilo del fármaco y conduce al alcohol bencílico 4.12. El aumento del estado de oxidación de este compuesto proporciona la cetona 4.9, cuya síntesis ya se ha descrito en el esquema 4.4.
Esquema 4.6 4.5.1.2b. Síntesis de ibuprofeno mediante carbonilación La síntesis del ibuprofeno, según el análisis retrosintético del esquema anterior, se describe en el esquema 4.7 y es la que desarrolló la empresa Hoechst para la producción del fármaco. La secuencia sintética comienza con la preparación de la aril metil cetona 4.9, que en este caso se lleva a cabo mediante reacción SEAr del isobutilbenceno con anhídrido acético en presencia de cantidades catalíticas de HF. La reducción del carbonilo cetónico, por hidrogenación molecular de la cetona 4.9 en presencia del catalizador Ni-Raney, conduce al alcohol bencílico 4.12 que se convierte en ibuprofeno mediante reacción de carbonilación catalizada por paladio en presencia de HI como promotor.
7
E-C. Wang, K-S. Huang, H-M. Chen, C-C. Wu, G-J. Lin. J. Chin. Chem. Soc. 2004, 51, 619-627.
32
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.7 4.5.1.2c. Cuestiones 1) La síntesis del ibuprofeno de Hoechst es superior a la de Boots porque únicamente requiere de tres etapas, contra seis que necesita la de Boots, y porque todas las reacciones de la síntesis de Hoechst son catalíticas. Explique por qué la reacción de acilación del isobutilbenceno 4.10 con anhídrido acético necesita cantidades estequiométricas de AlCl3 (síntesis de Boots, esquema 4.8), mientras que la acilación en presencia de HF (síntesis de Hoechst, esquema 4.8) es catalítica en el ácido protónico.
Esquema 4.8 2) La última etapa en la síntesis del ibuprofeno de Hoechst es la reacción de carbonilación catalizada por paladio del alcohol bencílico 4.12 (véase el esquema 4.6). No se disponen de datos más precisos sobre esta reacción puesto que la síntesis del ibuprofeno de Hoechst ha sido patentada y nunca ha sido publicada. No obstante, en la literatura científica se pueden encontrar métodos de carbonilación de alcoholes bencílicos, como el que han descrito Lin y Yamamoto,8 que consiguen la transformación directa de esta clase de alcoholes en los ácidos carboxílicos homólogos mediante reacción de carbonilación en medio acuoso en presencia de HI y de Pd(PPh3)4. O
OH Ar
+
CO
Pd(PPh3)4, HI H2O
OH Ar
Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior. 8
Y-S Lin, A. Yamamoto. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 71, 723-734.
33
Tema 4. Inflamación
4.5.1.3a. Análisis retrosintético de ibuprofeno mediante cianohidrina En el esquema 4.9 se indica un análisis retrosintético para el ibuprofeno que se inicia con el intercambio del grupo de ácido carboxílico por el grupo nitrilo. Este proceso genera el nitrilo 4.4 que por adición del grupo funcional hidroxilo se transforma en cianohidrina 4.13. La cianohidrina derivará de la aril metil cetona 4.9 que se desconecta, mediante una operación basada en una reacción SEAr, al cloruro de acetilo 4.14 y al isobutilbenceno 4.10.
Esquema 4.9 4.5.1.3b. Síntesis de ibuprofeno mediante cianohidrina La síntesis del ibuprofeno se inicia con la reacción de acilación Friedel-Crafts del isobutilbenceno 4.10 con el cloruro de acetilo 4.14 (esquema 4.10). Esta reacción proporciona la aril metil cetona 4.9 que se convierte en la cianohidrina 4.13 mediante reacción con NaCN. Finalmente, la hidrólisis del grupo nitrilo y la hidrogenolisis concomitante del grupo hidroxilo, por reacción de 4.13 con HI acuoso y fósforo, conduce al ibuprofeno.
+ 4.10
AlCl3 Cl
O
O 4.14
NaCN
4.9
OH COOH Ibuprofeno
HI, P
CN
H2O 4.13
Esquema 4.10 Las reacciones que explican la transformación del compuesto 4.13 en ibuprofeno se indican en el esquema 4.11. Muy probablemente, la cianohidrina 4.13, por hidrólisis ácida del grupo nitrilo y reacción de sustitución nucleofílica del hidroxilo bencílico, se transforma en el yodoácido 4.15 el cual, ya sea mediante hidrogenolisis directa del enlace C-I, o por hidrogenación del metilenoácido 4.16, se convierte en ibuprofeno.
34
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.11 En el esquema 4.11 se indica la generación de hidrógeno molecular por reacción entre HI y el fósforo. En primer lugar (reacción 1), el ácido yodhídrico se disocia para formar yodo e hidrógeno molecular. Esta reacción se hace irreversible porque el yodo molecular reacciona con el fósforo en medio acuoso para generar el ácido hipofosforoso. La suma de las dos reacciones proporciona la reacción 3, en la cual la oxidación del fósforo por reacción con agua forma ácido hipofosforoso e hidrógeno molecular:
Esquema 4.12 La ecuación global ajustada para la transformación de la cianohidrina 4.13 en ibuprofeno, por reacción con HI y fósforo es la siguiente:
Esquema 4.13 4.5.2. Síntesis de flurbiprofeno El flurbiprofeno se administra como racemato y se emplea en el tratamiento del dolor y de la artritis. Muy a menudo es uno de los componentes de las pastillas para la tos, como las tabletas Strepsils. La actividad antiinflamatoria del flurbiprofeno se debe al enantiómero S. El enantiómero R carece de actividad antiinflamatoria y se ha demostrado que no inhibe ninguna de las dos COX. El enantiómero R se bioconvierte en el S, aunque de manera muy poco eficiente ya que sólo el 1.5% del R se biotransforma en S. Aunque el enantiómero R no inhibe las COX sin embargo ha demostrado ser un potente reductor de los niveles de β-amiloide, el principal constituyente de las placas amiloides que se observan en los enfermos de Alzheimer. El enantiómero R, denominado tarenflurbil,
35
Tema 4. Inflamación
también está en siendo estudiado en fase clínica como fármaco para el tratamiento del cáncer metastático de próstata. 4.5.2.a. Análisis retrosintético El analisis retrosintético del flurbiprofeno se inicia con la desconexión del sistema bifenílico (esquema 4.14). Esta operación está basada en una reacción de acoplamiento ariloarilo catalizada por paladio y genera el fragmento nucleofílico 4.17 (Y=metal o metaloide) y el fragmento electrofílico 4.18 (X=halógeno). Una operación de intercambio de grupo funcional convierte el dihaloácido 4.18 en el nitroácido 4.19. La última operación del análisis retrosintético desconecta la parte de acido propiónico del anillo aromático. Esta desconexión se basa en una reacción SNAr y genera el sintón nucleofílico 4.20 y el sintón electrofílico 4.21 (X=halógeno).
Esquema 4.14 4.5.2.b. Síntesis Para la síntesis del flurbiprofeno se elige como material de partida el 2,4difluoronitrobenceno 4.21 (esquema 4.15).9 La reacción SNAr entre este compuesto y el anión derivado del metilmalonato de dietilo 4.22, que se emplea como equivalente sintético del sintón aniónico 4.20, proporciona el diéster 4.23. La hidrólisis ácida del diéster, seguida de descarboxilación in situ, conduce al nitroácido 4.19, que se transforma en el anilinoácido 4.24 mediante hidrogenación. El dihaloácido 4.18, necesario para la proyectada reacción de acoplamiento bifenílico, se sintetiza a partir del anilinoácido 4.23 mediante reacción de Sandmeyer vía la correspondiente sal de arildiazonio. El flurbiprofeno se obtiene mediante reacción de acoplamiento de tipo Suzuki entre el dihaloácido 4.18 y el tetrafenoilborato sódico (NaBPh4) en presencia de paladio depositado sobre carbono.10
9
G. Lu, R. Franzen, X. J. Yu, Y. J. Xu. Chin. Chem. Lett. 2006, 17, 461-464. G. Lu, R. Franzen, Q. Zhang, Y. Xu. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4255-4259.
10
36
Síntesis de antiinflamatorios
F +
O2N
COOEt EtOOC
F 4.21
COOEt
COOH
CuBr, H2O (83%) H2N F
COOH 4.18
Br F
23ºC
4.22
NaNO2, 40% HBr
4.24
COOEt
NaOH, DMF O2N
4.23 F HOAc, H2SO4, H2O, reflujo, (87% 2 pasos) COOH
H2, Pd/C 23ºC (98%) O2N F
4.18
NaBPh4, Na2CO3, H2O 0.05 mol% de Pd/C al 5%, reflujo al aire durante 1 h (98%)
COOH
F Flurbiprofeno
Esquema 4.15 4.5.2.c. Cuestiones 1) ¿Por qué la reacción SNAr del anión del metilmalonato de dietilo 4.22 sobre el 2,4difluoronitrobenceno es regioselectiva? ¿Por qué no se sustituye el átomo de flúor en orto con respecto al grupo nitro? 2) Explique mecanísticamente la conversión de la arilamina 4.24 en el bromoarilo 4.25. 3) La reacción ajustada para el acoplamiento de Suzuki entre el compuesto 4.18 y el NaBPh4 es la siguiente:
Esquema 4.16 La reacción anterior se explica mediante la intervención de cuatro ciclos catalíticos. Con estos datos proponga un mecanismo que explique la formación del flurbiprofeno mediante la reacción de Suzuki.
37
Tema 4. Inflamación
4.5.3. Síntesis de naproxeno El naproxeno se patentó en 1967 por los laboratorios Syntex (Patente GB 1211134) y su uso médico se aprobó en 1972. Este fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se receta en el tratamiento del dolor leve a moderado, la fiebre, la inflamación y la rigidez provocados por afecciones como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la tendinitis, la bursitis, y en el tratamiento de la dismenorrea primaria y los calambres menstruales. El naproxeno también está disponible como sal sódica, que se absorbe más rápidamente que el naproxeno en el tracto gastrointestinal. 4.5.3.1a. Análisis retrosintético La retrosíntesis del naproxeno se inicia con la interconversión del grupo funcional carboxilo en éster (esquema 4.17). Esta operación genera el naproxenato de alquilo 4.25 que por escisión del grupo metilo, basada en una reacción SN2, conduce al compuesto 4.26. El siguiente paso retrosintético convierte el éster 4.26 en la naftilmetil cetona 4.27. En el esquema 4.16 a esta operación se ha indicado como migración 1,2 de grupo carbonilo. La última desconexión escinde el grupo acetilo y conduce al cloruro de acetilo 4.14 y al 2metoxinaftaleno 4.28.
Esquema 4.17 4.5.3.1b. Síntesis La primera síntesis a gran escala del naproxeno se llevó a cabo por la empresa Syntex en 1970 y permitía la producción de 500 kg de este fármaco.11 La síntesis del naproxeno se inicia con la obtención de metoxinaftil metil cetona 4.24 por reacción SEAr entre el 2metoxinaftaleno 4.28 y el cloruro de acetilo (esquema 4.18). El paso clave de la síntesis es la migración 1,2 del grupo carbonilo cetónico, con aumento concomitante de su estado de oxidación. Esta conversión se consigue mediante reacción de la cetona 4.24 con morfolina y azufre a reflujo. El proceso proporciona la tiomorfolida 4.30 que por hidrólisis ácida se convierte en el ácido carboxílico 4.31. La esterificación de Fischer del ácido 4.31, seguida de enolización con NaH y alquilación con yoduro de metilo, proporciona el naproxenato de 11
I. T. Harrison, B. Lewis, Peter, P. Nelson, W. Rokks, A. Roszkowski, A. Tomolonis, J. H. Fried. J. Med. Chem. 1970, 13, 203-205.
38
Síntesis de antiinflamatorios
metilo racémico (+/-)-4.25. La saponificación de la función éster permite la obtención del naproxeno racémico (+/-)-4.32. La resolución óptica del racemato (+/-)-4.32 se lleva a cabo con el alcaloide (-)-cinconidina 4.33. Así, la reacción de (+/-)-4.32 con el alcaloide genera las correspondientes sales diastereoisoméricas, de las cuales la de estructura 4.34 cristaliza en el seno de la reacción. La separación de esta sal mediante filtración, seguida de tratamiento ácido, proporciona el (S)-naproxeno. O HN
CH3COCl AlCl3, C6H5NO2 MeO
MeO
O , S8
reflujo, 18 h
4.28
4.27 O N
OH AcOH, H SO 2 4
MeOH, H2SO4 O
refujo MeO
S
reflujo, 4 h MeO
4.31
OMe O
MeO
4.30
OMe NaOH, H O 2
CH3I, NaH dimetoxietano
O
MeO
4.26
(+/-)-4.25 OH H
N
MeOH, acetona
OH
(+/-)-4.32
H
N
4.33
OH
H
Naproxeno
N H OH
HCl ac.
O
MeO
O
MeO
N
H
O MeO
O
4.34
Esquema 4.18 La transposición 1,2 de carbonilo en la cetona 4.27, por reacción con morfolina y azufre, se conoce como reacción de Willgerodt-Kindler. El mecanismo de la primera parte de este proceso, que es la formación de una tioamida, se indica en el esquema 4.19. El proceso comienza con la formación de la enamina 4.36 por reacción de la morfolina con la aril metil cetona 4.27. A continuación, la enamina nucleofílica ataca al azufre y genera la betaína 4.37 que se transforma en el α-morfolino-tioaldehído 4.38 por migración intramolecular de hidruro. El subsiguiente ataque nucleofílico intramolecular del nitrógeno al doble enlace
39
Tema 4. Inflamación
C=S forma el aziridinio 4.39 el cual, por pérdida de protón, se transforma en la tioenamina 4.40. Este compuesto se convierte en el tioamida 4.30 mediante tautomería tioenólica.
Esquema 4.19 4.5.3.2a. Análisis retrosintético de naproxeno mediante acoplamiento organometálico En el esquema 4.20 se indica un segundo análisis retrosintético para el naproxeno. Así, la desconexión de la parte de propionato sobre el éster 4.25 conduce al fragmento nucleofílico 4.41 (Y=metal) y al fragmento electrofílico 4.42 (X=halógeno). El compuesto organometálico 4.41 derivará del compuesto halogenado 4.43 (X=halógeno) que se obtendrá del 2-naftol 4.45 mediante halogenación SEAr seguida de metilación fenólica.
Esquema 4.20
40
Síntesis de antiinflamatorios
4.5.3.2b. Síntesis de naproxeno mediante acoplamiento organometálico Los inconvenientes de la síntesis industrial indicada en el esquema 4.18 son varios. El primero de ellos es que la reacción de acilación Friedel-Crafts no es regioselectiva y produce también el regioisómero de acilación en la posición 1. El segundo es la formación de cantidades estequiométricas de hidróxido de aluminio. El tercero es el empleo de disolventes poco apropiados a escala industrial como el nitrobenceno, que se utiliza como disolvente en la reacción de acilación. El cuarto es la utilización de reactivos peligrosos en grandes cantidades, como el yoduro de metilo y el hidruro sódico. A fin de evitar los inconvenientes asociados a la síntesis del naproxeno, descrita en el esquema 4.18, durante los años 1972-1975, la empresa Syntex aplicó la secuencia sintética que se describe en el esquema 4.21.12 En esta síntesis el compuesto de partida es el β-naftol 4.45, que por reacción con bromo molecular proporciona el dibromonaftol 4.46. La reacción con hidrogenosulfito sódico provoca la eliminación reductiva regioselectiva del bromo en C1 y proporciona el bromonaftol 4.44, que se convierte en el 2-bromo-6-metoxinaftaleno 4.34 por metilación con cloruro de metilo en medio básico. Este compuesto se transforma en el reactivo de Grignard 4.41, que por transmetalación con ZnCl2 y reacción con 2bromopropanoato de etilo proporciona el éster racémico (+/-)-4.47. La hidrólisis del éster seguida de resolución con cinconidina permiten la obtención del (S)-naproxeno. Br
Br2 HO
HO 4.45
Br
Br
NaHSO3 HO
4.46
4.44 CH3Cl, NaOH (85-90% desde 4.45)
OEt
Br
MgBr
O 4.42 ZnCl2
Br
Mg MeO
MeO
4.43
4.41
OEt O
MeO
OH
NaOH, H2O
(+/-)-4.47
(+/-)-4.32
OH
1. Resolución con (-)-cinconidina 2. HCl ac.
O
MeO Naproxeno
Esquema 4.21
12
O
MeO
P. J. Harrington, E. Lodewijk. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 72-76.
41
Tema 4. Inflamación
La aplicación industrial de la secuencia sintética del esquema 4.21 tampoco está exenta de inconvenientes. El primero de ellos es el empleo de cantidades estequiométricas de ZnCl2, que se requieren para generar el reactivo organometálico de tipo naftilzinc (no dibujado en el esquema 4.21). La utilización del ZnCl2 genera grandes cantidades de hidróxido de zinc como subproducto. El segundo inconveniente está relacionado con el acoplamiento del reactivo organometálico con el 2-bromopropanoato de etilo, que transcurre con bajos rendimientos. Además, en esta reacción se forma también el 2-metoxinaftaleno, como subproducto de reducción, y el dímero binaftílico, como consecuencia de una vía secundaria que procede mediante acoplamiento radicalario del reactivo organometálico. En los años 1976-1993 la producción de naproxeno por Syntex se llevó a cabo mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 4.22. La principal novedad de esta secuencia, en relación con la descrita en el esquema 4.21, estriba en el acoplamiento con el reactivo organometálico, que se lleva a cabo sobre la sal cloromagnésica 4.48 derivada del ácido 2-bromopropanoico.
Esquema 4.22 En la síntesis del esquema anterior no necesita ZnCl2 para la reacción de acoplamiento, y por tanto no generan residuos de zinc, y además el subproducto 2-metoxinaftaleno y el dímero binaftílico se forman en mucha menor proporción. Otra mejora asociada al esquema anterior está relacionada con el paso de resolución óptica del racemato (+/-)-4.32. En esta secuencia la cinconidina se sustituye por una amina quiral preparada mediante aminación reductiva de la glucosa. Otra secuencia sintética que desarrolló la empresa Syntex para la fabricación de naproxeno se detalla en el esquema 4.23. En esta secuencia se recurre a la utilización de (S)lactato de etilo 4.49, compuesto quiral que es accesible en grandes cantidades a precios relativamente moderados. Así, el lactato de etilo 4.49, mediante mesilación, saponificación y cloración, se convierte en el cloruro de ácido 4.50. El acoplamiento de este compuesto con el reactivo de Grignard 4.41 proporciona la naftilcetona quiral 4.51. Cuando este compuesto se trata con el 2,2-dimetilpropan-1,2-diol se obtiene el acetal 4.52 que experimenta una reacción de transposición estereoespefíca, por calentamiento en presencia de la resina IRC50S, y se convierte en el éster quiral 4.53. La hidrólisis ácida del éster conduce al naproxeno.
42
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.23 4.5.3.2c. Cuestiones 1) Proponga un mecanismo que explique la transformación del acetal 4.52 en el éster 4.53. 4.5.4. Síntesis de indometacina La indometacina es un derivado del indol que se emplea como antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Este fármaco se prescribe para el alivio del dolor, la fiebre y la inflamación en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor muscular, espondiloartropatías, osteítis deformante, dismenorrea, bursitis, tendinitis, dolor de cabeza, neuralgia y, por sus efectos antipiréticos, para el alivio de la fiebre en pacientes con cáncer maligno. La capacidad inhibitoria de la indometacina es más acusada en COX-1 que en COX-2. La mayor inhibición de COX-1 explica los efectos secundarios de este fármaco, como las gastritis y la nefritis. 4.5.4.a. Análisis retrosintético La retrosíntesis de la indometacina se inicia con la desconexión del grupo pclorobenzoilo y el intercambio de la función de ácido carboxílico por éster (esquema 4.24). En esta doble operación se genera el indol 4.54 y el cloruro de p-clorobenzoilo 4.55. La siguiente operación retrosintética se lleva a cabo sobre el núcleo de indol y se ha denominado con el acrónimo SIF, de Síntesis de Indol de Fischer. Esta metodología general remite a la fenilhidrazona 4.56 como precursora del indol 4.55. La fenilhidrazona se obtendrá mediante condensación entre el levulinato 4.57 y la fenilhidracina 4.58.
43
Tema 4. Inflamación
Esquema 4.24 4.5.4.b. Síntesis La síntesis de la indometacina se inicia con la preparación de la arilhidrazona 4.56, lo que se consigue por condensación de la p-metoxifenilhidracina 4.58 con el levulinato de metilo 4.57 (esquema 4.21). El tratamiento de la arilhidrazona 4.56 con ácido clorhídrico en etanol proporciona el indol 4.54. Este compuesto se convierte en el t-butiléster 4.60 mediante saponificación y esterificación con diciclohexilcarbodimida (DCC) y t-butanol. La indometacina se obtiene mediante N-acilación del nitrógeno indólico con cloruro de pclorobenzoilo seguida de termólisis del grupo t-butiléster.
Esquema 4.25 4.5.4.c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la formación del indol 4.54.
44
Síntesis de antiinflamatorios
2) ¿Por qué se cambia el éster de metilo por éster de t-butilo? ¿Qué podría ocurrir si no se efectuase este cambio? 3) Explique mecanísticamente la formación del t-butiléster por reacción de 4.49 con DCC, tBuOH y ZnCl2. 4) La conversión del grupo t-butilo en el t-butiléster 4.61 se lleva a cabo sin utilización de ningún ácido, simplemente por calentamiento a 210ºC. Explique mecanísticamente la conversión del compuesto 4.61 en indometacina. En el esquema 4.26 se describe una síntesis mejorada de indometacina que evita las etapas de saponificación-esterificación-eliminación éster. Así, la p-metoxifenilhidracina 4.58 se convierte en la arilhidrazona 4.62 por reacción con acetaldehído. La N-acilación de 4.62 con cloruro de p-clorobenzoilo proporciona el compuesto 4.63 que se hidroliza a la Nacilhidracina 4.64. La condensación con ácido levulínico seguida de ciclación de Fischer proporciona la indometacina.
Esquema 4.26 4.5.5. Síntesis de diclofenaco El diclofenaco y sus sales como el diclofenaco sódico (nombre comercial Voltaren®) son fármacos antiinflamatorios que posee actividades analgésicas y antipiréticas y están indicados por vía oral e intramuscular para el tratamiento de enfermedades reumáticas agudas, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artrosis, lumbalgia, gota en fase aguda, inflamación postraumática y postoperatoria, cólico renal y biliar, migraña aguda, y como profilaxis para dolor postoperatorio y dismenorrea.
45
Tema 4. Inflamación
El mecanismo exacto de acción del diclofenaco no está totalmente aclarado, pero se cree que su acción antiinflamatoria y analgésica se basa en el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de las ciclooxigenasas. De hecho, el principal efecto secundario del diclofenaco es la formación de úlceras gástricas debido a la inhibición de COX-1, lo que provoca una menor producción de prostaglandinas en el epitelio del estómago, haciéndolo mucho más vulnerable a la corrosión por los ácidos gástricos. No obstante, la preferencia del diclofenaco por COX-2 es una 10 veces mayor que por COX-1, lo que explica su relativamente baja incidencia de efectos negativos gastrointestinales, en comparación con los mostrados por la indometacina y el ácido acetilsalicílico. Existen evidencias de que el diclofenaco inhibe las funciones de la lipooxigenasa, por lo que reduce la formación de leucotrienos (sustancias inflamatorias). También se especula que el diclofenaco inhibe la producción de la fosfolipasa A2 en su mecanismo de acción. Estas acciones adicionales explican su alta efectividad. A pesar de que el consumo de inhibidores selectivos de COX-2, como los coxibes, ha provocado paros cardiacos en algunos pacientes, el consumo de diclofenaco, que inhibe mayoritariamente COX-2, no provoca ningún sintoma de afectación cardíaca. 4.5.5.a. Análisis retrosintético La retrosíntesis del diclofenaco se inicia con una operación de reconexión (esquema 4.27). Así la reconexión de las funciones amida y ácido conduce a la lactama 4.67 que se obtendrá mediante reacción SEAr intramolecular sobre la halogenoamida 4.68 (X=halógeno). La escisión del enlace amida conduce a la 2,6-dicloro-N-fenilanilina 4.69 que se sintetizará mediante acoplamiento de la 2,6-dicloroanilina 4.70 con el halogenobenceno 4.71 (X=halógeno).
Esquema 4.27 4.5.5.b. Síntesis La síntesis del diclofenaco se inicia con el acoplamiento de Ullman entre la N-(2,6diclorofenil)acetamida 4.72 y el bromobenceno 4.71 (esquema 4.28).13 Esta reacción proporciona el compuesto 4.73 cuya saponificación conduce a la 2,6-dicloro-N-fenilanilina 4.69. La acilación de este compuesto con cloruro de 2-cloroacetilo permite la obtención de la cloroacetamida 4.68 que se convierte en la lactama 4.67 mediante reacción con AlCl3 a 160ºC. La saponificación de este compuesto porporciona el diclofenaco.
13
P. Moser, A. Sallmann, I. Wiesenbergt. J. Med. Chem. 1990, 33, 2358-2368.
46
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.28 4.5.5.c. Cuestiones 1) El ciclo catalítico para el acoplamiento de Ullman entre la N-(2,6-diclorofenil)acetamida 4.72 y el bromobenceno 4.7 1 se indica en el esquema 4.33. Cl N
Br O Cu0
CH3
4.71
Cl
4.73
Adición oxidante Eliminación reductora
CuIIBr Cl
O
N Cl
CH3 Cl
CuII
Cl
O
N CH3 + K2CO3 H 4.72
KHCO3 + KBr
Esquema 4.29 La saponificación del compuesto 4.73 proporciona la 2,6-dicloro-N-fenilanilina 4.69. Este compuesto también se puede preparar mediante un acoplamiento de Hartwig-Buchwald entre la 2,6-dicloroanilina 4.70 y el bromobenceno 4.71 en presencia del catalizador Pd2(dba)3, del ligando 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos) y de t-butóxido sódico, en tolueno (esquema 4.30).14
14
S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholzc. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 23-39.
47
Tema 4. Inflamación
Esquema 4.30 Proponga un ciclo catalítico para la reacción anterior. 4.5.6. Síntesis de piroxicam El piroxicam es un fármaco AINE indicado para el alivio de los síntomas de la artritis reumatoide, la osteoartritis, el dolor menstrual primario y el dolor postoperatorio. En ocasiones se indica como analgésico, en especial si el dolor se asocia a un componente inflamatorio. El piroxicam es un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa por lo que posee propiedades tanto analgésicas como antiinflamatorias por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. 4.5.6.a. Análisis retrosintético La retrosíntesis del piroxicam se inicia con la escisión del enlace amida (esquema 4.31). Esta operación genera el compuesto 4.74 y la 2-aminopiridina 4.75 A continuación, la eliminación del grupo metilo en 4.74 origina la benzotiazina 4.76. La operación clave del análisis retrosintético es la que convierte la benzotiazina 4.76 en la benzoisotiazolona 4.77. Esta operación indicada como CA (Contracción de Anillo) será en el sentido sintético una operación de expansión de anillo y convertirá el anillo de 5 eslabones de 4.77 en el de 6 eslabones de 4.76. La desconexión de la parte de acetato en el compuesto 4.77 conduce a la o-sulbobenzimida 4.78 y al halogenoacetato 4.79. La o-sulfobenzimida 4.78 se obtendrá a partir del ácido 2-sulfobenzoico 4.80.
Esquema 4.31
48
Síntesis de antiinflamatorios
4.5.6.b. Síntesis El compuesto de partida para la síntesis del piroxicam es el ácido 2-sulfobenzoico 4.80 que se convierte en el cloruro de 2-(clorosulfonil)benzoilo 4.81 por reacción con pentacloruro de fósforo (esquema 4.32). El tratamiento de 4.81 con hidróxido amónico proporciona la o-sulfobenzimida 4.78 que se convierte en el compuesto 4.77 por reacción con bromoacetato de metilo. Cuando este compuesto se trata con metóxido sódico en DMSO se provoca un proceso de expansión de anillo que conduce a la obtención de la benzotiazinadióxido 4.76.15 La N-metilación de 4.76 proporciona el compuesto 4.74 que se convierte en piroxicam por reacción con 2-aminopiridina a reflujo de xileno.
Esquema 4.32 4.5.6.c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la conversión indicada en el esquema 4.33.
Esquema 4.33 4.5.7. Fenilbutazona La fenilbutazona es un fármaco AINE que actúa mediante inhibición reversible de las ciclooxigenasas. Se emplea en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la artritis reumatoide y otras poliartritis y espondilitis anquilosantes. Su uso es limitado en humanos debido a sus efectos adversos severos tales como la supresión de los glóbulos blancos y la anemia aplásica. Al igual que otros AINEs, la fenilbutazona no debe ser administrada en pacientes con úlcera gástrica, trombocitopenia, trastornos de la coagulación, insuficiencia
15
J. E. Lombardino, E. D. Wiseman, W. M. McLamore. J. Med. Chem. 1973, 14, 1171-1175.
49
Tema 4. Inflamación
cardíaca, insuficiencia hepática o insuficiencia renal, hipertensión arterial grave ni síndrome de Sjögren.16 4.5.7.a. Análisis retrosintético El análisis retrosintético de la fenilbutazona se inicia con la desconexión de la cadena de butilo (esquema 4.34). Esta operación genera la 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona 4.82 que se sintetizará mediante reacción entre la 1,2-difenilhidrazina 4.83 y el derivado de ácido malónico 4.84.
Esquema 4.34 4.5.7.b. Síntesis La síntesis de la fenilbutazona se indica en el esquema 4.35 y se inicia con la reacción entre la 1,2-difenilhidrazina 4.83 y el malonato de dietilo 4.84 (esquema 4.35).17 Esta condensación se lleva a cabo mediante adición lenta de malonato de dietilo, a una mezcla que contiene la 1,2-difenilhidrazina 4.83 e hidruro sódico en clorobenceno. Luego se calienta a reflujo durante 4 horas y luego 5 horas más con destilación del etanol formado en la reacción. La reacción SN2 del anión derivado de 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona 4.82 con bromuro de butilo conduce a la fenilbutazona.
Esquema 4.35 4.5.8. Ácido flufenámico El ácido flufenámico es un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) con propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antipiréticas y antiplaquetario. Se utiliza 16
El síndrome Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza por afectar principalmente a las glándulas exocrinas y que conduce a la aparición de sequedad. Las glándulas exocrinas son las encargadas de producir líquidos como la saliva, las lágrimas, las secreciones mucosas de la laringe y de la tráquea y las secreciones vaginales. 17 J. L. Vennerstrom, T.J. Holmes Jr. J. Med. Chem. 1987, 30, 563-567.
50
Síntesis de antiinflamatorios
principalmente en el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos. Se administrado por vía oral o por vía tópica. 4.5.8.a. Análisis retrosintético La retrosintesis del ácido flufenámico se indica en el esquema 4.36 y se basa en la escisión del enlace C-N, lo que conduce a la 3-(trifluorometil)anilina 4.85 y al ácido 2halobenzoico 4.86. F3C
F3C
C-N COOH
NH
NH2 +
Arilación
X 4.85
Ácido flufenámico
COOH 4.86
Esquema 4.36 4.5.8.b. Síntesis El ácido flufenámico se obtiene mediante acoplamiento de Ullman de la 3(trifluorometil)anilina 4.85 con el ácido 2-clorobenzoico 4.86. La reacción se lleva a cabo calentando a reflujo de DMF, durante 2 horas, una mezcla de los dos compuestos anteriores en presencia de cobre y carbonato potásico.18 F3C Cu, K2CO3
NH2 + COOH
Cl 4.85
F3C NH
DMF (60%)
4.86
COOH
Ácido flufenámico
Esquema 4.37 El ácido flufenámico también se ha preparado mediante acoplamiento Hartwig-Buchwald de la 3-(trifluorometil)anilina 4.85 con el 2-bromobenzoato de metilo 4.87 seguida de saponificación (véase el esquema 4.38).19 Pd(OAc)2, BINAP Cs2CO3, tolueno
F3C NH2 + Br 4.85
COOMe 4.87
F3C
120ºC (71%) KOH ac. EtOH, 100ºC
NH
COOR
4.88 R=Me R=H, Ácido flufenámico
Esquema 4.38
18
Pell6n, R. F.; Carrasco, R.; Márquez, T.; Mamposo, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5107-5110. (a) A. O. Adeniji, B. M. Twenter, M. C. Byrns, Y. Jin, M. Chen, J. D. Winkler, T. M. Penning. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 1464-1468. (b) A. O. Adeniji, B. M. Twenter, M. C. Byrns, J. Yin, J. D. Winkler, T. M. Penning. J. Med. Chem. 2012, 55, 2311-2323. 19
51
Tema 4. Inflamación
4.5.8.c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente las reacciones de acoplamiento de Ullman y HartwigBuchwald de los esquemas 4.37 y 4.38. 4.5.9. Síntesis de tolmetina La tolmetina es un medicamento AINE que se receta en el tratamiento del dolor leve o moderado asociado a la artritis reumatoide, incluyendo la forma juvenil en pacientes menores de 2 años, y la osteoartritis.La tolmetina no ha demostrado ser efectiva en el alivio de los síntomas de la gota. Aunque el mecanismo de acción aún no está totalmente dilucidado, se sabe que la tolmetina disminuye las concentraciones plasmáticas de la prostaglandina E, por lo que se piensa que esa acción inhibitoria sobre las prostaglandinas es la responsable de sus efectos antiinflamatorios. 4.5.9.a. Análisis retrosintético El análisis retrosintético de la tolmetina se indica en el esquema 4.39 y comienza con la desconexión de la parte de 4-metilbenzoilo. Esta operación, basada en una reacción SEAr, conduce al pirrol 4.89 y al cloruro de 4-metilbenzoilo 4.90. La adición del grupo funcional carbonilo en el pirrol 4.89 forma el pirrol-oxoacetato 4.91, que por desconexión de la parte de oxoéster proporciona el N-metilpirrol 4.92 y el cloruro de oxalato 4.93.
N CH3
N CH3
SEAr
AGF
4.89 + Cl
O Tolmetina
O
COOR
COOH
CH3
COOR N CH3 4.91
SEAr
O N CH3 + 4.92
COOR
Cl 4.93
O CH3 4.90
Esquema 4.39 4.5.9.b. Síntesis La síntesis de la tolmetina se inicia con la reacción SEAr del N-metilpirrol 4.92 con el dicloruro de oxalilo 4.93 (esquema 4.40). Esta reacción forma el cloruro de ácido 4.94 que es hidrolizado al ácido carboxílico 4.95.20 La reducción del carbonilo cetónico de 4.95, por reacción con hidrazina en presencia de KOH acuosa, proporciona el ácido pirrolacético 4.96, que es convertido en el metiléster 4.89 por reacción con sulfato de dimetilo en diclorometano. La reacción SEAr de 4.89 con el cloruro de 4-metilbenzoilo 4.90, mediante calentamiento en xileno a 145ºC durante 24 horas, proporciona el éster de tolmetina 4.97 que por saponificación se convierte en tolmetina.
20
L. A. Reddy, S. Chakraborty, R. Swapna, D.Bhalerao, et al. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 362368.
52
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.40 4.5.9.c. Cuestiones 1) El cetoácido 4.95 se convierte en el ácido pirrolacético 4.96 por reacción con hidrazina en presencia de KOH acuosa (reducción de Wolff-Kishner). En el esquema 4.41 se indica l areacción ajustada de este proceso (no se ha tenido en cuenta en este esquema que la función de ácido carboxílico se ionizará al carboxilato potásico por reacción con KOH).
Esquema 4.41 Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior. 2) Recientemente se ha publicado un método que permite efectuar reacciones de acilación Friedl-Crafts sobre pirroles, bajo catálisis con 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), que actúa como catalizador nucleofílico (esquema 4.42).21
Esquema 4.42 Proponga un mecanismo que explique la actividad catalítica del DBN en la anterior reacción de acilación
21
J. E. Taylor, M. D. Jones, J. M. J. Williams, S. D. Bull. Org. Lett. 2010, 12, 5740-5743.
53
Tema 4. Inflamación
4.5.10. Oxaprocina La oxaprozina se usa para aliviar el dolor, la inflamación y la rigidez causada por la osteoartritis y la artritis reumatoide. También se usa para aliviar el dolor, la sensibilidad, la hinchazón y la rigidez causada por la artritis reumatoide juvenil en los niños 6 o más años de edad. 4.5.10.a. Análisis retrosintético La oxaprocina contiene en su estructura un anillo de oxazol trisustituido y su análisis retrosintético se basa en una operación de CicloDeshidratación (CDH), lo que conduce a la benzoina 4.98, al amoníaco y al ácido succínico 4.99 (esquema 4.43). Como se verá en la sección de síntesis, el equivalente sintético del ácido succínico será el anhidrido succínico 4.100.
Esquema 4.43 4.5.10.b. Síntesis La oxaprocina se obtiene del siguiente modo (esquema 4.44). Una mezcla formada por benzoina 4.98, anhidrido succínico 4.100, y piridina se calienta a 90-95ºC durante 1.5 horas. Luego se añade ácido acético glacial y acetato amónico y se vuelve a calentar a 90-95ºC durante 2 horas. Luego se flitra, se añade agua destilada al filtrado y se calienta de nuevo a 90-95ºC. Después de enfriar, se filtra y el residuo sólido se lava con AcOH-H2O (2:1). El sólido se mezcla con agua y la papilla se vuelve a flitrar y lavar con agua, lo que permite la obtención de la oxaprocina como un sólido blanco con un 67% de rendimiento.22
Esquema 4.44 El grupo de Y. Du y K. Zhao ha publicado un método que permite conseguir la síntesis de oxazoles sustituidos. La aplicación de esta metodología a la preparación de la oxaprocina se indica en el esquema 4.45.23 La secuencia se inicia con la conversión de la 1,222
John Wyeth and Brother Limited Patent: US4190584 A1, 1980. Y. Zheng, X. Li, C. Ren, D. Zhang-Negrerie, Y. Du, K. Zhao. J. Org. Chem. 2012, 77, 1035310361
23
54
Síntesis de antiinflamatorios
difeniletanona 4.101 en la enamida 4.102. La reacción de ciclación sobre este compuesto se consigue mediante calentamiento a reflujo de dicloroetano (DCE) en presencia de diacetato de fenilyodonio y BF3·Et2O. Estas condiciones permiten la obtención del isoxazol 4.103 que por saponificación proporciona la oxaprocina.
Esquema 4.45 El mecanismo que explica la formación del anillo de oxazol, mediante reacción de 4.102 con PhI(OAc)2 (especie de yodo trivalente) se indica en el esquema 4.46. El proceso se inicia con el ataque nucleofílico de la enamida 4.102 al PhI(OAc)2 lo que forma el intermedio imínico 4.104, que se convierte en la yodoenamida 4.105 por pérdida de AcOH. La reacción intramolecular de este compuesto forma el intermedio cíclico de 6 eslabones 4.107 que por eliminación reductiva forma el oxazol 4.103 y yodobenceno. Ph
AcO 1) Ph
O R
Ph
Ph(IOAc)2
N Ph H 4.102 2) AcO Ph
Ph
Ph
Ph
O R
N Ph H 4.105 3) Ph Ph
Ph I O N 4.107
I R
Ph
Ph
O N
Ph I O N 4.107
R R
I O
N Ph H 4.105
Ph
O
N Ph H 4.106 Ph
R AcO
Ph
AcO
I
Ph
O N H 4.104
Ph
AcO
I
+ PhI
4.103
Esquema 4.46
+ AcOH R
R
+ AcOH
55
Tema 4. Inflamación
4.5.10.c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la formación de la oxaprocina indicada en el esquema Esquema 4.44. 4.5.11. Nimesulida La nimesulida es un antiinflamatorio relativamente COX-2 selectivo, con efectos analgésicos y antipiréticos. Se receta en el tratamiento del dolor agudo, de la osteoartritis y la dismenorrea. Debido al potencial riesgo dehepatotoxicidad, la nimesulida ha sido retirada del mercado en muchos países excepto en Colombia, Uruguay, Chile y Mexico. Aunque la nimesulida nunca fue aprobada por la FDA, en la actualidad está disponible en más de 50 países como Francia, Portugal, Grecia, Suiza, Bélgica, Brasil e India. En 2002 la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) revisó el perfil beneficio/riesgo de la nimesulida y tomó la decisión de suspenderlo temporalmente, a partir de marzo de 2002, debido a su potencial hepatotoxicidad. Más tarde se demostró que la ocurrencia de reacciones adversas hepáticas debidas a la nimesulida era similar a la de otros AINEs.24 4.5.11.a. Análisis retrosintético La retrosíntesis de la nimesulida se inicia con la desconexión del grupo nitro (esquema 4.47). Esta operación genera el compuesto 4.108 que por escisión del grupo metanosulfonilo conduce a la 2-fenoxianilina 4.109 que por interconversión del grupo amino en nitro lleva al 1-nitro-2-fenoxibenceno 4.110. La ruptura del enlace aril-éter origina el 2-nitrofenol que se obtendrá del 1-halo-2-nitrobenceno 4.112 (X=halógeno).
Esquema 4.47 4.5.11.b. Síntesis El compuesto de partida para la síntesis de la nimesulida es el 1-cloro-2-nitrobenceno 4.112 que se convierte en el 1-nitro-2-fenoxibenceno 4.110 por reacción con fosfato de trifenilo en presencia de KOH a reflujo de DMF (esquema 4.48).25 La reducción del grupo nitro a amina, por reacción con Fe(0), proporciona la 2-fenoxianilina 4.109. Cuando este 24
G. Traversa, C. Bianchi, R. Da Cas, I. Abraha, F. Menniti-Ippolito, M. Venegoni. Brit. Med. J. 2003, 327, 18-22. 25 K. Prasad, M. L. Sharma, S. Kanwar, R. Rathee, S. D. Sharma. J. Sci. Ind. Res. 2005, 64, 756-760.
56
Síntesis de antiinflamatorios
compuesto se trata con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano, en presencia de trietilamina, se obtiene el producto de monomesilación 4.108 contaminado con un 5% del producto de dimesilación 4.113. La separación de estos compuestos se lleva a cabo mediante disolución de la mezcla en diclorometano seguida de extracción en medio básico acuoso (NaOH) de la base conjugada del compuesto 4.108 y acidificación de la fase acuosa básica (pH=2). La reextracción de la fase acuosa ácida con diclorometano proporciona el compuesto 4.108 puro que por nitración SEAr se convierte en la nimesulida. En esta reacción también se forma un pequeño porcentaje del producto de dinitración [N-(2,4-dinitro-6fenoxifenil)metanosulfonamida], que se separa mediante cristalización de metanol de la mezcla de reacción.
Esquema 4.48 4.5.11.c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la siguiente reacción:
Esquema 4.49 4.5.12. Tenidap El tenidap es un fármaco antireumático con actividad antiinflamatoria y analgésica que actúa mediante inhibición de las ciclooxigenasas.26 Además de estas propiedades, el tenidap también provoca una disminución de la proteína reactiva C (CRP, del inglés C Reactive Protein) y de la velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR, del inglés Erythrocyte Sedimentation Rate), lo que diferencia a este fármaco de la mayoría de los AINEs.27
26
P. F. Moore, D. L. Larson, I. G. Otterness, A. Weissman, S. B. Kadin, F. J. Sweeney, J. D. Eskra, A. Nagahisa, M. Sakakibara, T. J. Carty. Inflamm Res. 1996, 45, 54-61. 27 J. M. G. Canvin, R. Madhok. Ann. Rheum. Dis. 1996; 55, 79-82
57
Tema 4. Inflamación
4.5.12.a. Análisis retrosintético El análisis retrosintético del tenidap se inicia con la conversión de la parte de urea en la más robusta de carbamato, lo que conduce al compuesto 4.114. Este compuesto está en equilibrio con su forma carbonílica 4.115, cuya relación 1,5-dicarbonílica permite su desconexión al carboxilato de oxoindol 4.116 y al derivado del ácido tiofeno-2-carboxílico 4.117. La escisión de la función carbamato en 4.116 origina la 5-cloroindolin-2-ona que se obtendrá del 2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo 4.119.
Esquema 4.50 4.5.12.b. Síntesis La síntesis del tenidap se inicia con la conversión del 2-(2-bromo-5clorofenil)acetonitrilo 4.119 en la 5-cloroindolin-2-ona 4.118 (esquema 4.51). Recientemente se ha publicado un método de ciclación que permite conseguir esta transformación mediante reacción con CuI (3 mol%), KI (19 mol%), N-acetilglicina (6 mol%, que actúa como ligando del cobre) y NaOH (3 equiv) en t-butanol. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 18 horas y proporciona la 5-cloroindolin-2-ona 4.118 con un 57% de rendimiento.28 El tratamiento de 4.118 con cloroformiato de fenilo en THF en presencia de trietilamina conduce a la formación del 5-cloro-1-fenoxicarbonil-2(fenoxicarboniloxi)-indol 4.120.29 La reacción de este compuesto con carbonato amónico proporciona el 5-cloro-1-fenoxicarbonil-2-oxoindol 4.116. Cuando este oxoindol se trata con el cloruro del ácido tiofeno-2-carboxílico 4.117, en DMF en presencia de DMAP, se obtiene el compuesto 4.114 que se convierte en tenidap mediante calentamiento con carbonato amónico en DMF.
28 29
J-C. Hsieh, A-Y Cheng, J-H. Fu, T-W Kang. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 6404-6409. M. Porcs-Makkay, G. Simig. Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 10-16
58
Síntesis de antiinflamatorios
CN Cl Br 4.119
Cl CuI, KI, N-acetilglic.
Cl N H
NaOH, t-BuOH, 100ºC, 18 h (57%)
S
O OH N
O (NH4)2CO3, DMF Cl
OH
80ºC, 5 h (100%)
N
NH2 4.114
O
N 4.120
OPh O
(NH4)2CO3, DMF 5ºC, 6 h (94%)
S
Cl
OCOPh
Et3N, THF, 30 min 23ºC (98%)
4.118
S
Tenidap O
ClCOOPh
O
O Cl 4.117
Cl O N
DMAP, DMF, OPh 30 min, 8ºC (83%)
OPh O 4.116
Esquema 4.51 El ciclo catalítico que explica la conversión del bromonitrilo 4.119 en el oxindol 4.118 se indica en el esquema 4.52 y se inicia con la formación del complejo de 4.121 (Cu(II)). Este intermedio es atacado nucleofílicamente en el triple enlace por el anión hidróxido, lo que genera el intermedio azaenólico 4.122, que se equilibra con el complejo amídico 4.123. La inserción oxidante intramolecular forma el intermedio cíclico 4.124 (Cu(III)), que experimenta un proceso de eliminación reductora proporcionando el oxindol 4.118 y regenerando el complejo de Cu(I).
Esquema 4.52 4.5.12.c. Cuestiones 1) Proponga una secuencia sintética que permita la conversión del 1-bromo-4-cloro-2metilbenceno en el 2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo 4.119.
59
Tema 4. Inflamación
4.5.13. Benzidamina La benzidamina es un antagonista de las aminas vasoactivas. Actúa estabilizando las membranas celulares y lisosómicas e inhibiendo las prostaglandinas que intervienen en los procesos inflamatorios. Se emplea en el tratamiento de trastornos locales que cursen con dolor y/o inflamación de origen traumático, muscular, reumático o vascular. Usualmente este fármaco se emplea mediante vía tópica. 4.5.13.a. Análisis retrosintético La retrosíntesis de la benzidamina se inicia con la desconexión de la cadena de N,Ndimetilpropilo (esquema 4.53). Esta operación genera el 1-bencil-1H-indazol-3-ol 4.125 y la 3-halo-N,N-dimetilpropanamina 4.126. La desconexión del grupo bencilo en el compuesto 4.125 conduce al 1H-indazol-3-ol 4.127 que se obtendrá del ácido 2-hidrazinobenzoico 4.128.
Esquema 4.53 4.5.13.b. Síntesis La síntesis de la benzidamina se indica en el esquema 4.54 y se inicia con la ciclodeshidratación del ácido 2-hidrazinobenzoico 4.128. Esta reacción proporciona el 1Hindazol-3-ol 4.127 que por N-bencilación se convierte en el compuesto 4.125.30
Esquema 4.54 30
T. M. Sokolenko, L. M. Yagupolskii. Chem Heterocyc. Compd. 2011, 46, 1335-1343.
60
Síntesis de antiinflamatorios
La O-alquilación de 4.125 se lleva a cabo mediante calentamiento de la sal sódica derivada de este compuesto, en xileno en presencia de un exceso de 3-cloro-N,Ndimetilpropanamina 4.126, durante 6 horas, lo que permite la obtención de la benzidamina con un 74% de rendimiento.31 4.5.14. Síntesis de celecoxib (celebrex) El desarrollo del rofecoxib, el etoricoxib, el celecoxib y el valdecoxib (véanse sus estructuras en la figura 4.36) confirmó que los inhibidores selectivos de COX-2 podían actuar como fármacos antiinflamatorios sin provocar toxicidad gastrointestinal ni renal. Desafortunadamente, algunos inhibidores selectivos de COX-2, como el rofecoxib y el valdecoxib, alteran el balance natural de la vía modulada por los enzimas COX. En este sentido, los efectos vasodilatadores y anti-agregantes de la prostaciclica PGI2 se ven disminuidos por la reducción en los niveles de ésta, aumentándose al mismo tiempo la vasoconstricción debido al aumento de los niveles de prototrombótico tromboxano A2 (TAX2). Estos dos efectos son los que explican los graves efectos secundarios, como el aumento de la presión arterial y los infartos de miocardio, asociados a la administración de rofecoxib y valdecoxib.
Figura 4.36 El celecoxib es un inhibidor altamente selectivo del enzima COX-2, teniendo una selectividad 20 veces mayor por COX-2 que por COX-1. Está indicado para el alivio de dolores agudos por traumatismos, dolor en pacientes con osteoartritis y dolores de la menstruación. También reduce el número de pólipos en el colon y recto en pacientes con poliposis adenomatosa hereditaria. El celecoxib accede al centro catalítico del enzima COX-2 intercalándose en la membrana lipídica y difundiéndose desde allí hasta el centro activo hidrofóbico del enzima. Otros fármacos antiinflamatorios pueden seguir vías de acceso diferentes a la que sigue el celecoxib. En la parte de la izquierda de la figura 4.37 se indica esquemáticamente el camino que sigue el celecoxib desde la zona extracelular hasta el centro activo de la enzima COX-2. En la parte de la derecha de la figura 4.37 se representa la posición del celecoxib en el centro activo de la enzima COX-2.
31
Aziende Chimiche Riunute Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. Patent: US4749794 A1, 1988.
61
Tema 4. Inflamación
Acceso del celecoxib al centro activo de COX-2
Celecoxib en el centro activo de COX-2
Figura 4.37. Acceso del celecoxib al centro activo de COX-2 En la figura 4.38 se comparan esquemáticamente los centros activos de las enzimas COX-1 y COX-2. El celecoxib no puede encajar en el centro activo de COX-1 pero si pueda hacerlo en el centro activo de COX-2, bloqueando el acceso al mismo del ácido araquidónico.
Figura 4.38 4.5.14.a. Análisis retrosintético El análisis retrosintético del celecoxib se inicia con la desconexión, mediante una operación basada en una reacción de ciclodeshidratación (CDA), del anillo de pirazol (esquema 4.55). Este proceso conduce a la diona 4129 y a la 4-sulfamoilfenilhidracina 4.130. La relación 1,3-dicarbonílica que contiene la diona 4129 permite su desconexión a los sintones lógicos o naturales 4.131 y 4.132.
62
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.55 4.5.14.b. Síntesis La síntesis del celecoxib se inicia con la acilación del anión derivado de la 4-metilfenil metil cetona 4.133 (que actúa como equivalente sintético del sintón aniónico 4.131) con el trifluoroacetato de etilo (que actúa como equivalente sintético del sintón catiónico 4.132). (esquema 4.56).32 La reacción se lleva a cabo en metanol en presencia de metóxido sódico y proporciona la 1,3-dicetona 4.129. El celecoxib se obtiene por condensación de este compuesto con el clorhidrato de la 4-sulfamoilfenildracina 4.130.
Esquema 4.56 4.5.14.c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la formación del celecoxib por condensación entre la 1,3dicetona 4.129 y el clorhidrato 4.130. 2) La reacción de condensación entre la dicetona 4.129 y el clorhidrato de la 4sulfamoilfenilhidracina 4.130 conduce a una mezcla formada por celecoxib y un regioisómero. ¿Cuál es la estructura de este regioisómero?
32
T. D. Penning, J. J. Talley, S. R. Bertenshaw, J. S. Carter, P. W. Collins, S. Docter, M. J. Graneto, L. F. Lee, J. W. Malecha, J. M. Miyashiro, R. S. Rogers, D. J. Rogier, S. S. Yu, G. D. Anderson, E. G. Burton, J. N. Cogburn, S. A. Gregory, C. M. Koboldt, W. E. Perkins, K. Seibert, A. W. Veenhuizen, Y. Y. Zhang, P. C. Isakson. J. Med. Chem. 1997, 40, 1347-1365.
63
Tema 4. Inflamación
4.5.15. Síntesis de etoricoxib El etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX-2, siendo su afinidad hacia COX-2 unas 106 veces mayor que hacia COX-1. El etoricoxib se receta para el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilosis anquilosante, dolor lumbar crónico, dolor agudo y gota. El etoricoxib no inhibe la síntesis de las prostaglandinas gástricas ni afecta la función plaquetaria. En los estudios realizados en más 3.000 pacientes no se observaron diferencias significativas entre el etoricoxib, el placebo y otros AINES en lo que se refiere a la incidencia de episodios cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, en comparación con el naproxeno (500 mg dos veces al día), el etoricoxib provocó una mayor incidencia de episodios cardiovasculares trombóticos, debido probablemente que, a diferencia de los inhibidores de la COX-1, el etoricoxib inhibe la formación de la prostaciclina sin inhibir la formación del tromboxano plaquetario. 4.5.15.a. Análisis retrosintético El análisis retrosintético del etoricoxib comienza con la desconexión del anillo piridínico trisustituido, que se generará mediante reacción de ciclodeshidratación intramolecular en la dienaminocetona 4.134 (esquema 4.57). La siguiente operación retrosintética desconecta el grupo amino, en forma de amoníaco, y genera el compuesto 4.135. Esta operación se ha denominado AD-E (Adición-Eliminación) porque en el sentido sintético el amoníaco se adicionará de forma conjugada a un sistema de tipo aceptor Michael, como el que contiene el compuesto 4.135 (X grupo electrón-atrayente), y a continuación se producirá la eliminación de Y (grupo saliente). SO2Me Cl
SO2Me
X
Cl
Cl O
CDA N
AD-E
NH2
Y
Me
N Etoricoxib
N
O NH3
Me
4.134
SO2Me
4.139 + O Me N 4.140
SO2Me
Cl Y
ROOC 1,3-diCO
AGF
O Me N 4.138
Me N 4.135 C-C
X
ROOC
SO2Me
SO2Me 4.137
O Me N 4.136
Esquema 4.57 La escisión del sistema aceptor Michael en el sustrato 4.135 conduce al sintón catiónico 4.137 y al sintón aniónico 4.136. Una operación de adición de grupo funcional sobre el ácido
64
Síntesis de antiinflamatorios
conjugado de 4.136 proporciona el cetoéster 4.138, que se desconecta en el sistema 1,3dicarbonílico para generar los sintones naturales 4.139 y 4.140. 4.5.15.b. Síntesis Para la síntesis del etoricoxib se elige como compuesto de partida la sulfonilfenil metil cetona 4.141 (esquema 4.58). La cetona 4.141 se convierte en el ácido 4.141 mediante reacción de Willgerodt-Kindler seguida de hidrólisis (para el mecanismo de esta reacción véase el esquema 4.19).33 La adición del dianión derivado del ácido 4.142 al 6metilnicotinato de metilo 4.143, en THF a 50ºC, proporciona directamente la cetona 4.144. Cuando este compuesto se trata con la sal de vinilamidinio 4.145 (equivalente sintético del sintón catiónico 4.137), se genera el compuesto 4.146, el cual, por tratamiento ácido, se convierte en 4.147. La reacción de este intermedio con hidróxido amónico acuoso a reflujo proporciona el etoricoxib.
Esquema 4.58 La síntesis de sal de vinilamidinio 4.145 se indica en el esquema 4.59.34
33
I. W. Davies, J-F. Marcoux, E. G. Corley, M. Journet, D-W. Cai, M. Palucki, J. Wu, R. D. Larsen, K. Rossen, P. J. Pye, L. DiMichele, P. Dormer, P. J. Reider. J. Org. Chem. 2000, 65, 8415-8420. 34 M. Palucki, Z. Lin, Y. Sun. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 141-148.
65
Tema 4. Inflamación
Esquema 4.59 4.5.15.c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la formación del etoricoxib a partir del compuesto 4.147. 2) Proponga un mecanismo que explique la formación del compuesto 4.148 en la reacción 1 del esquema 4.59. 4.5.16. Síntesis de rofecoxib (vioxx) El rofecoxib es un inhibidor altamente selectivo de COX-2. En septiembre de 2004 la compañía Merck retiró el rofecoxib del mercado ante la posibilidad de que el medicamento estuviese asociado a un incremento del riesgo de infartos y derrames cerebrales en pacientes que tomaban rofecoxib por largo tiempo o en dosis muy elevadas. Aunque los graves efectos secundarios asociados al rofecoxib han obligado a su retirada como fármaco antiinflamatorio, se han descubierto recientemente otras potenciales aplicaciones terapéuticas del mismo, en particular en el campo de la lucha contra el cáncer. Por ejemplo, el rofecoxib actúa como un sensibilizador a los efectos de los fármacos citostáticos en modelos in vitro de cáncer gástrico, como consecuencia de la inhibición de los genes MRP1 y GST-pi asociados con el fenómeno de multirresistencia a fármacos.35 También se ha demostrado que el rofecoxib produce una disminución en la carcinogénesis cólica, farmacológicamente inducida en ratas.36 4.5.16.1a. Análisis retrosintético En el esquema 4.60 se indica un análisis retrosintético para el rofecoxib. El proceso de desconexión se inicia con la escisión del sistema carbonílico α,β-insaturado. Esta operación forma el cetoéster 4.149, que por desconexión de la función éster proporciona el sintón catiónico no natural 4.150 y el sintón aniónico natural 4.151.
35
F. S. Zhu, X. M. Chen, Z. G. Huang, Z. R. Wang, D. W. Zhang, X. Zhang. J. Digestive Dis. 2010, 11, 34.42. 36 F. Noguera, I. Amengual, J. M. Morón, A. Plaza, J. A. Martínez-Córcoles, C. Tortajada, J. J. Pujol Rev. Esp. Enferm. Dig. 2005, 97, 405-415.
66
Síntesis de antiinflamatorios
Esquema 4.60 4.5.16.1b. Síntesis Para la síntesis del rofecoxib se elige como compuesto de partida la 4-tiometilacetofenona 4.152, que se obtiene mediante acilación Friedel-Crafts del tioanisol. La oxidación de la 4-tiometil-acetofenona 4.152 con oxono (2KHSO5.KHSO4.K2SO4, componente activo monoperoxosulfato potásico KHSO5) proporciona la sulfona 4.153 (esquema 4.61).37 Este compuesto se convierte en la bromocetona 4.154 mediante bromación con bromo molecular en presencia de tricloruro de aluminio. El rofexocib se obtiene por reacción de la bromocetona 4.154 (equivalente sintético del sintón catiónico 4.150) con ácido fenilacético 4.155 en presencia de Et3N y DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
Esquema 4.61 4.5.16.1c. Cuestiones 1) Proponga un mecanismo que explique la formación del rofecoxib mediante reacción de la bromocetona 4.154 con el ácido fenilacético 4.155 en presencia de Et3N y DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
37
Y. Ducharme, J. Y. Gauthier, Y. Leblanc, Z. Wang, S. Léger, M. Théren. Patente: WO95/18799.
67
Tema 4. Inflamación
4.5.16.2a. Análisis retrosintético de rofexocib mediante acoplamiento sp2-sp2 En el esquema 4.62 se indica un análisis retrosintético alternativo para el rofecoxib. El proceso de retrosíntesis se inicia con la desconexión del grupo fenilsulfona. Esta operación se basa en una reacción de acoplamiento sp2-sp2 y conduce al fragmento nucleofílico 4.156 (Y=metal o metaloide) y al fragmento electrofílico 4.147 (X=halógeno). El intercambio de grupo funcional en el compuesto 4.157 proporciona el ácido feniltetrónico 4.158 cuya forma cetónica es la cetolactona 4.159. La desconexión del sistema 1,3-dicarbonílico de 4.159 conduce al éster de ácido glicólico 4.160 que por escisión de la función éster proporciona el el sintón catiónico no natural 4.161 y el sintón aniónico natural 4.162. O H3C S O
O H3C S O
O O
+ 4.156
C-C 2
Y X
HO
2
O
sp -sp
O
IGF
O
Rofecoxib (Vioxx)
O
4.157 O RO
4.161 +
O O
4.162
4.158
O C-O Éster
RO
O
1,3-diCO
O 4.160
O O O 4.159
Esquema 4.62 4.5.16.2b. Síntesis de rofexocib mediante acoplamiento sp2-sp2 La síntesis alternativa del rofecoxib se indica en el esquema 4.63 y comienza con la Oalquilación del ácido fenilacético 4.155 con bromoacetato de etilo 4.163 (equivalente sintético del sintón catiónico no natural 4.161).38 Esta reacción se lleva a cabo en presencia de trietilamina y proporciona el diéster 4.160. La condensación Michael intramolecular de 4.160, inducida por t-butóxido de potasio, permite la obtención del ácido 2-feniltretrónico 4.158. Para llevar a cabo la proyectada reacción de acoplamiento sp2-sp2 se necesita activar la posición C-3 del ácido tetrámnico 4.158, lo que se lleva a cabo una secuencia sintética en dos etapas. En la primera de ellas el ácido tetrámico 4.158 se convierte en el triflato 4.164 por reacción con Tf2O y diisopropil etil amina (DIPEA). En la segunda etapa se provoca la sustitución formal del grupo triflato por bromuro mediante reacción de 4.164 con bromuro de litio en acetona. La bromolactona resultante, compuesto 4.157, se somete a la reacción de acoplamiento de Suzuki con el ácido 4-tiometilfenilborónico 4.156 en tolueno, en presencia de Pd(PPh3)4 y de carbonato potásico acuoso. En estas condiciones se obtiene el producto de 38
R. Desmond, U. Dolling, B. Marcune, R. Tiller, D. Tschaen. Patente: WO 96/08482.
68
Síntesis de antiinflamatorios
acoplamiento 4.165 que se convierte en rofecoxib mediante oxidación de la función sulfuro a sulfona con oxono. O COOH O OEt
+ Br
4.163
4.155
MeS
tBuOK, tBuOH O 4.160
80ºC (94%)
MeS O O
O
70ºC, 1h (72%)
4.158 Tf2O, DIPEA CH2Cl2
Br
TfO O
O
. Pd(PPh3)4 4.156
NaCO3, H2O, tolueno 60ºC, 9h (90%)
O
O
EtO
Et3N, THF
B(OH)2
HO
LiBr, acetona O
50ºC (90% 2 pasos)
4.157
4.164
O H3C S O 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 Bu4NBr, CH2Cl2, H2O
4.165
O
O O
Rofecoxib (Vioxx)
Esquema 4.63 4.5.16.c.2. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la conversión del triflato 4.164 en el bromuro 4.157. 2) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 4.165 mediante reacción de acoplamiento de Suzuki entre el ácido borónico 4.156 y el bromuro 4.157. 3) El compuesto 4.158 se puede englobar dentro de la familia de los denominados ácidos tetrónicos, cuyo miembro más simple es el propio ácido tetrónico (4-hidroxifuran-2(5H)-ona, figura 4.39). De la familia de los ácidos tetrónicos forman parte moléculas con importante actividad biológica como el ácido ascórbico (vitamina C, figura 4.39).
Figura 4.39 En la tabla 4.3 se compara la fuerza ácida de varios compuestos orgánicos
69
Tema 4. Inflamación
Tabla 4.3
3a) Explique por qué el acido ascórbico es un ácido más fuerte, en su primera ionización que los ácidos benzoico y acético y que el fenol. 3b) Explique por qué el ácido ascórbico es un ácido más débil, en su segunda ionización, que la 2-hidroxicliclohex-2-enona. 4.5.17. Síntesis de lumiracoxib El lumiracoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 producido por Novartis y comercializado por primera vez en Brasil, en 2005, con el nombre de Prexige®. Se receta para el tratamiento de la osteoartritis y del dolor agudo. La estructura del lumiracoxib difiere de los otros coxibes y se encuadra dentro de la familia de los ácidos aril-acéticos. De hecho es el único inhibidor selectivo de COX-2 que es ácido, siendo su estructura muy similar a la del diclofenaco, que muestra una preferencia de inhibición de COX-2 unas 10 veces mayor que por COX-1 (veáse la figura 4.40 para la comparación de las estructuras de estos dos compuestos).
70
Síntesis de antiinflamatorios
El lumiracoxib se enlaza a COX-2 en un sitio de unión diferente del de los coxibes, presentando la mayor selectiva hacia COX-2 que ninguno de los AINEs.39
Figura 4.40 4.5.17.1a. Análisis retrosintético La retrosíntesis del lumiracoxib se inicia con una estrategia de reconexión de los grupos funcionales amina y ácido carboxílico en grupo funcional amida (esquema 4.64). Esta operación genera la lactama 4.166 que se obtendrá del cloruro de ácido 4.167 mediante una reacción SEAr intramolecular. La desconexión del enlace amídico conduce a la diarilamina 4.168 que por escisión del anillo p-metilfenílico origina la 2-cloro-6-fluoroanilina (compuesto 4.169) y el 1-halo-4-metilbenceno 4.170. En el sentido sintético la conexión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición.
Esquema 4.64 4.5.17.1b. Síntesis La síntesis del lumiracoxib se inicia con la reacción de acoplamiento entre 2-cloro-6fluoroanilina 4.169 y el 1-bromo-4-metilbenceno 4.170 (esquema 4.65). Esta reacción se 39
S. Tacconelli, M. L. Capone, P. Patrignani. Curr Pharm. Des. 2004, 10, 589-601.
71
Tema 4. Inflamación
lleva a cabo en presencia de Pd2(dba)3, tristributilfosfina y t-butóxido de sodio en tolueno y proporciona la anilina 4.168.40 La amidación de este compuesto con cloruro de cloroacetilo conduce a la cloroacetilamida 4.167 que se convierte en la lactama 4.166 mediante reacción SEAr intramolecular. La hidrólisis del anillo lactámico permite la obtención del lumiracoxib. Cl
Br
Cl
NaOtBu, Pd2(dba)3
NH2 +
(n-Bu3)P, tolueno
F
NH F
Cl
O
O
Cl
Cl
N F
neat, 90ºC
Cl
CH3
4.169
4.170
Cl NH
4.167 CH3
4.168 CH3
Cl COOH
F
O NaOH, EtOH
N F
160-170ºC
H2O, reflujo CH3 Lumiracoxib
AlCl3, neat
CH3 4.166
Esquema 4.65 4.5.17.1c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 4.168. 4.5.17.2a. Análisis retrosintético de lumiracoxib mediante homologación El segundo análisis retrosintético del lumiracoxib se inicia con la desconexión del enlace Csp2-N tal y como se indica en el esquema 4.66.
Esquema 4.66 40 40
R. A. Fujimoto, L. W. Mcquire, B. B. Mugrage, J. H. Van Duzer, H. Xu, Patente: WO9911605 A1 1999.
72
Síntesis de antiinflamatorios
Esta escisión conduce a la 2-cloro-6-fluoroanilina 4.169 y al ácido 2-(2-halo-5metilfenil)acético 4.171 que derivará del ácido 2-halo-5-metilbenzoico 4.172 mediante homologación. 4.5.17.2b. Síntesis de lumiracoxib mediante homologación De acuerdo con la anterior retrosíntesis se elige el ácido 2-yodo-5-metilbenzoico 4.172 para la síntesis del lumiracoxib. Este compuesto se reduce al alcohol bencílico 4.173 el cual se convierte en el bromuro de bencilo 4.174 mediante reacción con HBr (esquema 4.67).41 El desplazamiento SN2 del bromuro con cianuro conduce al nitrilo 4.175 que por hidrólisis proporciona el ácido 2-(2-yodo-5-metilfenil)acético 4.171. Este compuesto se convierte en la amida 4.177 la cual se somete a la reacción de acoplamiento con 2-cloro-6-fluoroanilina 4.169 en presencia de Cu, Cu2I2 y K2CO3 en xileno a reflujo. En estas condiciones se obtiene la anilina 4.178 que se transforma en el lumiracoxib mediante hidrólisis de la función amida.
Esquema 4.67 4.5.17.2c. Cuestiones 1) Explique mecanísticamente la formación de 4.178.
41
Novartis AG Patent: US6291523 B1, 2001.