Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Dr. Ernesto A. Duronto Jefe de Unidad Coronaria Hospital universitario. Fundacion Favaloro. Bs.As. Argentina

Revelación de Conflictos de Interés

Sin conflicto de interes

Diagnóstico

Sindrome Coronario Agudo

Davies MJ Heart 83:361, 2000

ECG

Sin Elevación de ST C/ Elevación ST

Marcadores Dx Final

Angina Inestable

Infarto de Miocardio Hamm Lancet 358:1533,2001

Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Planificación del tratamiento antitrombótico • Utilizar del tratamiento de acuerdo a la estrategia seleccionada. Estrategia invasiva (angioplastia coronaria). Estrategia conservadora (tratamiento farmacológico). • Adecuar el tratamiento al riesgo isquémico y hemorrágico del paciente.

Nuevos Antiagregantes Plaquetarios. Sitios de Acción. Factor tisular

Colageno

Cascada Plasmatica

ADP

Thromboxano A2 Protrombina Factor Xa

Trombina Fibrinogeno

Activación Plaquetaria

Activación Plaquetaria

Fibrina Trombo

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor

Inhibicion de los Receptores Purinergicos Plaquetarios Receptor

P2Y12 inhibitor (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) P2Y1

P2X1

R R

P2Y12

Secondary messenger system Functional response

↑[Na+/Ca2+]i

Shape change, aggregation

↓AC

↑PLC/IP3 ↑[Ca2+]i

Shape change, transient aggregation

Cl

GPCR Gi

GPCR Gq

Intrinsic ion channel

S

G Protein

G Protein

Molecular structure

N

↓[cAMP]

Sustained aggregation, secretion

Adapted from Bhatt DL, Topol EJ. Nat Rev Drug Discov 2003;2(1):15-28

ESTUDIO CURE Clopidogrel en SCA Sin ST Elevado 12562 p. con SCA. Clopidogrel 300 MG carga y 75 MG/día 11,4%

Cummulative hazard rate

0.14

AAS (n = 6,303)

0.12

9,3%

0.10 0.08

AAS + Clopidogrel (n = 6,259)

0.06 0.04

20% RRR P < 0.001 N= 12562

0.02 0.00 0

3

6

9

12

Meses de seguimiento

Eventos (IAM, ACV, o Muerte Cardiovascular) The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

Clopidogrel en los SCA con ST Elevado Placebo (8.1%)

9

RRR=7% p=0.03

8 7

Clopidogrel (7.5%)

Mortalidad (%)

6 5 4

COMMIT/CCS-2 (n= 46000) Clopidogrel Redujo la Mortalidad en un 7%. NNT= 167

3 2 1 0 0

7

14

21

Días desde la randomización (hasta 28 días) Chen et al. Lancet 2005; 366: 1607–21

28

Clopidogrel en los SCA con ST Elevado COMMIT/CCS-2 (n= 46000) Características

Clopidogrel (n=22,958) Tiempo demora (horas) 0-6 7-12 13-24

776 (9.3%) 672 (9.7%) 666 (8.8%)

Placebo (n=22,891) 904 (10.9%) 735 (10.7%) 666 (8.7%)

Lítico administrado Si 1005 (8.8%) 1123 (9.9%) No 1120 (9.7%) 1188 (10.3%) Todos

2125 (9.3%) 2311 (10.1%)

Indice probab. y CI 95% Mejor Clopidogrel Mejor Placebo

NNT 62 NNT 100

NNT 91 NNT 167 9% SE 3 mayoresP=0.002

En total se previenen 50 eventos vasculares Reducción con AAS y Clopidogrel por pocas tratando 1000 pacientes 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 semanas luego de un IAM Chen et al. Lancet 2005; 366: 1607–21

Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo

Estudios con doble dosis de clopidogrel

CURRENT OASIS 7. Clopidogrel Dosis Estandar vs Doble (600 MG + 150/día x 7 días) Resultado

Estandard

Doble

RR (95% CI)

Muerte CV, ACV, IM(n=25 087) •Grupo ATC (n=17 232) •No ATC

4.4

4.2

0.95 (0.84–1.07)

4.5

3.9

0.85(0.74–0.99)

4.2

4.9

1.17 (0.95–1.44)

2.2 2.6 1.4

1.9 2.0 1.7

0.86 (0.73–1.03) 0.78 (0.64–0.95) 1.25 (0.87–1.79)

(n=7855) Grupo IAM •ATC •No ATC

The CURRENT–OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:930-942

CURRENT: Sangrado y Trombosis del Stent con Clopidogrel Evento

Estandard (n=8684)

Doble (n=8548)

RR (95% CI)

Trombosis del stent 1.2

0.7

0.58 (0.42–0.79)

Sangrado mayor

1.1

1.6

1.44 (1.11–1.86)

Sangrado severo

0.8

1.1

1.39 (1.02–1.90)

0.07 0.046 1.35

0.47 (0.18–1.23) 1.35 (0.30–6.04) 1.49 (1.11–1.98)

Sangrado fatal 0.15 Intracraneal 0.035 Transfusion GR >2U 0.91

The CURRENT–OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:930-942

CURRENT OASIS 7 Resultados Por cada 1000 pacientes con SCA que reciben angioplastia coronaria tratados con doble dosis de clopidogrel por 7 días se previenen: 6 infartos de miocardio adicionales y 7 trombosis de stent a expensas de 3 hemorragias severas no fatales. Los pacientes sin ATC deben continuar con las dosis estandar establecidas de clopidogrel.

The CURRENT–OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:930-942

Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo

A pesar de utilizar doble antiagregación plaquetaría hay pacientes que continúan presentando eventos isquemicos.

ESTUDIO CURE Clopidogrel en SCA Sin STE Eventos (IAM, ACV, o Muerte Cardiovascular) N= 12562

Cummulative hazard rate

0.14

11,4% AAS (n = 6,303)

0.12

9,3%

0.10 0.08

AAS + Clopidogrel (n = 6,259)

0.06 0.04 0.02 0.00 0

3

6

9

Meses de seguimiento The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

12

Variación Interindividual de la Agregación Plaquetaria

Angiolillo, D. J. et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1505-1516

Causa de Reactividad Plaquetaria Elevada Durante Tratamiento con Clopidogrel Factores celulares • Polimorfismos CYP • Polimorfismos GPla • Polimorfismos P2Y12 • Polimorfismos GPIIIa Factores genéticos • Up regulation P2Y12, P2Y1 y P2Y indep. • Reducción actividad CYP3A • Turnover plaquetario acelerado

Factores clínicos • Mala compliance • Mala prescripción • Absorción inadecuada. • Diabetes. • BMI elevado • Interacción en el CYP3A4 (Omeprazol) • SCA

Eventos Cardiovasculares en Malos Respondedores a Clopidogrel (VASP) Pacientes post ATC urgente o electiva Eventos Baja respuesta a Respondedor a 9 meses clopidogrel (%) clopidogrel(%) Muerte total 9.6 3.3 Muerte 7.9 2.2 Cardiaca STEMI 1.7 1.8 NSTEMI 6.2 4.4 Trombosis St 8.3 3.3 MACE 19.7 13.1 MACE= major adverse cardiovascular events

p 0.005 0.004 1.00 0.39

0.018 0.06

PRI cutoff value of 61%

Vasodilator-stimulated phosphoprotein flow cytometry test (VASP- FCT)

Ghannudi SE et al. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:648–656.

¿Existe una Ventana Terapéutica para Clopidogrel? 2533 p. en hemodinamia antes de la ATC Multiplate analyzer test: Valores entre 188 y 468 Hiporrespondedores 17% Hiperrespondedores 38% Normales 45% Trombosis stent alta en hipo respondedores (2.8%) Sangrado mas alto en hiper respondedores (2.2%) Normales 60% de reducción de sangrado mas trombosis respecto al resto. OR 0.40; 95% CI, 0.22 to 0.75; p 235 PRUs Pre dosis mantenimiento 2-4 hr PostMantenimiento

45%

3%

0.0001

39%

0

< 0.0001

VASP PRI > 50% Pre dosis mantenimiento 68% 9% < 0.0001 Respuesta a 20 µM ADP: 44 ± 15% para clopidogrel y 28 ± 10% para 2-4 hr Postmantenimiento 52% plaquetaria 3% mas frecuente < 0.0001 ticagrelor (p < 0.001). Alta reactividad en grupo

clopidogrel. Ticagrelor no influenciado por inhibidores de bomba de The PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. protones.J Am Coll Cardiol. 2010;56:1456-1462.

K-M Porcentaje Estimado (% por año)

PLATO. Sangrado Quirurgico y 9 no Quirurgico NS

Ticagrelor Clopidogrel

7.9

8 7.4

7

NS 5.8

6 5.3

p=0.026 5 4

4.5 3.8

p=0.025 2.8

3

2.2

2 1 0

No-CRM Sangrado mayor PLATO

No-CRM Sangrado mayor TIMI

CRM Sangrado mayor PLATO

No-CRM Sangrado mayor TIMI

Wallentin et al., New Eng J Med. 2009;361:1045–1057

Otros hallazgos Ticagrelor (n=4,165)

Clopidogrel (n=4,181)

p*

Disnea, %

12.9

8.3