D&AP 2006; Vol. 1, Núm. 1

Revisión

Nuevos aspectos del tratamiento broncodilatador en la EPOC Karlos Naberán Toña, M.ª Teresa Lambán Sánchez Especialistas en medicina familiar y comunitaria. Miembros del GRAP (sección española de la International Primary Care Respiratory Group)

En la última década se han publicado numerosos trabajos sobre el tratamiento farmacológico de la EPOC. Muchos de ellos tienen como objetivo observar la eficacia, pautas de administración y dosificación de los corticoides inhalados y de los broncodilatadores en la EPOC. También se han estudiado las pautas e indicaciones en la asociación de ambos fármacos. Las diferentes guías internacionales, basándose en la publicación de estos trabajos, como la GOLD, o nacionales como los de la SEPAR o de la SAMFYC, no se han podido posicionar de forma clara con los corticoides inhalados, aunque todas coinciden en su indicación en los enfermos con EPOC moderada/grave, o con un número de exacerbaciones alto y siempre que haya demostrado, a través de un período de prueba, su eficacia en el enfermo. He aquí uno de los problemas más grandes con que nos encontramos los clínicos cuando tratamos a nuestros pacientes con EPOC ¿Cómo sabemos que el enfermo presenta una mejoría clínica o fisiopatológica de su enfermedad? o ¿Qué pauta de tratamiento debemos dar en función de su evolución o mejoría? Estas dudas se deben a varios factores de los cuales los más importantes son los siguientes: • Desconocimiento fisiopatológico de la enfermedad. • La tipificación y clasificación basada en la clínica y en las pruebas de función pulmonar no están claramente estandarizadas para todos los pacientes con EPOC. • Hay pocas pruebas funcionales o instrumentos de medida con una buena correlación clínico-funcional. Además algunas de estas pruebas son de difícil aplicación en atención primaria. • Poca utilización y falta de formación en las pruebas de función pulmonar en atención primaria En esta publicación nos centraremos en la justificación del tratamiento de la EPOC con broncodilatadores. A pesar de que la definición de EPOC habla de una obstrucción al flujo aéreo que no es completamente reversible, el tratamiento farmacológico indiscutible es con broncodilatadores1 y su uso está indicado tanto en la

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fase estable como en las exacerbaciones, administrados a demanda cuando son necesarios o de forma pautada si los síntomas son persistentes o progresivos. En primer lugar y para poder manejar correctamente estos fármacos, describiremos las pruebas funcionales más importantes y la interpretación de las mismas con la finalidad de utilizarlas como instrumentos de valoración de la EPOC.

VALORACIÓN FUNCIONAL DE LA EPOC Los aspectos fundamentales en la EPOC, desde el punto de vista funcional son la limitación al flujo aéreo, la hiperinsuflación dinámica, la alteración del intercambio gaseoso y la hipoventilación alveolar. En la EPOC las alteraciones estructurales son responsables de las manifestaciones funcionales observadas, pero no existe una correlación directa entre ambas, sobre todo al comienzo de la enfermedad2 por lo que no puede establecerse un paralelismo entre los hallazgos obtenidos en las pruebas funcionales y el grado de afectación estructural, no obstante, conforme avanza la enfermedad, el grado de limitación funcional va definiendo el pronóstico. En la fisiopatología de la EPOC se producen una serie de acontecimientos encadenados, que parten de la exposición al tabaco y desarrollan inflamación de la vía aérea, edema, hipersecreción mucosa, reducción del número de vías respiratorias y disminución de la capacidad de retracción elástica del pulmón; todo esto contribuye a la limitación al flujo aéreo. Aunque el paciente deje de fumar, la inflamación crónica del pulmón no revierte en su totalidad y su evolución, aunque lenta, es inexorable. Por tanto es importante la detección o el diagnóstico precoz de los pacientes con EPOC para evitar al máximo la evolución de la enfermedad. Las pruebas de función respiratoria son de suma importancia en este cometido, sobre todo la espirometría; pero también son imprescindibles para una correcta valoración del estado del enfermo y para evaluar el tratamiento prescrito.

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22 Karlos Naberan Toña y M.a Teresa Lambán Sánchez

EXPLORACIÓN DE LA LIMITACIÓN AL FLUJO AÉREO: ESPIROMETRÍA FORZADA La prueba que mejor permite la exploración de la limitación al flujo aéreo, sobre todo en el ámbito de atención primaria, es la espirometría forzada y es tan importante para el diagnóstico de EPOC como lo es la medición de la tensión arterial para el diagnóstico de hipertensión arterial. Dada la fuerte relación directa entre el consumo de tabaco y la EPOC y la alta prevalencia del tabaquismo entre la población, la práctica de la espirometría debe considerarse una exploración de rutina dentro de las actividades de atención primaria y los profesionales de este ámbito deben tener acceso a su empleo, conocimientos para su uso y su interpretación. En la última conferencia nacional para la EPOC se recomendó, coincidiendo con la recomendación GOLD, la práctica de espirometría a toda persona fumadora mayor de 40 años1,3. La información que aporta es de gran importancia, no sólo en el diagnóstico de la enfermedad sino en la valoración de la gravedad y en el establecimiento del pronóstico. El parámetro para valorar la presencia de obstrucción es el cociente FEV1 (Volumen espirado forzado en el primer segundo ) dividido entre el FVC (Capacidad Vital Forzada) y para valorar el grado de obstrucción utilizaremos el FEV1. Aunque este último está muy relacionado con el pronóstico de la enfermedad, es un parámetro poco importante para saber la respuesta a un tratamiento4 ya que se mues-

tra invariable o con pocos cambios que no ayudan al clínico a tomar una decisión en la pauta terapéutica. Algunos pacientes con EPOC experimentan una leve mejoría de su FEV1 con la administración del broncodilatador y hasta el 15-20% de ellos pueden tener una prueba broncodilatadora positiva, pero la normalización de sus valores hace considerar el diagnóstico de asma.

EXPLORACIÓN DE LA HIPERINSUFLACIÓN PULMONAR: ESPIROMETRÍA SIMPLE, CAPACIDAD INSPIRATORIA (CI) Y CAPACIDAD VITAL LENTA (CV) En condiciones normales, durante la espiración la presión pleural supera a la de la vía aérea, sobre todo en las bases pulmonares, lo que produce el cierre de la vía aérea en estas zonas. En la EPOC, sobre todo en grados avanzados y con enfisema importante, se produce un colapso bronquial por la pérdida de anclajes de las paredes que hace que este cierre se produzca en zonas más centrales de la vía aérea, sin dar tiempo a que se expulse todo el aire contenido en el pulmón (atrapamiento aéreo), lo que aumenta el grado de obstrucción y condiciona la hiperinsuflación pulmonar. Durante la realización de ejercicio aumentan las demandas ventilatorias y se reduce el tiempo espiratorio lo cual hace que aumente el atrapamiento aéreo (hiperinsuflación dinámica) y se establece un círculo

Sin EPOC

EPOC

8

6 5

Teórico Reposo Ejercicio

6

4 4 FLOW (L/s)

(L/s)

3 2 1

2 0

0

RV

TLC

-2

-1 -2

-4 -3 -4

-6 5

4

3

2

Volumen (L)

CI

7

6

5

4

3

2

Volumen (L) Reposo Ejercicio CI

Reposo Ejercicio

Fig. 1 Comparación de dos curvas de flujo volumen en un sujeto sano y otro con EPOC. El sujeto sano no presenta limitación ventilatoria y la capacidad inspiratoria(CI) aumenta durante el ejercicio. En el paciente con EPOC la CI disminuye durante el ejercicio. RV: Volumen residual. Modificado de5. © 2006 R&AP 2006; Vol. 1, Núm. 1

NUEVOS ASPECTOS DEL TRATAMIENTO BRONCODILATADOR EN LA EPOC 23 manifiesta por un aumento del volumen residual por encima de un 120% de su valor previsto y si además se produce hiperinsuflación pulmonar, la capacidad pulmonar total (CPT) aumenta también por encima del 120% de su valor de referencia. La CPT, el VR y la capacidad residual funcional (CRF) son parámetros estáticos y no pueden determinarse mediante la espirometría forzada sino que precisan técnicas más complejas como la pletismografía pulmonar o la dilución de gases inertes (como el helio). No es una exploración de rutina en los pacientes EPOC, pero en aquellos con obstrucción grave, la capacidad vital puede estar disminuida por aumento del atrapamiento aéreo (VR), sin que haya cambios importantes en la capacidad pulmonar total y habrá que determinar si esto obedece a la hiperinsuflación (obstrucción pura) o a una pérdida real de volumen pulmonar (restricción) sobreañadida.

vicioso que aumenta la cantidad de aire que no participa en el intercambio gaseoso. Esta hiperinsuflación dinámica es la responsable de la disnea de esfuerzo y de la falta de tolerancia al ejercicio (Fig. 1)5. En los pacientes con EPOC moderada y grave, los parámetros estándar de función pulmonar (FEV1 y FEV1%) tienen una escasa correlación con la clínica5, con los síntomas, tolerancia al ejercicio y calidad de vida y es preciso buscar otros parámetros que valoren mejor el grado de hiperinsuflación y atrapamiento aéreo responsables de los síntomas. Los índices inspiratorios son valores indirectos de la hiperinsuflación pulmonar en reposo y pueden obtenerse mediante la realización de una espirometría simple. La capacidad inspiratoria (CI) es la cantidad de aire que puede tomarse en una inspiración máxima desde la situación de reposo, hasta la máxima insuflación pulmonar, es decir hasta la capacidad pulmonar total (TLC). El volumen de reserva espiratorio (VRE) junto con el volumen residual (VR) constituyen la capacidad funcional residual que en condiciones normales supone el 3040% del volumen de aire de la capacidad pulmonar total (CPT), pero en la EPOC esta cantidad aumenta a costa de disminuir la CI, de forma paralela al grado de hiperinsuflación pulmonar, por lo que cualquier procedimiento terapéutico que aumente la CI disminuirá la hiperinsuflación pulmonar y tendrá una repercusión clínica beneficiosa. A diferencia del FEV1 la CI tiene una buena relación con la disnea y la tolerancia al ejercicio en la EPOC y es sensible para valorar los resultados de intervenciones terapéuticas, todo esto hace que deba considerarse como un parámetro más para la evaluación del paciente con EPOC, sobre todo en obstrucciones moderadas y graves6. La capacidad vital (CV) obtenida en una maniobra de espirometría simple, no forzada, generalmente es algo inferior a la FVC en condiciones normales, pero en el paciente EPOC cuando hay atrapamiento aéreo es superior hasta en un 10% y cuando esta diferencia supera los 1000 ml, existe evidencia radiológica de enfisema. La capacidad vital lenta parece ser más reproducible y menos variable que la FVC. Es por esto que el índice de Tiffenau (cociente FEV1/CV) podría discriminar mejor a los pacientes con EPOC7, sobre todo en los casos de EPOC moderada y grave en los que la FVC resulta sensiblemente menor que la CV, por la dependencia negativa del esfuerzo y el atrapamiento aéreo, de forma que el cociente FEV1/FVC subestime la gravedad de la EPOC.

En la EPOC moderada o grave, los pacientes refieren disminución de la capacidad de ejercicio y disnea que en algunas ocasiones no guarda una relación estrecha con el grado de deterioro del FEV1. Una forma de evaluar la tolerancia al esfuerzo es mediante el test de esfuerzo cardio-pulmonar, que permite conocer las alteraciones fisiológicas dinámicas de la enfermedad y sus repercusiones en la vida diaria. Esta prueba consiste en la realización de esfuerzo progresivo y controlado en cinta sin fin o bicicleta ergonómica mientras se monitorizan los flujos aéreos, el consumo de oxígeno, la producción de CO2, el ECG y la saturación de oxígeno. Esta prueba está reservada al ámbito hospitalario. En las consultas de atención primaria puede efectuarse una prueba de esfuerzo sencilla que permite comprobar la progresión del deterioro en la capacidad de esfuerzo y es un buen predictor de supervivencia en pacientes con EPOC grave, aunque todavía debe estandarizarse. Consiste en hacer caminar al sujeto por un terreno llano (por ejemplo un pasillo) durante 6 minutos, a la velocidad que el paciente elija y que se encuentre cómodo sin llegar a tener fatiga, con el objetivo de recorrer la máxima distancia.

PLETISMOGRAFÍA: CAPACIDAD PULMONAR TOTAL Y VOLUMEN RESIDUAL:

TRATAMIENTO BRONCODILATADOR DE LA EPOC

La EPOC está asociada a un incremento del volumen residual (VR) y de la capacidad pulmonar total (CPT). Este aumento de volumen se conoce como hiperinsuflación y tiene como consecuencias la sobrecarga de la mecánica pulmonar y de la musculatura respiratoria. La disminución de los flujos espiratorios y la pérdida de la capacidad de retracción elástica del pulmón, propias de la EPOC, producen atrapamiento aéreo que se

A pesar de que la definición de EPOC habla de una obstrucción al flujo aéreo que no es completamente reversible, el tratamiento farmacológico indiscutible es con broncodilatadores con un grado de evidencia A en la literatura científica1 y su uso está indicado tanto en la fase estable como en las exacerbaciones, administrados a demanda cuando son necesarios o de forma pautada si los síntomas son persistentes o progresivos.

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VALORACIÓN DE LA TOLERANCIA AL ESFUERZO. TEST DE ESFUERZO

24 Karlos Naberan Toña y M.a Teresa Lambán Sánchez La vía de administración ideal es la inhalada porque permite menor dosis de fármaco al actuar directamente sobre el órgano afectado, con menores efectos secundarios y si éstos se producen se resuelven mejor y más rápidamente al suspender la administración del fármaco.

EFECTO DE LOS BRONCODILATADORES El efecto terapéutico se observa no tanto en la modificación del FEV1, que prácticamente muestra una respuesta plana, sino en la capacidad de ejercicio al disminuir el grado de atrapamiento aéreo, y aunque esta disminución no se refleja en el valor del FEV1 si lo hace en la insuflación pulmonar8,9 de forma que el FEV1 es un parámetro imprescindible para el diagnóstico pero no tanto para valorar la respuesta terapéutica. La limitación al flujo espiratorio da lugar a la hiperinsuflación dinámica por lo que la EPOC es incapaz de disminuir el volumen pulmonar final de la espiración. Durante el ejercicio el paciente aumenta el volumen minuto y la frecuencia respiratoria con una disminución del tiempo espiratorio, por lo que la inspiración parte de un punto muy distante del de reposo, generando a su vez más hiperinsuflación. Cualquier fármaco o actividad que haga aumentar el flujo espiratorio y disminuir la hiperinsuflación producirá una mejoraría de la disnea. Un buen índice para valorar la reducción de la hiperinsuflación es el aumento de la CI y éste refleja mejor la respuesta al ejercicio y la disnea después del tratamiento con los broncodilatadores, aunque la teofilina no ha demostrado aumentar la tolerancia al ejercicio10. El efecto broncodilatador y sobre todo el aumento de la tolerancia al ejercicio justifican por sí solos el uso de los broncodilatadores, pero aún hay que tener en cuenta otros beneficios adicionales como es la mejoría de síntomas medida a través de los cuestionarios de calidad de vida, escala de disnea y test de los 6’marcha. En este sentido fármacos como los beta agonistas de larga acción (formoterol y salmeterol) beta agonistas de corta acción (salbutamol) y anticolinérgicos (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio) han demostrado su efectividad10,11,12,13. Otros efectos de los beta-adrenérgicos de acción prolongada pueden tener relevancia clínica como es el hecho de que inhiban la proliferación de las fibras musculares lisas limitando los fenómenos de remodelación de las vías aéreas y por tanto mejoran la obstrucción de las mismas. Formoterol y salmeterol inhiben la aparición de mediadores quimitácticos de la inflamación y como resultado mejoran el transporte mucociliar, tienen efecto citoprotector y atenúan el reclutamiento y la activación de los neutrófilos14,15. Otros estudios han demostrado que el uso de los broncodilatadores disminuye el número de exacerbaciones y retrasa la aparición de las mismas como en el caso del bromuro de tiotropio12,16, el formoterol y el salmeterol17. Se han hecho estudios de coste-efectividad con el uso de salbutamol solo, bromuro de ipratropio solo o la combinación de ambos valorando el coste del tratamiento y el ahorro en días de hospitalización y de tratamien-

to de las exacerbaciones con resultados favorables a la utilización tanto de bromuro de ipratropio solo o a la combinación de salbutamol y bromuro de ipratropio18. Los beta adrenérgicos de acción prolongada protegen el epitelio bronquial frente a la acción de los microorganismos, probablemente por el mantenimiento del AMPcíclico intracelular por lo que actúan positivamente frente a la colonización bacteriana y por tanto disminuyen la aparición de exacerbaciones. En la exacerbación EPOC las vías aéreas pueden estar obstruidas por aumento del moco bronquial, alteración del transporte mucociliar y contracción de las fibras musculares bronquiales. El salmeterol y el formoterol han demostrado mejorar el aclaramiento del moco bronquial frente a placebo19. El uso de los distintos broncodilatadores de corta acción durante el tratamiento de la exacerbación está plenamente justificado. Salbutamol y bromuro de ipratropio pueden utilizarse tanto en aerosol como administrados mediante un dispositivo inhalador sin diferencias en el resultado, medido por mejora del FEV1, escala de disnea y cuestionario de calidad de vida20. Los anticolinérgicos tienen la ventaja añadida de presentar menores efectos secundarios cardíacos, por lo que pueden utilizarse en agudizaciones de enfermos portadores de cardiopatía isquémica y arritmias21. Igualmente ha sido demostrada la eficacia del salbutamol, frente a placebo durante la ventilación mecánica no invasiva22.

PRINCIPALES BRONCODILATADORES Y CARACTERÍSTICAS Anticolinérgicos Tienen un papel consolidado en el tratamiento de la EPOC con mayor o menor limitación del flujo aéreo. El bromuro de ipratropio está establecido como tratamiento de primera línea en las guías de manejo de la EPOC, y aunque no hay evidencias de que el mantenimiento a largo plazo de este fármaco mejore el pronóstico, la seguridad que ofrece, ausencia de efectos secundarios y la ausencia de taquifilaxia junto con la mejoría sintomática avalan su uso. El bromuro de tiotropio ofrece buenas expectativas en el tratamiento de primera línea de la EPOC pues además de mantener la seguridad y mayor efectividad a largo plazo que el bromuro de ipratropio23,24, permite una única dosis diaria puesto que su disociación de los receptores muscarínicos es más lenta. En un estudio, el bromuro de ipratropio aumentó un 14±2% la capacidad inspiratoria (p < 0,001), mejorando la capacidad al esfuerzo en un 32±9% (p < 0,001) y la escala de Borg de la disnea en un 11±6% (p < 0,05), pero el FEV1 tan sólo aumento en un 7±1%. También la disnea se correlacionó, en tiempo real al inicio y al final del esfuerzo, con los cambios de la CI (p = 0,04) y con la capacidad pulmonar total (p = 0,014), pero no con otros parámetros25. En un reciente estudio donde se comparaba la CI y la hiperinsuflación entre tiotropio y placebo, se observó que el primero presentaba una mejoría de la CI y la reducción © 2006 R&AP 2006; Vol. 1, Núm. 1

NUEVOS ASPECTOS DEL TRATAMIENTO BRONCODILATADOR EN LA EPOC 25 de la hiperinsuflación de forma significativa respecto al placebo. El tiotropio obtuvo 0,22l y 0,30l más que el placebo en el IC valle y área bajo la curva (en valores de 3h) respectivamente (p < 0,01). La capacidad pulmonar total (CPT) mejoró –0,54ly - 0,70len CPT valle y área bajo la curva (p < 0,01) respectivamente26. Últimamente y en mayor medida la mejoría de la disnea en los pacientes con EPOC se ha observado con el bromuro de tiotropio. En un estudio donde se comparaba el bromuro de ipratropio con el bromuro de tiotropio12 este último fue significativamente superior, mejorando los tres componentes del cuestionario de disnea TDI (Transition Dyspnoea Index) y en todos los días del estudio (p < 0,05). El efecto secundario más comúnmente hallado de los anticolinérgicos es la sequedad de boca.

Beta adrenérgicos La utilización de beta adrenérgicos de acción corta está justificada como tratamiento sintomático a demanda, pero su seguridad a largo plazo no está establecida ni ha demostrado mejorar el pronóstico de la enfermedad. Los de acción prolongada aportan además de la duración de acción una mejora en la percepción de síntomas y en la calidad de vida y aunque los incrementos en el FEV1 no sean importantes27 sí son significativos respecto a placebo. También han demostrado aumentar la tolerancia al ejercicio, probablemente por aumentar la fuerza de contracción del diafragma28 y de los músculos intercostales; mejoran la ventilación y disminuyen la hiperinsuflación dinámica29,30. En los últimos años se han publicado diferentes estudios del aumento de la CI con dosis terapéuticas con: salbutamol, formoterol y salmeterol31,32, siendo este aumento mayor en las EPOC graves que en las moderadas. No sólo los β2 adrenérgicos aumentan la CI sino también mejoran significativamente los parámetros de hipersuflación como: la disminución del volumen residual (VR) y la capacidad pulmonar total (CPT). En un trabajo se vio como salbutamol redujo, a dosis terapéuticas, la CPT en 222 ml de media en las EPOC graves y 150 ml en los moderados33. En un estudio reciente se observó como salmeterol aumentaba la CI en un 11% y la tolerancia al ejercicio en un 58% en EPOC con un FEV1 del 43% sobre el teórico30. Los efectos secundarios más frecuentes son el temblor y, a dosis altas, y sobre todo si la técnica de inhalación no es la correcta, los de acción prolongada pueden producir hipopotasemia, arritmias cardíacas y reducir la PaO2.

Teofilina Aunque con demostrado efecto broncodilatador, no existen evidencias que muestren una mejora del pronóstico de la EPOC, ni de la tolerancia al ejercicio, ni en el tratamiento de las exacerbaciones. Su rango terapéutico es pequeño lo que obliga a individualizar la dosis en función de las características del paciente: edad, taba© 2006 R&AP 2006; Vol. 1, Núm. 1

quismo, patologías asociadas que modifican la biodisponibilidad. Su utilización se menciona en las guías como opción en asociación con otros broncodilatadores cuando no se ha conseguido un control de los síntomas. Los efectos secundarios más importantes son las arritmias cardíacas, irritabilidad, temblor, efectos gastrointestinales y dolor de cabeza.

Asociaciones La asociación de fármacos broncodilatadores con diferentes mecanismos de acción y duración podría aumentar el grado de broncodilatación sin aumentar efectos secundarios ni producir taquifilaxia. La eficacia de la combinación de los diversos broncodilatadores ha sido demostrada en diversos estudios, así bromuro de ipratropio y salbutamol demuestran su eficacia sobre todo en el tratamiento de las exacerbaciones, pero en la fase estable esta asociación se ve superada por el formoterol y bromuro de ipratropio, tomando como referencia el FEV1 y la presencia de síntomas. La asociación de salmeterol y teofilina ha sido también ensayada sin un incremento en los efectos adversos y con una mejoría medida en la aparición de síntomas, valoración de la disnea y uso de salbutamol de rescate34. Todavía faltan estudios que aclaren en qué medida se pueden obtener beneficios en el tratamiento de la EPOC con los diferentes broncodilatadores en asociación y sobre todo con los corticoides inhalados y si este beneficio justifica el coste.

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