MODULO IV D Dislipidemia Una Visión Funcional

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Dr. Carlos A. Jaramillo Diplomado Medicina Funcional y Kinesiología Aplicada FUCS/NUTRABIOTICS Colombia, 2015

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OBJETIVOS » REVISAR  LAS  CAUSAS  DE  ENFERMEDAD  VASCULAR  INDUCIDA  POR  DISLIPIDEMIA   » EXPLICAR  EL  PERFIL  AMPLIADO  DE  LIPOPROTEINAS  Y  CUANDO   » PRIORIZAR  METODOS  EFECTIVOS  PARA  INICIAR  REPARO  VASCULAR  Y  REDUCIR  DAÑO   VASCULAR   » REVISAR  VARIOS  NUEVOS  MECANISMOS  PARA  DISMINUIR  ENFERMEDAD  VASCULAR   INDUCIDA  POR  LIPIDOS   » REVISAR  ESTATINAS  E  INTERACCIONES  INDUCIDAS  POR  DROGAS  ANTILIPIDICAS  PARA   REDUCIR  EVENTOS  ADVERSOS

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DISLIPIDEMIA

Nueva Definición de Dislipidemia •

La causa mas frecuente es inflamación crónica, disfunción inmune y estrés oxidativo del sistema vascular

•

Las causas mas frecuentes de estas respuestas vasculares son infecciones crónicas y consumo de alimentos inflamatorios.

•

Endotoxemia Metabólica e Infecciosa

Microbiol Immunol 2010;54(4):246 Circ Res 2010;107:56 Atherosclerosis 2010;208:396

Lipoproteinas  Plasmáticas  -­‐  Función  Inmune   » Lipoproteinas  previenen  infecciones  y  son  componentes  de   la  inmunidad  innata   » Lipoproteinas  Detoxifican  LPS  y  acido  lipoteicoico  de   bacterias   » Infecciones  inducen  oxLDL,  Apo  B,  LDL,  ApoA1  y  HDL  que   tienen  roles  anti-­‐infecciosos  y  protegen  contra  endotoxinas   que  causan  daño  tisular Microbiol Immunol 2010;54(4):246

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LPS  en  oxLDL  activan  macrófagos  vía  NFkB » Endotoxemia  subclínica  de  bajo  grado  inducen  aterosclerosis   » Estimulan  PRR  (TLR  y  NOD),  caveola  y  LOX  en  células   vasculares  y  macrófagos   » oxLDL  y  LPS  activan  TLR-­‐4  y  macrófagos  para  permitir   endocitosis  y  aumentar  salusina  Beta  del  SNC   » Macrófagos  expresan  citoquinas  proinflamatorias  mediadas   por  NFkB  y  proteina  activadora  (AP-­‐1)   » Inducen  lesiones  ateroscleróticas Circ Res 2010;107:56 Atherosclerosis 2010;208:396

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METFORMINA

RESISTENCIA A LA INSULINA HIPERINSULINEMIA

DISLIPIDEMIAS

ESTATINAS

Salusinas • • • •

Las Salusinas alfa y Beta son péptidos bioactivos que tienen acción hipotensora y bradicardica con efecto en aterosclerosis Salusina Alfa inhibe aterosclerosis y es inhibida por inflamación, citoquinas y factores de crecimiento. Salusina Beta se libera en Hipófisis Posterior y se estimula por LPS y TNF alfa y aumenta aterosclerosis por aumento de actividad de CD36, celulas espumosas, inhibe actividad de canales L de Calcio, Mediado por proteína G

J Am Soc Hypertension 2011;5:359

Colesterol Dietario •

Colesterol dietario tiene efecto poco o nulo sobre enfermedad Coronaria

•

Grasas trans aumentan riesgo significativamente para enfermedad coronaria, dislipidemia, HTA, DM, trombosis, arritmias, disfunción Endotelial e inflamación.

•

Grasas Saturadas con carbohidratos - mala combinación!!!

Curr Atheroscler Rep 2009;11:418 Current Atherosclerosis Reports 2007;9:486 Nutrition Reviews 2011;69:270

Aterosclerosis,  Enf  Vascular  y  Comidas » Aterosclerosis  y  Enf  vascular  son  fenómenos  post-­‐prandiales   » Comidas  inflamatorias  junto  a  hipertrigliceridemia  e  hiperglicemia,   inducen  stress  oxidativo,  disfunción  vascular  inmune  y  endotoxemia   » Aumentos  en  glucosa  y  TAG  disminuyen  NO,  inducen  disfunción   endotelial,  inflamación  y  stress  oxidativo   » Aumento  en  NaCl  disminuye  NO,  aumenta  ADMA  y  genera  disfunción   endotelial  en  30  min   » Antioxidantes,  MUFA  y  PUFA  bloquean  esta  respuesta,  reducen  expresion   de  TLR,  endotoxinas,  citoquinas  ROS  e  inflamación 11

Acidos  Grasos,  Lipidos  y  Enf  Cardiovascular En  orden  de  riesgo  de  dislipidemia,  Enf  CV  y  muerte  súbita:   1.  Grasas  Trans   2.  Carbohidratos  Refinados   3.  Acidos  grasos  de  cadena  corta  con  efecto  variable  en  longitud  de   carbonos  -­‐  Mirístico>  Palmítico>>  Esteárico   4.  Omega  6   5.  Ácidos  grasos  monoinsaturados   6.  ALA   7.  Ácidos  Grasos  Poli-­‐insaturados

J of Clinical Lipidology 2012:6:216-234 Am J Clin Nutr 2012;96:498 Am J Clin Nutr 2012;96:1252 Am J Clin Nutr 2012;96:1262 J of Nutritional Biochemistry 2012;23:1027

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Lípidos y Enfermedad Coronaria •

En orden según desarrollo de dislipidemia, IAM y muerte súbita

• • • • •

Grasas Trans carbohidratos refinados omega 6 MUFA PUFA

J of Clinical Lipidology 2012:6:216-234 Am J Clin Nutr 2012;96:498 Am J Clin Nutr 2012;96:1252 Am J Clin Nutr 2012;96:1262 J of Nutritional Biochemistry 2012;23:1027

PCR-­‐hs •

Es  una  predictor  y  un  factor  de  riesgo  cardiovascular  

•

Promueve  enfermedad  vascular  por  numerosos   mecanismos  

•

La  causa  subyacente  debe  ser  identificada  y  la  PCR  debe   reducir  indirectamente  y  directamente  para  reducir   riesgo  CV  

•

Riesgo  compartido  con  Aumento  de  LDL Circulation 2001;103:1813-1818

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Toxicidad  Muscular  Inducida  por  Estatinas •

Depleción  de  colesterol,  vitamina  E,  Vitamina  D  y  omega  3  en   las  membranas  del  miocito  afecta  la  estabilidad  del  mismo  

•

Depleción  de  CoQ10  que  es  componente  esencial  en   mitocondria,  fosforilación  oxidativa  y  producción  de  ATP  

•

Falla  al  reemplazar  proteinas  musculares  por  via  de  ubiquitina  

•

Deficiencia  de  Carnitina TCM 2004; 14:273, Am J Cardiovas Dis 2008;816:373 Nutrition Research 2010;30:118 Curr Opin Lipidol 2011;21:324

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Manejo  de  Toxicidad  Inducida  por  Estatinas •

CoQ10:  100  -­‐200  md  BID  

•

Carnitina:  2-­‐3  gramos  BID  

•

Selenio:  200  ug  BID  

•

D-­‐Ribosa:  5  gramos  TID  

•

Omega  3:  3  gramos  al  dia  

•

Vitamina  D:  niveles  superiores  a  60ug/ml Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(6):373 Nutrition Res. 2010;30: 118 , Curr Opin Lipidol 2010;21:324

18

LDL  y  HDL

NEJM 2008;359:2195 Lancet 2009;373:1175

•

inflamación  es  una  respuesta  de  intención.  Al  bajar  LDL,  el  riesgo  de   inflamación  baja  

•

Si  LDL  es  55  md/dl  entonces  HDL  tiene  poca  influencia  en  riesgo   cardiovascular  (Estudio  JUPITER)  

•

HDL  disminuye  el  número  de  células  en  la  placa  y  reduce  el  riesgo  de   ruptura  

•

El  problema  principal  es  resolver  la  inflamación  

•

Es  la  respuesta  del  LDL  modificado  que  induce  inflamación,  stress   oxidativo  y  disyunción  inmune  que  conduce  a  disfunción  endotelial  y   19

ApoB  y  número  de  LDL •

ApoB  es  la  clave  estructural  de  todos  los  componentes  de   lipoproteinas  

•

LDL  largo  NO  es  aterogénico    

•

LDL  pequeño  y  denso  /tipo  3  y  4)  es  mas  modificable  y   aterogénico.  Mas  común  en  DM  falla  renal  y  obesidad  

•

En  la  medida  que  el  LDL  total  caiga  y  las  particulas  en  general   caigan,  entonces  las  pequeñas  pierden  riesgo  CV Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(6):373 Nutrition Res. 2010;30: 118 , Curr Opin Lipidol 2010;21:324

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HDL  y  TAG •

HDL  pequeño  tipo  3  es  menos  protector  que  el  HDL  grande  

•

HDL  2  grande  es  el  mas  protector  

•

VLDL  grande  es  mas  aterogénico  y  trombótico  e  induce   Enfermedad  cardiaca  crónica  

•

ILDL  y  RLP  son  aterogénicos  

•

Si  LDL  es  reducido  a  60  mg/dl,  el  efecto  del  HDL  y  TAG  altos  se   vuelven  menos  aterogénicos

Current Opinion in Lipidology 2011;22:343; Circulation 2002;106:1930 Lancet 2011:358:2026: Journal of Clinical Lipidology 2011;5:105; Mayo Clinic Proc 2010;85:440; Mayo Clinic Proc 2011:86:762; Journal of Clinical Lipiology 2008;2:36

22

Partículas  Aterogénicas   •

Aumento  en  partículas  de  LDL  

•

LDL  pequeño  tipo  B  (3  y  4)  

•

LDL  modificado  

•

VLDL  grande  

•

Remanente  de  VLDL  

•

HDL  proinflamatorio  (pi  HDL) Current Opinion in Lipidology 2011;22:343; Circulation 2002;106:1930 Lancet 2011:358:2026: Journal of Clinical Lipidology 2011;5:105; Mayo Clinic Proc 2010;85:440; Mayo Clinic Proc 2011:86:762; Journal of Clinical Lipiology 2008;2:36

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Factores  que  Determinan  Susceptibilidad  de   oxidación  de  LDL 1. MUFA  PUFA   2. Contenido  de  acido  oleico   3. Contenido  de  antioxidantes   4. Vitamina  E   5. Tamaño  de  partículas  LDL   6. Número  de  particulas  de  LDL   7. Vida  media  de  partículas  de  LDL   8. Glicación,  oxidación  y  acetilación

European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56:114-120 American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75:191-212 NEJM 2005;352:1685 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1876-95

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NCEP Guidelines for Cardiovascular Disease NCEP - ATP III

• • • • • •

50% de las personas en riesgo no están identificadas 50% de las victimas de IAM tienen colesterol “NORMAL” RLP: lipoproteinas muy aterogénicas - no necesita oxidación LDL tipo III y IV Lp(a): particulas facilmente oxidables, previenen fibrinolisis HDL 2b y 3: HDL 3 recoge el exceso de colesterol y lo convierte en 2b

Atherogenic Particles Partículas Aterogénicas Size (nm) Density (g/ml)

50 1.004

VLDL

25

22

19

1.013

1.023

1.044

Buoyant LDL

Dense LDL

RLP

TG-rich Lipoproteins

Mean Endothelial Pore Size

CETP in Cholesterol Metabolism

Metabolismo del Colesterol LPL IDL

HL LDL 1-2

VLDL Apo B-100

HL LDL 3-4

TG s

Liver

CETP CE

Liver Apo A-1

HDL2b Reverse Cholesterol Transport

LCAT

HDL3

LCAT

HDL Enters Cells & Arterial Intima

Brewer HB et al. Am J Cardiol 2003;92:10K-16K.

Nascent HDL

Healthy Profile

Mecanismo  de  Acción  para  Suplementos •

Efectos  Anti  Lípidos  

•

Reduce  TG,  VLDL,  Lpa  

•

Aumentar  HDL  especialmente  2b  

•

Mejorar  tamaño  de  partículas  (LDL,  VLDL,  HDL)  

•

Disminuir  tamaño  de  partículas  

•

Mejorar  Apolipoproteina  A  y  B  

•

reducir  oxLDL  y  otro  LDL  modificado

European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56:114-120 33 American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75:191-212 NEJM 2005;352:1685 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1876-95

Mecanismo  de  Acción  para  Suplementos •

Efectos  pleiotrópicos  no  lípidos  

•

reducir  marcadores  inflamatorios  -­‐  hsPCR  

•

Reducir  citoquinas  inflamatorias:  TNF  alfa  

•

Aumentar  eNOS  y  NO  

•

Mejorar  Disyunción  endotelial  

•

antitrombotico  

•

Antiproliferativo/crecimiento  

•

anti  oxidante  

•

Modulación  inmune European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56:114-120 34 American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75:191-212 NEJM 2005;352:1685 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1876-95

Niacina •

Reduce colesterol total, ApoB, TAG, LDL, cambia partículas pequeñas a grandes de LDL, reduce Lp(a)

• • • • • • • •

inhibe oxidación de LDL Aumenta HDL total modula lipólisis de TAG en tejido adiposo fibrinolisis e inhibe activacion plaquetaria Antioxidante potenteaumenta adiponectina Cuidado en pacientes con SNP MTHFR por aumento de grupos metilos Mayor efecto entre 1-4 gramos diarios Accion principal en HDL y moderada en LDL total

Thera Advances in CVD 2011;5:227 Current Opinion in Cardiology 2010 Nov 1, J Clin Lipidology 2011;5:368

JACC 2009;54:1787,Clev Clin J Med 2012;79:38 Curr Med Res Opin 2006;22:2243 Circulation 2004;110:3512 ,NEJM 1990;323:1289 NEJM 2009; 361:2113 and NEJM 2011;365:2255

•

• •

Arroz de Levadura Roja (Monascus Purpureus Went) Efecto similar al de las Estatinas

• • • •

Reduce LDL 22% Colesterol total 17% TG 12% Cambios relativos en HDL

Monacolinas hacen modulación no selectiva de HMGCoA reductasa Dosis de 1,2 g a 1,8 g/ dia

Am J Cardiol 2008;101:1689-93 Clin Med 2006;1:4 J Clin Lipidology 2010;119:374 J Altern Complement Med 2012;18:318

Té Verde •

Catequinas mejoran perfil lipídico, hacen solubilización micelar intestinal reduciendo absorción

• • • • •

Modula HMGCoA Reductasa

•

Dosis: 500 mg BID o 100 oz de té diario

Aumenta gasto energético mitocondrial Reduce oxidacion de LDL Disminuye Apo B Disminuye gluconeogenesis actuando similar a insulina

J Nutr Biochem 2005 ;16: 144 Ann Epidemiol 2002 ;12:157 J of Nutr Biochem 2009:20: 816 Am J Clin Nutr 2011;93:506

Omega 3 • • • • • • • • • • •

Reducción de LDL, TAG Aumenta HDL tipo 2 antiinflamatorio y antitrombótico Agonista PPAR Reduce TA, aumenta NO Reduce crecimiento de placa Dosis 1 a 4 gramos de EPA/DHA relación 3:2 Disminuye total de particulas de LDL HDL 2b aumento del 29% Mejora Resistencia a la insulina, Krill: tiene Vitamina A,E,D y Astaxantina - dosis recomendada 2-3 gramos diarios

Acta Med Scand 1980; 208:401 Annals 1999; 130:554 Lancet 1989; 2:757 Circulation 2000; 102:2677

LINAZA •

Estudio  de  siete  países    

•

Lyon  Diet  Trial:  50-­‐70%  disminucion  en  muerte  y  en  CV  en  4   años   •

•

1-­‐2  gramos  de  aceite  de  linaza  80%  ALA/dia  

Meta  Analisis:  9  estudios  14-­‐40  gramos  al  día   •

disminución  en  LDL  5-­‐15%  

•

Disminución  de  TG  36%  

•

Disminucion  de  Lp(a)  hasta  14%  

•

no  cambia  HDL!!! European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56:114-120 40 American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75:191-212 NEJM 2005;352:1685 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1876-95

LINAZA •

Mecanismos   •

antiinflamatorio  

•

aumenta  eNOS  y  NO  

•

fuente  de  fibra  en  semillas  

•

Disminuye  colesterol  cia  alfa  hidroxilasa  y  acil  CoA  colesterol   transferasa

European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56:114-120 41 American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75:191-212 NEJM 2005;352:1685 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1876-95

Aceite  de  Oliva  -­‐  MUFA •

Reduce  LDL  (5-­‐10%)  y  total  (10-­‐15%)  

•

disminuye  oxLDL  

•

Aumenta  HDL  

•

Reduce  IAM  (dieta  mediterranea)  

•

Reduce  oxidación  e  inflamación  

•

Mejora  Disfunción  Endotelial  y  PA  

•

Disminuye  trombosis Current Atherosclerosis Reports 2007;9:494 Nutr Res Rev 2010;23:334 Pharmacol Res 2007;55:175 Atherosclerosis 2007;190:181

42

Sésamo •

40  gramos  reduce  LDL  9%  

•

aumenta  Catalasa,  SOD  y  GSH  

•

Aumenta  vit  A,  C  y  E  

•

Inhibe  absorcion  intestinal  

•

Aumenta  exxcresion  biliar  

•

Disminuye  HMG-­‐CoA  reductasa  

•

Regula  expresión  de  gen  para  7  alfa  hidroxilasa   Current Atherosclerosis Reports 2007;9:494 Nutr Res Rev 2010;23:334 Pharmacol Res 2007;55:175 Atherosclerosis 2007;190:181

43

Resveratrol • • • •

Reduce oxLDL

• •

Reduce inflamación

Mejora vasodilatación aumenta oxido Nítrico Reduce Colesterol total, TAG y LDL Reduce NADPH oxidasa

Mol Nutr Food Research 2011;55:1129-1141; J of Nutritional Biochemistry 2011;22:201-211 and 902 and 921

Ajo •

13  casos  controlado  placebo  781  pacientes  

•

dosis  900  mg  dia/extracto  estandarizado  

•

Colesterol  total  y  LDL  disminucion  9-­‐12%  

•

antihipertensivo  

•

fibrinolitico  y  antiplaquetario  

•

reduce  oxLDL  

•

Reduce  calcio  coronario Ann Intern Med 2000; 133:42 J Royal College Phys 1994; 28:39 Arch Intern Med 2007; 167: 346-353

45

Glutatión • • • •

Reduce peroxidación lipídica Reduce oxidación de LDL estimula macrófagos para aumentar acción de HDL Reduce área de aterosclerosis en 30%

Atherosclerosis 2007;195:e61

Cúrcuma • •

Compuestos fenólicos en cúrcuma y curry

•

500 mg día aumenta HDL 30% y reduce LDL 15%

Modula cambios en la expresión de genes involucrados con síntesis de colesterol como mRNA receptor de LDL, Colesterol 7 alfa hidroxilasa

J Nutritional Biochemistry 2007;18: 113-119

Probióticos

Eur J Clin Nutr 2005; 59: 776 J. Nutr 2004; 134: 3277

• •

Mixtos en Altas Dosis

• •

precipita y desconjuga sales biliares

4-8 semanas Colesterol total 9%, LDL 8%, TAG 10% incorpora colesterol a membrana celular

Recomendaciones Finales • • • • • • • • • •

Omega-3 EPA/DHA a 3/2 2-3 gramos/dia MUFA 20 gramos dia Vitamina D3: 8000 IU/dia Vitamina K2 : 200 mcg/dia Magnesio y Potasio (Citratos) : 500mg - 1000mg dia Licopeno 20 mg dia

Arroz de Levadura Roja 640 mg TID Probióticos 15 billones organismos BID Te Verde: 500 mg BID o 60-100 oz té verde al dia Sésamo 40 gramos/dia

Recomendaciones Finales • • • • • • • • • •

L-5 Metiltetrahidrofolato: 750mcg a 1g/dia Metilcobalamina: 1,5 mg/dia Piridoxal-5-Fosfato: 75-150 mg/dia Quercetina 250-500 mg BID Curcumin: 500 mg BID Extracto de Ajo Envejecido 600 mg BID Niacin 100 to 3000 mg dia (Flush) Trans Resveratrol 250 mg dia NAC 500 mg BID Carnosina 500 mg BID

Conclusiones •

Mejor  evidencia  para  reducción  de  eventos  CV   •

Niacina  

•

Omega  3  

•

Red  Yeast  Rice  

•

Fibra  

•

ALA  dietario  -­‐  Dieta  Mediterranea

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Nueva Aproximación de la Med Funcional

• • • •

Disminuir permeabillidad endotelial, uniones gap, disfunction endothelial, Aumentar NO, Reducir inflamacion, Stress oxidativo Modificar Caveola con omegas licopeno y estatinas Modificar PRR: niacina, resveratrol, MUFA, ajo Disminuir cristales de colesterol, fosfolipidos oxLDL: omega 3 principalmente

Nueva Aproximación de la Med Funcional

• • • •

Disminuir hasta en 55% HMCoA, inflamación y revertir colesterol: niacina, red yeast, sésamo, MUFA, ajo añejado, Fibra, aceite de krill, estatinas, fibratos Aumentar NO y eNOS: arginina/citrulina, resveratrol, semillas de linaza, NAC, Taurina, Picnogenol, semilla de uva, HMGCoA: red yeast, omega 3, GLA, licopeno, soya Disminuyen particulas de LDL: niacina y omega 3

Nueva Aproximación de la Med Funcional • • • • • •

Disminuir absorcion de colesterol: soya, semillas de linaza, ajo, sésamo, Aumentar excresion biliar: Resveratrol, fibra, probioticos, Aumentar transporte de colesterol: licopeno, niacina, glutathione, resveratrol y flavonoides Aumentar Apo A1: niacina Reducir inflamacion: omega 3, niacina, linaza, MUFA, resveratrol, glutatión Estabilizar la placa: Omega 3,Vitamina K2 MK/, ajo añejado, estatinas, HDL, niacina y fibratos

Perlas Clínicas 1. La Enfermedad cardiovascular es un fenómeno POST-PRANDIAL 2. Los vasos sanguíneos tienen FINITAS respuestas a INFINITOS estímulos 3. Las respuestas finitas son : Estrés oxidativo, Inflamación y Respuesta Inmune 4. La terapia vascular debe ir enfocada a balancear la biología vascular (endotelio y pared arterial) con tratamientos que aumenten; la dilatación y disminuyan; permeabilidad, crecimiento, trombosis, inflamación, estrés oxidativo y disfunción arteria Houston MC. Vascular Biology in Clinical Practice. Hanley and Belfus, Philadelphia 2000 Houston MC. Handbook of Hypertension. Wiley-Blackwell, Oxford UK 2009

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