Objetivos En el presente trabajo daré a conocer los avances y descubrimientos del proyecto genoma humano desde sus inicios con el descubrimiento del ADN, (ácido desoxirribonucleico). Por los científicos J. Watson y F. Crick,. Que fueron ganadores del premio Nobel en el año 1962 ADN(ácido desoxirribonucleico) Primero nos tenemos que preguntar ¿que es el ADN? Son segmentos de genes que contienen información que controla el desarrollo de características como color del pelo, etc. El ADN es el material de la herencia. Esta molécula de la herencia es fundamental para la comprensión de la vida, en el periodo llamado clasico de la biología molecular que abarca del descubrimiento de la doble hélice DNA en 1953 hasta 1966, en que se pudo ver el código genético o también llamado diccionario que traduce el lenguaje de los ácidos nucleicos al lenguaje de las proteínas . Por su parte ADN significa: ácido desoxirribonucleico (de desoxirribosa). La molécula de ADN está formada por dos cadenas de nucleótidos (o bloques de construcción que se repiten), de manera que las bases se unen entre sí a través de las cadenas, mientras que los azúcares y fosfatos se unen entre sí a lo largo de cada cadena. Como en una escalera en la que los azúcares y fosfatos son los lados mientras que las uniones entre las bases forman los travesaños. Tambien hay que saber que el código genético es uno para todos los organismos vivos de la Tierra. El código es la explicación fundamental de las leyes de la herencia genética y se halla en la secuencia de pares base del ADN (las bases que constituyen los travesaños de la escalera del ADN). Cada individuo, cada organismo es poseedor de una secuencia diferente de estos aminoácidos, aunque todos tienen el mismo tipo de molécula en el núcleo del sistema reproductor. El descubrimiento del ADN en 1953 es el desciframiento de solo las primeras letras del código genético La molécula de ADN está constituida por dos largas cadenas de nucleótidos unidas entre sí formando una doble hélice. Las dos cadenas de nucleótidos que constituyen una molécula de ADN, se mantienen unidas entre sí porque se forman enlaces entre las bases nitrogenadas de ambas cadenas que quedan enfrentadas.

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La unión de las bases se realiza mediante puentes de hidrógeno, y este apareamiento está condicionado químicamente de forma que la adenina (A) sólo se puede unir con la Timina (T) y la Guanina (G) con la Citosina (C). La unión de las bases se realiza mediante puentes de hidrógeno, y este apareamiento está condicionado químicamente de forma que la adenina (A) sólo se puede unir con la Timina (T) y la Guanina (G) con la Citosina (C). La estructura de un determinado ADN está definida por la "secuencia" de las bases nitrogenadas en la cadena de nucleótidos, residiendo precisamente en esta secuencia de bases la información genética del ADN. El orden en el que aparecen las cuatro bases a lo largo de una cadena en el ADN es, por tanto, crítico para la célula, ya que este orden es el que constituye las instrucciones del programa genético de los organismos.

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Conocer esta secuencia de bases, es decir, secuencia de un ADN equivale a descifrar su mensaje genético.

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La estructura en doble hélice del ADN, con el apareamiento de bases limitado (A − T; G − C), implica que el orden o secuencia de bases de una de las cadenas delimita automaticamente el orden de la otra, por eso se dice que las cadenas son complementarias. Una vez conocida la secuencia de las bases de una cadena, REPLICACIÓN DEL ADN Es la capacidad que tiene el ADN de hacer copias o réplicas de su molécula. Este proceso es fundamental para la transferencia de la información genética de generación en generación. Las moléculas se replican de un modo conservativo. La doble hélice se separa y cada una de las cadenas sirve de molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria. El resultado final son dos moléculas idénticas a la original

La doble hélice se desdobla, se rompen los enlaces del ADN. Las dos cadenas de nucleótidos se separan. Cada mitad del ADN sirve como plantilla para la formación del ADN nuevo. La adenina se une con la timina, la Citosina con la Guanina. Esto asegura que las copias sean idénticas al ADN original. Se forman enlaces entre los fosfatos y los azúcares de los nucleótidos que se han pareado con las cadenas de ADN. Se forman dos réplicas del ADN. Los nuevos ADN se enroscan y forman la doble hélice. Este por secuencia química cada una de las características de la piel, los sistemas circulatorio, excretor, nervioso, etc. Se han podido determinar todas las características en un ser humano y se trata de implementar donde se encuentran localizadas las enfermedades hereditarias mediante una especialidad llamada ingeniería genética en la cuál se han podido localizar por ejemplo el cáncer de próstata, el cáncer mamario, el gen que causa la mutación del síndrome de down, de las cuales se ha podido permitir buscar una alternativa para eliminar estas enfermedades o detectar a tiempo. Dentro de la estructura del ADN se encuentran cuatro compuestos importantes que son: la adenina, la Guanina, la Citosina y la timina. Éstos están formados por carbono y nitrógeno que viene siendo una cualidad 4

unitaria en los seres vivos. La replicación del ADN se realiza en el núcleo de la célula donde se separa una de las fibras del ADN saliendo con ayuda del RNA que va a localizar a los rebozamas que van a actuar como una fotocopiadora complementando la otra fibra de ADN. Dentro del transcurso de ese camino puede haber alguna variación que llega a ocasionar malformaciones en el organismo; desde una simple variación de color hasta la falta de algunos órganos vitales, como la falta de alguna extremidad o glándula que puede ocasionar la muerte del individuo. Una sección de ADN tiene la siguiente sucesión de bases: G, A, C, C, T, A, G, T, A, A, G. El ADN es una molécula muy grande, pero está hecha de solo unas pocas sustancias químicas diferentes. Una molécula de ADN se compone de unidades llamadas nucleótidos. Cada nucleótido contiene un grupo fosfato un azúcar de cinco carbonos y una base nitrogenada. Los nucleótidos están unidos por enlaces entre el grupo fosfato de un nucleótido y el azúcar del siguiente nucleótido. El fosfato del segundo nuclétido está enlazado con el azúcar del tercer nucleótido, y así sucesivamente. Su forma, pues, una larga cadena se nucleótidos enlazados del fosfato al azúcar. Las bases nitrogenadas se extienden hacia fuera desde la cadena azúcar−fosfato. En el ADN, hay cuatro bases: adenina, citosina, guanina y timina. Una molécula de ADN se compone de dos cadenas de nucleótidos unidas por puentes de hidrógeno entre las bases nitrogenadas. Las cadenas de nucleótidos forman una espiral alrededor de un centro común. La forma espiral de la molécula es una doble hélice. Siglas del ácido desoxirribonucleico, formado por un azúcar ( desoxi−D−ribosa), ácido fosfórico y bases nitrogenadas (adenina, guanina, citosina y timina). Su estructura es la de una doble hélice en la que las bases se encuentran situadas en el interior de la molécula y los grupos fosfato se disponen en el exterior. Las bases nitrogenadas se unen siempre del mismo modo (adenina con timina y guanina con citosina) a través de puentes de hidrógeno. La estructura se mantiene estable gracias al apilamiento de las bases en el centro de la molécula. Las dos hebras que forman la cadena presentan orientaciones opuestas y pueden separarse mediante la acción del calor o de determinadas sustancias químicas, dando lugar al proceso llamado desnaturalización, que es reversible, es decir, permite recuperar la estructura helicoidal (renaturalización). La temperatura a la que la molécula de ADN se desnaturaliza es distinta en cada especie de organismo. El ADN es el soporte físico que contiene toda la información genética de un organismo, definiéndose como gen cada una de las porciones de su molécula que se pueden traducir en una proteína. El orden en que se presentan las cuatro bases es el que determina el código genético. El ADN se presenta físicamente en el núcleo de la célula empaquetado a distintos niveles, formando los cromosomas. Macromolécula catenaria de carácter acídico que contiene ácido fosfórico, azúcar y bases nitrogenadas y actúa en el almacenamiento y en la transferencia de la información genética. Hay dos tipos de ácidos nucleicos: el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (RNA).Son componentes principales de las células, y constituyen, en conjunto, entre el 5 y el 15% de su peso seco. Los ácidos nucleicos también están presentes en los virus, formando complejos con proteínas, que pueden infectar a una célula huésped específico y replicarse en su interior. Reciben la denominación de ácidos nucleicos porque el ADN fue aislado por primera vez del núcleo celular, pero tanto el ARN como el ADN se encuentran también en otras partes de las células. Son cadenas constituidas por unidades monoméricas llamadas nucleótidos, siendo dexorribonucleótidos. ¿Cómo se replica? Las células se reproducen duplicando y repartiendo sus componentes para constituir dos células hijas. El ciclo celular es el conjunto de procesos que van desde el momento en que la célula toma la decisión de dividirse hasta que origina dos células nuevas. Es por tanto la base de la proliferación celular. Tomando como modelo la levadura Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) revisaremos los conocimientos que se tienen en cuanto a la regulación de la replicación en las células eucariotas . Aunque los detalles de cada ciclo celular eucariota 5

varían entre los organismos, los puntos esenciales son comunes. En un ciclo celular, para producir dos células hijas idénticas, el ADN se duplica, se segrega y finalmente la célula original se divide para dar lugar a dos células nuevas independientes, cada una con una dotación genética idéntica a la de su hermana.

El control de la fase y el inicio de la replicación Dentro del sistema de control central que desencadena los procesos esenciales del ciclo celular existen dispositivos bioquímicos que actúan para poner en marcha un proceso que inicia la fase de replicacion. Estudios acerca de los mecanismos de replicación del material genético y de su regulación han ido conduciendo progresivamente a la descripción de una serie de factores necesarios para su inicio y control. El Modelo del Replicón, inicialmente propuesto para la bacteria Escherichia coli −E. coli − (Bell et al., 1993) predice la existencia de secuencias de ADN desde donde se inicia la replicación. Posteriormente estas secuencias fueron identificadas en S. cerevisiae y se conocen como Secuencias de Replicación Autónoma (SRA), las cuales coinciden con los orígenes de replicación. Los cromosomas de eucariotas son demasiado largos para ser replicados a partir de un solo punto como ocurre en procariotas, por lo que contienen varios orígenes de replicación. Los trabajos de Bell y Stillman de 1993 describieron un complejo de 6 proteínas que reconocen los orígenes de replicación, denominado Complejo de Reconocimiento del Origen (CRO). Estas proteínas son esenciales para la viabilidad celular y necesarias, pero no suficientes, para iniciar la replicación del ADN. Otras proteínas iniciadoras se han ido descubriendo paulatinamente, del tipo de Cdc6, las seis de la familia Mcm, la quinasa Cdc7 − y su ciclina Dbf4 − y Cdc45. Las proteínas CRO permanecen unidas a los orígenes de replicación durante todo el ciclo celular, pero el resto de las proteínas iniciadoras forman o no parte del complejo dependiendo de la fase del ciclo, definiendo así un estado post−replicativo del origen presente durante las fases anteriores, (sólo permanecen unidas a los orígenes las proteínas CRO) y un estado pre−replicativo durante G1 (con el resto de las proteínas iniciadoras formando parte del complejo). El inicio de la replicación del material genético marca la transición entre el estado de complejo pre−replicativo (pre−RC) a complejo post−replicativo (post−RC).

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Las evidencias que se tenían acerca de la necesidad de actividad Cdc28/Clb para que ocurriese la síntesis del material genético (Schwob & Nasmyth, 1993), contrastaban con el hecho, posteriormente descubierto (Dahmann et al., 1995), de que la formación de los complejos pre−RC, absolutamente necesarios para que dicho proceso se inicie, se inhibía en presencia de actividad quinasa. Esta aparente paradoja no es más que el reflejo del exquiso control que, sobre los diferentes sucesos del ciclo celular, ejercen las oscilaciones en actividad quinasa a lo largo del mismo. De una parte, la fosforilación dependiente de Cdc28/Cln de factores de transcripción específicos de genes, controla la transcripción de genes necesarios para la replicación, pero son las ciclinas tipo B, Clb5 y Clb6, las que activan directamente la replicación del ADN. Por otro lado, la conversión de complejos post−RC a pre−RC en los orígenes ocurre en la transición M/G1 cuando la actividad quinasa Cdc28/Clb es baja y la conversión recíproca, en la transición G1/S coincidiendo con la elevación de la actividad quinasa debida a los complejos Cdc28/Clb. La unión y la separación de todos los componentes que constituyen los pre−RC se verían reguladas por procesos de desfosforilación−fosforilación y/o localización subcelular mediados por los complejos Cdc28/Clb. Las evidencias que se tenían acerca de la necesidad de actividad Cdc28/Clb para que ocurriese la síntesis del material genético (Schwob & Nasmyth, 1993), contrastaban con el hecho, posteriormente descubierto (Dahmann et al., 1995), de que la formación de los complejos pre−RC, absolutamente necesarios para que dicho proceso se inicie, se inhibía en presencia de actividad quinasa. Esta aparente paradoja no es más que el reflejo del exquisito control que, sobre los diferentes sucesos del ciclo celular, ejercen las oscilaciones en actividad quinasa a lo largo del mismo. De una parte, la fosforilación dependiente de Cdc28/Cln de factores de transcripción específicos de genes de fase controla la transcripción de genes necesarios para la replicación, pero son las ciclinas tipo B, Clb5 y Clb6, las que activan directamente la replicación del ADN. Por otro lado, la conversión de complejos post−RC a pre−RC en los orígenes ocurre en la transición M/G1 cuando la actividad quinasa Cdc28/Clb es baja y la conversión recíproca, en la transición G1/S coincidiendo con la elevación de la actividad quinasa debida a los complejos Cdc28/Clb. La unión y la separación de todos los componentes que constituyen los pre−RC se verían reguladas por procesos de desfosforilación−fosforilación y/o localización subcelular mediados por los complejos Cdc28/Clb.

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La actividad quinasa asociada a complejos Cdc28/Clb aparece al comienzo de la fase y aunque pueden detectarse complejos Cdc28/Clb5 y Cdc28/Clb6, éstos son inicialmente inactivos debido a la presencia de Sic1, quien regula la entrada en fase S regulando la actividad quinasa de los complejos Cdc28/Clb5 y Cdc28/Clb6. La función principal de los complejos Cdc28/Cln1 y Cdc28/Cln2 en promover, Se ha propuesto un modelo de replicacion en dos fases sucesivas e interdependientes: primero tendría lugar el establecimiento de los complejos pre−RC en presencia de Cdc6 y con el reclutamiento de proteínas Mcm y Cdc45, y después se iniciaría la replicación del ADN promovido por la actividad quinasa debida tanto a Cdc28/Clb como a Cdc7/Dbf4, con el consiguiente desmontaje de los pre−RC .

Si una célula inicia la replicación de su material genético más de una vez antes de dividirse, se encuentra con serios problemas a la hora de repartirlo durante la mitosis, de modo que las dos células resultantes tienen cantidades de material hereditario distintas entre sí y desiguales a la célula que inició ese ciclo de división celular. Semejantes defectos serían arrastrados en divisiones sucesivas haciendo inviables a las células resultantes. Parece vital, por tanto, llevar a cabo una replicación fidedigna y única por ciclo para que se mantenga la ploidía durante las sucesivas divisiones proliferativas de una célula. El modelo de regulación del inicio de la replicación en dos pasos garantiza a la célula el mantenimiento de su ploidía. Si la condición necesaria para que los componentes requeridos para la formación de los complejos pre−RC se ensamblen es la ausencia de actividad quinasa, su presencia se requiere para la activación de 8

dichos complejos y el inicio de la replicación. La subida de actividad quinasa en la transición G1/S (favorecida por la destrucción de proteínas inhibidoras de Cdc28/Clb) a la vez dispara el inicio de la replicación en los orígenes con la consecuencia del desensamblaje de los propios complejos pre−RC cuyo re−ensamblaje queda inhibido hasta una nueva fase después de la bajada de actividad quinasa que marca la salida de la mitosis y por tanto después de que el material genético previamente duplicado haya sido adecuadamente repartido. El mismo tipo de molécula (Cdc28/Clb) tiene un papel dual: una función positiva para permitir una función legítima (activación de los orígenes e inicio de la replicación del ADN) y una negativa, para impedir una función ilegítima (bloqueo del ensamblaje de nuevos complejos pre−RC durante las fases anteriores). Cuando la actividad legítima ha sido ejecutada, se activa la ilegítima. Luego de haber conocido la estructura del ADN y la función de este podemos comenzar a hablar del proyecto genoma humano Proyecto Genoma humano El día lunes 26 de junio de 2000 pasará a la historia como una importante efeméride en la historia de la biología, debido al anuncio público hecho conjuntamente por Craig Venter (Presidente de la compañía celera Genomis y el Presidente de los Estados Unidos, Bill Clinton. Por genoma entendemos la información genética completa de un organismo. Va creciendo en complejidad a medida que avanzamos en la escala biológica y en particular, en la zoológica. En la mayor parte de los organismos el genoma está contenido en la secuencia del ADN (ácido desoxirribonucleico) en los cromosomas, mientras que en los retrovirus es la secuencia del ARN (ácido ribonucleico).

Se llama genoma a la totalidad del material genético de un organismo. El genoma humano posee entre 50.000 y 100.000 genes distribuidos entre los 23 pares de cromosomas de la célula somática humana. Cada cromosoma puede contener más de 250 millones de pares de bases de DNA, y se estima que la totalidad del genoma humano tiene 3000 millones de pares de bases (2). El código genético, entonces, viene determinado por el orden que ocupan las bases en la escalera de DNA. Por lo general cada sección de esta escalera tiene una secuencia única que puede utilizarse para diferenciar unos genes de otros y fijar su posición en el cromosoma (2). La siguiente imagen corresponde al supuesto modelo de la cadena de DNA. El proyecto genoma humano nació en un marco de revolución científica e innovación tecnológica. La idea inicial consistía en derivar una secuencia de A.D.N. de los cromosomas humanos, esta tarea fue realizada por tres investigadores en 1985 convirtiéndose posteriormente en un programa concertado para producir tres clases de mapas genéticos: 1) Configuración de un mapa de uniones genéticas que permite la búsqueda de los caracteres hereditarios de nuestros antecesores. 2) Englobar un conjunto de mapas físicos para facilitar el examen directo del A.D.N. que se puede emplear para estudiar regiones cromosómicas. 3) Información de las secuencias de A.D.N. suficiente para acelerar el estudio de los aproximadamente 100.000 genes existentes en el ser humano.

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Para la puesta en marcha del proyecto fue un poderoso argumento la posibilidad de llegar a dominar los factores de las graves enfermedades hereditarias. Tras grandes esfuerzos por saltar varias dificultades como la gran magnitud del proyecto, el temor de otros científicos a que esta empresa desviara las ayudas económicas de otros proyectos y la financiación económica, el P.G.H. se pone en marcha el 1 de octubre de 1990. La relevancia de este proyecto suscitó el interés internacional pues para hacerle frente se necesita el esfuerzo concentrado de todos pues esta empresa significa, además de una nueva vía de apertura a nuevos caminos de la genética, una vía rápida para encontrar remedios, medios de prevención y mejores tratamientos para graves enfermedades hereditarias que amenazan a la humanidad, por ello se unió toda la comunidad científica, Watson, premio novel en 1962 por el descubrimiento de la estructura física del A.D.N., llegó a pronosticar el momento exacto en el que llegaría a su fin esta empresa, poniendo como fecha el 30 de septiembre del 2005. Pero ya en el mes de marzo de este año 2000, debido sobre todo a las múltiples empresas privadas subvencionadas por entes privados o públicos que se han lanzado a una carrera para descifrar todos los genes humanos, una empresa española ya lo ha logrado, el próximo paso será su colocación. Entre los resultados que se esperan de este proyecto destacan: 1) La determinación de anomalías genéticas responsables de enfermedades hereditarias que permitirá en un futuro la prevención y curación de estas enfermedades atacando su raíz. Enfermedades como el cáncer, la diabetes, el SIDA, etc. 2) Se hacen investigaciones acerca de los genes implicados en el envejecimiento humano para conseguir así mayor longevidad. 3) Servirá también para despejar la angustia de una familia en la que haya manifestaciones de enfermedades hereditarias graves y desconocen si esa dolencia puede ser transmitida a sus descendientes. 4) Recaudar información a cerca de nuestro origen, el de nuestros antepasados y el de otras civilizaciones através del análisis del A.D.N. El P.G.H., al tratarse de un proyecto que pretende identificar la secuencia completa del genoma humano, con toda una secuencia codificante (exones) y no codificante (intrones), necesita de técnicas que permitan identificar el lugar (locus) y la distancia en que se encuentran los más de 100.000 genes. En un principio, el P.G.H. fue acordado realizarlo en dos etapas, una de Mapeo físico (o cartografía genética) de todos los cromosomas, etapa que termino el año 1998; luego, la segunda etapa corresponde a Secuenciación, la que partió en 1998 (1). Hay dos categorías principales de técnicas de cartografía genética: Ligamiento o cartografía genética. que identifica sólo el orden relativo a los genes a lo largo del cromosoma; y Cartografía física,un conjunto de métodos más precisos que permite determinar las distancias entre genes dentro del cromosoma. ambos tipos de cartografía utilizan marcadores genéticos, que son características físicas o moleculares detectables que se diferencian entre los individuos y se transmiten por herencia (2). Los mapas de ligamiento humano se han elaborado sobre todo siguiendo las pautas de herencia de familias extensas a lo largo de muchas generaciones. Estos estudios se limitan a los rasgos físicos heredados, fácilmente observables en todos los miembros de la familia. La cartografía física determina la distancia real entre puntos diferenciados de los cromosomas. Las técnicas más precisas combinan robótica, uso de láser e informática para medir la distancia entre marcadores genéticos. Para realizar estos mapas se extrae DNA de los cromosomas humanos y se rompe aleatoriamente en numerosos fragmentos (2). Una de las estrategias para lograrlo consiste en utilizar secuencias de DNA complementarias (cDNA). Estas secuencias se obtienen gracias al uso de una proteína de origen viral (transcriptasa inversa) que es capaz de 10

copiar una molécula de DNA a partir de una molécula de RNA. Debido a que el RNA pierde todas las secuencias no codificantes (intrones) durante su paso desde el núcleo al citoplasma, al utilizarlo como "modelo" uno se asegura que el DNA obtenido de ese RNA ( o cDNA ) posee sólo genes "útiles" o codificantes. Posteriormente las secuencias se amplifican cientos de veces en un sistema de "copia automática" conocido como reacción de polimerasa en cadena (PCR), con lo cual se obtienen cientos de fragmentos de la secuencia deseada en pocas horas. Finalmente estas secuencias pueden ser sometidas a las distintas estrategias de mapeo que existen en la actualidad (5). La secuenciación es el proceso por el cual se identifican las secuencias en que están unidas los 300 mil millones de pares de bases y luego, posteriormente, saber que significan estas secuencias. Para determinar la secuencia real de nucleótidos, hacen falta mapas físicos muy detallados que recojan el orden exacto de las piezas clonadas del cromosoma. El método por el cual se secuencia el DNA, consiste en replicar piezas específicas de DNA y modificarlas de modo que terminen en una forma fluorescente de uno de los cuatro nucleotidos. En los modernos secuenciadores automáticos de DNA, el nucleótido modificado situado al extremo de una de estas cadenas se detecta con un haz de láser y se determina el numero exacto de nucleótidos de la cadena a continuación se combina esta información en un computador para reconstruir la secuencia de pares de bases de la molécula original de DNA (2).

EL TRABAJO EN CHILE

El año 1990 se formó el Programa Latino Americano para el Genoma Humano, el cual comenzó trabajando con la idea de promover el estudio de genes humanos involucrados en patologías humanas, utilizando información y tecnología proveniente del P.G.H. que se estaba desarrollando en Estados Unidos, Inglaterra, Francia, Japón e Italia, países que partieron y fueron pioneros en el P.G.H. En chile, a principio de la década de los noventa hubieron distintos grupos investigando sobre enfermedades genéticas que afectaban a la población chilena, y que en una segunda etapa se estudiarían las mutaciones que existen en esta. Por ejemplo, la doctora Nora Riveros, se dedico al análisis genético molecular de pacientes que sufren de Fibrosis Quística. Por otra parte el doctor Allonso Gonzalez tuvo a su cargo un proyecto que investigaba sobre Artritis Remantoidea, donde se analizaron los genes específicos que la causaban.(5).

Según la doctora Pilar Carvallo (Vicepresidenta del Programa Latinoamericano para el Genoma Humano), siempre se pensó que no era conveniente en términos de rentabilidad participar en el proyecto genoma porque la tecnología es sumamente cara y no vale la pena, por este motivo, invertir tanto dinero para hacer una investigación sobre el P.G.H. en Chile.Lo que si es importante es que el P.G.H. traerá al país una gran cantidad de información para lo que es la genética molecular y lo que se refiere a patologías hereditarias. Por lo tanto, Chile, al no tener la tecnología necesaria solo puede apoyarse en la información que llegue del extranjero e investigar a partir de esta. Beneficios del P.G.H Se necesitan decenas de miles de proteinas para construir la estructura del cuerpo humano y permitir el funcionamiento del mismo. Éstas se "fabrican" de acuerdo a las instrucciones contenidas en el código genético. Los seres humanos heredan dos copias completas del genoma, una del padre (en los 23 cromosomas 11

que contiene el espermatozooide) y otra copia de la madre (en los restantes 23 cromosomas que contiene el óvulo). En muchos casos, las copias que heredamos de nuestros padres, son ligeramente diferentes(2). Hay algunas enfermedades, que se deben a la deficiencia de un solo gen.(3). Hay mas de 4000 enfermedades que son causadas por heredar el paciente las dos versiones defectuosas del gen, como por ejemplo la fibrosis quistica, la retinosis pigmentaria y el conjunto de enfermedades conocidas como talasemias. Otro tipo de enfermedades genéticas tiene incidencia distinta entre hombres y mujeres, existen unos pocos genes (asociados al cromosoma "Y") de los que los hombres sólo poseen una copia mientras las mujeres tienen las dos copias. Si una de las copias "está fallada", la mujer podrá suplirla con la copio intacta, pero podrá transmitírsela a un hijo varón que si desarrollará la enfermedad. Ej: la hemofilia y la ceguera al color verde o rojo. Un tercer tipo de defectos, puede darse en un solo gen, que incluya trastornos raros y dominantes en los que basta con heredar una copia defectuosa de un gen para desarrollar la enfermedad. Ej: la corea de Huntington y algunos casos del mal de Alzheimer prematuro. Otros trastornos hereditarios se encuentran provocados por la interaccion de varios genes, e incluso, entre los genes y la dieta e incluso entre los genes y el medio ambiente(4). Estos casos son más difíciles de estudiar que los trastornos que dependen de un solo gen, por eso las investigaciones se centraron desde un principio en las enfermedades monogenéticas con la finalidad de emplear los conocimientos así logrados para poder abordar luego el papel de los trastornos poligenéticos más complejos. La investigación e implementación de las pruebas genéticas logró en 1970 una importante técnica para cartografiar los genes humanos o cariotipos. En el Instituto Karolinska de Suecia se descubrió un método para teñir los cromosomas humanos con colores fluorescentes los que al iluminarlos con luz ultravioleta se hacen visibles como bastones a franjas claras y oscuras. Estos cariotipos son un instrumento muy útil para el diagnóstico de las anomalías cromosómicas. Para realizar un prueba en una persona adulta alcanza con una sola gota de sangre, dado que el ADN se puede extraer de los leucocitos (glóbulos blancos). También se puede extraer de las muestras de semen (en la cabeza de los espermatozooides), algunos métodos permiten obtenerlo de la saliva (cuando se arrastra con ella células epiteliales de la boca) e incluso examinando el cabello cuando va acompanado de la raiz o bulbo. Lo que sigue es una lista de las enfermedades para las cuales ya existen prueba disponibles: HEMOFILIA (defecto en el control de las hemorragias) DISTROFIA MUSCULAR (tipo Duchenne y Becker, deterioro progresivo de lus músculos) ALD (ADRENOLEUKODISTROFIA (enfermedad neurológica) ENFERMEDAD DE GAUCHER (deficiencia enzimática crónica) RETINITIS PIGMENTOSA (degradación progresiva de las retinas) ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (desorden neurogenerativo) POLIPOS DE COLON FAMILIARES (crecimiento anormal de los tejidos que con frecuencia conducen al cáncer) ATAXIA ESPINOCEREBELAR (destruye los nervios en el cerebro y la médula que permiten el control 12

muscular) FIBROSIS QUISTICA (acumulación de mucosidad en los pulmones que interfiere con la respiracion) MELANOMA MALIGNO (tumores originarios en la piel) ANEMIA FALCIFORME (anemia crónica hereditaria) FENILQUETONURIA (error metabólico congénito que con frecuencia genera retardo mental) RETINOBLASTOMA (tumor ocular) ENFERMEDAD DE TAY SACHS (desorden hereditario fatal que implica el metabolismo de los lipidos) AMILOIDOSIS (acumulación de una proteína fibrilar insoluble en los tejidos) DISTROFIA MIOTONICA (forma de distrofia muscular adulta) HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (niveles de colesterol extremadamente altos) DEFICIENCIA EN ADA (severa susceptibilidad a infecciones) ESCLERIOSIS LATERAL AMIOTROPICA (enfermedad degenerativa fatal) SINDROME DE DOWN (deficiencia marcada por tres copias del cromosoma 21) A continuación, las enfermedades cuyos genes responsables han sido cartografiados pero aun no aislados EXOSTOSIS MULTIPLE (enfermedad de cartílagos y huesos) ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (enfermedad degenerativa neurológica marcada por una senilidad precoz) ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTIFCA (fracaso renal y riñón agrandado) CANCER DE MAMA (5 al 10 % de los casos) HEMOCROMATOSIS (absorción anormalmente alta de hierro en la dieta) Y por último, estos son las pruebas en desarrollo CANCER DE COLON FAMILIAR (una de cada 200 personas tiene este gen y un 65% de ellas desarrollará la enfermedad) NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO II (tumores en glándulas endocrinas y otros tejidos) NEUROFIBROMATOSIS TIPO II (tumores de los nervios auditivos y de los tejidos que rodean al cerebro)(5). 2. PRUEBAS GENETICAS Y MEDICINA PREDICTIVA. Una vez que se identificó un defecto genético, se buscan las pruebas para detectar a los individuos portadores de la mutación que cuentan con el riesgo de padecer una enfermedad o bien transmitírsela a sus descendientes. 13

Una ventaja es poder hacer el diagnóstico antes de que surjan los síntomas de la enfermedad, pero esto a su vez nos regala inmediatamente una pregunta. ¿Tiene sentido el diagnóstico presintomático de una enfermedad para la cual no existe cura?. A su vez, la medicina predictiva busca la detección de un gen o grupo de genes cuya presencia predica sobre diversos niveles de riesgo a una enfermedad futura, permitiendo decir que es probable, pero no seguro, que el individuo tratado contraiga tal o cual enfermedad. ¿Por qué probable? Por que en muchos casos, la enfermedad no se presentará, dado que lo que se establece es una probabilidad en muchas de las enfermedades genéticas, a la cual deberá sumársele otros factores detonadores, como el medio ambiente, la dieta o el estrés. Una persona con predisposición hereditaria siempre puede alterar las condiciones ambientales en la cual se desenvuelve para evitar el desarrollo de la enfermedad o al menos retrasarlo, cambiando la alimentación, etc. Implicaciones eticas y morales. El 11 de noviembre de 1997, los 186 estados miembros de la UNESCO aprobaron por unanimidad en la 29ª. Conferencia General la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, tras cuatros años de trabajo de la Comisión Jurídica del Comité Internacional de Bioética (CIB). Esta Declaración constituye un claro exponente de la preocupación mundial. Entre los principios incluidos en la Declaración algunos hacen referencia a la importancia de la bioética en diferentes aspectos: Promover la creación de Comités de Bioética independientes, plurisdisciplinares y pluralistas; promover la educación en bioética; concientizar a los individuos y a la sociedad de su responsabilidad en la defensa de la dignidad humana; favorecer el debate abierto, asegurando la libertad de expresión de las diferentes corrientes de pensamiento, socioculturales, religiosas y filosóficas. En esta Declaración pueden destacarse las siguientes bases: El concepto de genoma humano como patrimonio común de la humanidad; respeto a la dignidad y derecho del individuo; rechazo al reduccionismo genético; el genoma humano en su estado natural no puede ser fuente de lucro; el derecho al consentimiento previo, libre e informado; protección contra la discriminación; confidencialidad de los datos genéticos; libertad de investigación; ninguna investigación sobre el genoma humano y sus aplicaciones debe prevalecer sobre los derechos humanos, las libertades fundamentales y la dignidad humana. Además, la prohibición de las prácticas contrarias a la dignidad humana, tales como la clonación con fines de reproducción de seres humanos y las intervenciones de línea germinal; promover la creación de Comités de Bioética; solidaridad y cooperación; los Estados deben promover la solidaridad hacia individuos, las familias y los grupos de población, particularmente vulnerables a las enfermedades; cooperación científica y cultural entre países desarrollados y en vías de desarrollo; estimulación del libre intercambio del conocimiento y la información científica en los campos de la Biología, la Genética y la Medicina; la declaración de promover la educación, el debate social y concienciar a los individuos y a la sociedad de su responsabilidad en defensa de la dignidad humana. Posibles problemas derivados del PGH De entre las miles de interrogantes surgidas de esta investigación pueden destacarse los siguientes: a) Los contratos de seguros. ¿Cuáles serán las nuevas políticas de las compañías aseguradoras, cuando puedan tener la posibilidad de predecir con mucha precisión la expectativa de vida una persona y las enfermedades que aún no presentan síntomas? b) Relaciones laborales. ¿Tendrá derecho un patrón a rechazar una persona sabiendo que es propenso a alguna enfermedad, o que 14

dentro de unos años podría presentar síntomas que le mermaran su capacidad laboral? ¿Tiene derecho el patrón a saber los datos genéticos de un trabajador? c) El Matrimonio. ¿Estarán obligados los posibles contrayentes a examinarse y eventualmente a revelar toda su intimidad genética, antes de contraer matrimonio? ¿Podrá la ley obligarlos a declarar sobre el particular? d) La Seguridad Social. ¿La criminalidad se hereda? ¿Sería moralmente ético eliminar de los individuos el gen de la violencia? e) La Salud Pública. En este terreno es en el que se pueden conseguir los mayores beneficios, sobre todo con los avances de la medicina predictiva y preventiva, sin embargo ¿tienen derecho los médicos, los organismos públicos (IMSS), o los hospitales a conocer datos íntimos y a archivarlos, y a saber a quién pertenecen dichos datos? f) La Confidencialidad y la Intimidad. ¿Quiénes y por qué causas pueden saber acerca de las características genéticas de otra persona? g) La Manipulación Genética. Es el problema más preocupante, ya que siempre han existido en la humanidad ideas eugenésicas que pretenden mejorar las razas, eliminar los rasgos considerados indeseables o antiestéticos. ¿A juicio de quién? h) Las Patentes. ¿Es patentable esta información? ¿Se puede aprovechar con fines de lucro? Recuerdo una frase del Papa Juan Pablo II: No todo lo que es técnicamente posible, es moralmente aceptable.

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