Propentofilina, metilxantinas y otros broncodilatadores; ¿tienen un papel en cardiología de animales de compañía? Dr. Enrique Ynaraja Ramírez [email protected] Dentro del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), existen fármacos denominados de primera línea cuya acción principalmente se dirige a la regulación neurohormonal del cuadro de ICC o bien se dirigen al control de los síntomas derivados de la insuficiencia cardiaca, y también existen otros fármacos que podríamos llamar “coadyuvantes” que pueden mejorar el estado clínico de algunos pacientes y actuar sobre ciertos síntomas o el estado general de una forma menos llamativa y sin la misma base fisiopatológica, pero que pueden conseguir aumentar la calidad de vida de los enfermos con ICC. Dentro de este grupo de fármacos de “segunda línea” se pueden encontrar los broncodilatadores. Los fármacos broncodilatadores se utilizan, principalmente, en el control de la broncoconstricción asociada a patologías respiratorias como puede ser la bronquitis alérgica o la bronquitis crónica, sin embargo debido a otras acciones como su capacidad para producir una diuresis moderada, la relajación del músculo liso vascular o la estimulación del sistema nervioso central, así como una discreta, pero habitualmente segura, estimulación inotrópica y cronotrópica cardiaca, también se han utilizado en los casos de insuficiencia cardiaca. De hecho, hasta hace una década, las metilxantinas eran uno de los grupos farmacológicos más utilizados para el tratamiento de los pacientes con ICC tanto por sus efectos broncodilatadores como inotrópicos y diuréticos. Los broncodilatadores si han mostrado una clara eficacia en el tratamiento de cor pulmonale tanto en el control de la broncoconstricción como en la disminución de la poscarga ventricular derecha en los casos de insuficiencia cardiaca derecha. Por otro lado, se ha comprobado que puede existir bronconconstricción en los pacientes enfermos de insuficiencia cardiaca, incluso en reposo y que esta broncoconstricción contribuye a la intolerancia al ejercicio que muestran dichos pacientes. En este tipo de pacientes, los broncodilatadores en general, y las metilxantinas en particular, ayudan a evitar la fatiga de los músculos que participan en la respiración, estimulan los centros respiratorios y por tanto mejoran la capacidad respiratoria de los animales enfermos. Los broncodilatadores más utilizados en la clínica cardiológica de los pequeños animales son los pertenecientes al grupo de las metilxantinas como la teofilina, la aminofilina, la propentofilina, etc. La teofilina y los compuestos pertenecientes al grupo de las metilxantinas son fármacos inhibidores de la enzima fosfodiesterasa. Esta enzima es la encargada de la transformación del AMPc (AMPcíclico, 3',5' monofosfato-sódico cíclico de adenosina o 3',5'-AMP, que es el denominado "segundo mensajero"), en 5'AMP inactivo. De esta forma, el uso de las metilxantinas logra aumentar la cantidad disponible de AMPc. El AMPc, por su parte, participa como segundo mensajero celular en múltiples procesos biológicos: dilatación de vasos sanguíneos, inhibición de la agregación plaquetaria, metabolismo energético y estructural, procesos neuronales, etc.

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Además de esta acción de las metilxantinas, perfectamente conocida desde hace más de 40 años, existen otros mecanismos de acción añadidos que explican ciertos efectos conseguidos con dosis muy bajas y sin que llegue a presentarse el bloqueo farmacológico de la enzima fosfodiesterasa como son: el antagonismo con los receptores de adenosina, la liberación de catecolaminas adrenales, el antagonismo con las prostaglandinas y la alteración en la concentración del calcio intracelular. En general, todas las metilxantinas afectan a los mismos órganos y producen los mismos efectos, pero estos efectos varían en intensidad entre los diferentes compuestos que forman el grupo; por ejemplo, el poder estimulante del SNC es mucho mayor en la cafeína, mientras que la teofilina es un diurético más eficaz y un potente broncodilatador. Del mismo modo, conforme se consiguen compuestos más hidrosolubles, se gana efecto vasodilatador sobre el circuito vascular coronario y en otros lechos vasculares extra-coronarios. Por tener unas características algo diferentes pero potencialmente muy interesantes para los pacientes enfermos del corazón vamos a prestar especial atención a la propentofilina.

Propentofilina La propentofilina es el nombre genérico internacional de una nueva molécula, la 3-metil-1-(5-oxohexil)-7-propilxantina que tiene una fórmula empírica que es: C15 H22 N4 O3. Cuando se administra por vía oral, la absorción entérica es rápida y completa con una distribución general. Se metaboliza de forma muy amplia en el hígado y se elimina en orina, atraviesa la barrera hematoencefálica y desarrolla múltiples acciones, entre las que destacan las siguientes: • Aumento de la deformabilidad eritrocitaria que permite un flujo sanguíneo más regular y eficaz. • Inhibe la agregación plaquetaria favorecida, entre otros factores, por un flujo sanguíneo lento. • Mejora el rendimiento cardiaco: con su administración se disminuye la resistencia vascular periférica de tal forma que el mismo trabajo cardiaco gana en eficacia, pero además tiene un discreto efecto inótropo positivo y cronótropo positivo: aumenta la fuerza de contracción cardiaca y la frecuencia cardiaca, haciéndolo de forma dosis-dependiente. Tiene un efecto vasodilatador mixto arterio-venoso adicional moderado que potencia todas sus acciones sobre el rendimiento cardiaco. • Mejora el aporte sanguíneo cerebral, aunque es en buena medida una acción derivada de las anteriores. • Finalmente, es un broncodilatador con una potencia comparable a la de la aminofilina.

Propiedades Farmacodinámicas Como los demás miembros del grupo farmacológico, la propentofilina comparte con la teofilina la mayoría de sus mecanismos de acción.

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La propentofilina, del mismo modo que otras metilxantinas, mejora el flujo sanguíneo, consigue un efecto protector tisular reduciendo la formación rápida de adenosina y su captación inmediata por los tejidos cercanos.

Farmacocinética La propentofilina se absorbe rápidamente tras su administración oral (a los 15 minutos de su administración alcanza la concentración plasmática máxima) y tiene una amplia distribución orgánica; la vía intravenosa es algo más rápida. La vida media es de 30 minutos y su biodisponibilidad inicial es de un 30%, esta biodisponibilidad se ve afectada y disminuye de forma significativa, si se administra junto con comida. La propentofilina es metabolizada en una serie de metabolitos activos los cuales contribuyen de forma decisiva a la acción farmacológica. Tras su administración intravenosa es rápidamente eliminada del plasma y el primer paso hepático acorta su vida media. El sistema enzimático hepático encargado de su eliminación es el sistema mitocondrial P-450. La biodegradación tiene lugar por reacciones de oxidación, preferentemente, en el hígado y en los eritrocitos. La eliminación en forma de metabolitos tiene lugar en un 80-90% a través de la vía renal. El resto se elimina a través de las heces y del aire exhalado en la respiración. A pesar de la eliminación renal, un cuadro de insuficiencia renal no parece ser causa suficiente para ajustar a la baja la dosis en pacientes bajo tratamiento con metilxantinas.

Uso terapéutico La propentofilina incrementa la flexibilidad de la membrana celular eritrocitaria, lo que permite que el tránsito capilar de estas células se vea claramente facilitado, ya que se consigue una mayor capacidad de deformación eritrocitaria. El aumento en la capacidad de deformación de los eritrocitos disminuye la viscosidad sanguínea con total ausencia de cambios en los valores del hematocrito. Además, la propentofilina aumenta el contenido intraeritrocitario de AMPc, por lo que facilita el aporte de oxígeno a la musculatura estriada esquelética y a los demás territorios orgánicos. Esta capacidad natural para la deformación de los eritrocitos se pierde con cierta frecuencia en múltiples situaciones clínicas y en especial en casos en los que se acumula ácido láctico o se producen alteraciones en los canales celulares del calcio, alteraciones ligadas, en muchas ocasiones, al envejecimiento de las células y a un flujo capilar lento con disfunción cardiaca y/o respiratoria. En los eritrocitos, la propentofilina, además de estos efectos, aumenta la cantidad de 2,3-DPG y mejora de forma muy notable la capacidad de liberación de oxígeno por parte de la hemoglobina; de esta forma se consigue atenuar posibles procesos de acidosis por exceso de formación de lactato en los tejidos mal oxigenados. Por otro lado, la propentofilina es un agente inhibidor de la serotonina y del difosfato sódico de adenosina (ADP), agentes que son inductores de la agregación plaquetaria. Además, al mejorar el flujo sanguíneo capilar, se anula el componente de estasis sanguíneo que también favorece la agregación plaquetaria. Junto a estos efectos, la propentofilina inhibe in vitro la estimulación de la agregación plaquetaria por la trombina; se cree que el mecanismo bioquímico para conseguir este efecto es mediante la inhibición de las fosfolipasas A2 y C.

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Todo esto tiene lugar sin que se alteren los valores de los factores de la coagulación; de este modo se evita una especial predisposición a las hemorragias en los pacientes sometidos a tratamiento con esta molécula. En relación a los efectos cardiacos y vasculares, la propentofilina aumenta significativamente la fuerza de contracción cardiaca; es un inótropo positivo con efectos moderados. Aumenta la eficacia muscular, y este efecto se acompaña con un aumento de la frecuencia cardiaca muy discreto (acción cronótropa positiva moderada), la cual se acompaña con una disminución de la resistencia vascular periférica (resulta más sencillo bombear sangre a través de un circuito que ofrece menos resistencia) y una mejora de la irrigación coronaria que aumenta el aporte de oxígeno al miocardio. La propentofilina tiene un efecto vasodilatador mixto arterio-venoso que es responsable parcial de sus efectos clínicos. Además de este efecto general, las metilxantinas son vasodilatadores coronarios eficaces, aunque este efecto se mantiene un periodo de tiempo corto. Por todo ello, la propentofilina aumenta el gasto cardiaco (GC) en el perro, sin aumentar el trabajo cardiaco realizado y, por otro lado, eleva la frecuencia cardiaca de forma moderada y dosisdependiente en el perro. Disminuye la resistencia vascular periférica pero no provoca modificaciones evidentes de la presión arterial sanguínea en el perro, tampoco originan cambios en la presión diastólica y sistólica en el ventrículo izquierdo. Los efectos inotrópico y cronotrópico de la propentofilina son moderados, con ello se consigue un modesto pero significativo aumento del GC. Además, no se observa la presencia de arritmias a las dosis terapéuticas y tampoco aparece un compromiso en la funcionalidad cardiaca a medio o largo plazo (hecho muy habitual en la mayoría de los productos inotrópicos positivos). El efecto cronótropo positivo es dosis dependiente: a dosis más elevadas, se consigue un efecto de incremento en la fuerza de contracción muscular de los ventrículos más elevado. Se ha demostrado en diversos estudios que la propentofilina disminuye la frecuencia y gravedad de las arritmias secundarias al infarto experimental en perros, consiguiendo un efecto claramente cardioprotector y disminuye el tamaño y extensión del foco infartado. También disminuyen las alteraciones posteriores por revascularización del foco infartado. Este efecto, es extensivo a toda situación en la cual el miocardio ventricular recibe un aporte sanguíneo o de oxígeno inadecuados. La propentofilina consigue, además, una mejora en el aporte sanguíneo a tejidos vitales, como el propio corazón, el SNC y el músculo esquelético. Esta mejora no solo se basa en un aporte sanguíneo más elevado o en un flujo sanguíneo más rápido, sino que además se ve favorecida por el aumento de 2,3-DPG en los eritrocitos, hecho que ya hemos comentado, y que mejora la capacidad de éstos para ceder oxígeno a los tejidos. El incremento en la capacidad de transporte y liberación de oxígeno a los tejidos puede explicarse por varios mecanismos que incluyen: (1) Facilidad en cuanto al poder de deformabilidad y motilidad tanto de los eritrocitos como de los leucocitos. (2) Disminución en la viscosidad de la sangre completa. (3) Disminución en la capacidad de agregación plaquetaria. (4) Disminución en los niveles de fibrinógeno. (5) Inhibición de las acciones de las citoquinas inflamatorias.

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Cuando este efecto cardiaco, vascular y sanguíneo de la propentofilina se complementa con otro adicional como es el incremento de la densidad capilar en la musculatura estriada esquelética y cardiaca, se consigue una clara mejora de la eficacia mecánica tanto de la musculatura esquelética como de la cardiaca. El efecto de la propentofilina sobre el SNC es consecuencia de la mejora del riego cerebral. La mejora del flujo sanguíneo capilar general, el aumento del GC con un aumento consecuente de la cantidad de sangre que llega al SNC, la vasodilatación periférica que mejora la llegada de sangre a territorios periféricos, la mejoría en la capacidad de transporte y donación de oxígeno por parte de la hemoglobina y el aumento de la irrigación cerebral son las razones por las que se consigue un efecto clínicamente muy significativo sobre la función del SNC. Estudios realizados en gatos demuestran que el aumento en la irrigación sanguínea permite una notable mejoría en la oxigenación tisular y un aumento significativo de la presión parcial de oxígeno en la corteza cerebral. Como todos los demás miembros del grupo de las metilxantinas, como la teofilina o la aminofilina, la propentofilina tiene un efecto broncodilatador tras su administración intravenosa y por vía oral. La potencia broncodilatadora puede ser comparable a la de la aminofilina.

Tolerancia En el caso del perro, la dosis máxima tolerada después de la administración oral es de 180 mg/kg. Los fenómenos de intolerancia se manifiestan, esencialmente, sobre el SNC, el aparato respiratorio y el circulatorio. Se han probado dosis de tolerancia a más largo plazo en el perro con la administración de dosis de 20 y 50 mg/kg/día que fueron toleradas sin ningún tipo de reacción. Aisladamente, dosis de 80 mg/kg provocaron vómitos y una inyección sanguínea en las mucosas explorables. Cuando se administran dosis de 250 o 320 mg/kg se modifica la asimilación de alimento y el aumento de peso y, de forma ocasional, también aparecen vómitos. A pesar de que estas dosis tan elevadas presentan algún efecto indeseable, no se han podido relacionar estos efectos negativos con otras modificaciones de parámetros clínicos de importancia o alteraciones analíticas fisicoquímicas.

Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos La toxicidad aguda y crónica del producto es mínima y en condiciones normales es muy difícil encontrar cuadros de toxicidad por el producto farmacológico. A pesar de esta consideración genérica, es importante destacar que un escaso número de pacientes puede presentar una reacción alérgica a todas las metilxantinas en general, y a la propentofilina en particular. Si se sospecha alguna reacción alérgica en un paciente frente a la teofilina, la cafeína o la pentoxifilina, debe tenerse en cuenta que las reacciones son cruzadas con todos los fármacos del grupo. En pacientes con cuadros hemorrágicos graves, el uso de propentofilina debería hacerse después de una cuidadosa valoración de la relación riesgo-beneficio para dichos enfermos.

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Cuando existan graves patologías cardiacas o respiratorias o cuando existan cuadros de hipo o hipertensión sanguínea, su uso clínico debería hacerse bajo unas medidas de vigilancia seriada, regular y frecuente para detectar cualquier reacción anómala que pudiera presentarse. Al unirse de forma muy discreta a las proteínas plasmáticas, la administración de propentofilina en situaciones de hipoproteinemia o junto con fármacos que pudieran desplazarla de estas proteínas no deben considerarse como situaciones de alto riesgo. El uso conjunto de AINES podría suponer un inconveniente en este sentido. Por el contrario, debemos tener siempre presente la metabolización hepática de las metilxantinas y la posible interferencia de este metabolismo con el de otros fármacos; fenobarbital en pacientes epilépticos, cimetidina o algunos beta-bloqueantes como el propranolol pueden ser algunos ejemplos de fármacos cuta vida media pueda verse alterada por el uso conjunto con metilxantinas. A la espera de la publicación de estudios que corroboren o desmientan estas hipótesis, es preferible evitar la combinación de la propentofilina y todas las metilxantinas en general, con fármacos como la cimetidina, la mayoría de los antiarrítmicos cardiacos, especialmente los β-bloqueantes y los barbitúricos, y los fármacos antibióticos del grupo de las quinolonas, por compartir vías metabólicas comunes. La propentofilina puede potenciar los efectos clínicos y los efectos adversos cuando se combina con otras metilxantinas, hipotensores y vasodilatadores periféricos, antidiabéticos y anticoagulantes. Los efectos adversos son muy infrecuentes y cuando se presentan básicamente representan un exceso de efectos clínicos. Podemos encontrar cuadros de nauseas, vómitos, diarrea, flatulencia, anorexia, obnubilación, nerviosismo e hiperexcitabilidad. De forma mucho más infrecuente y en dosis completamente fuera del rango terapéutico pueden producir arritmias cardiacas, hemorragias, hipotensión sanguínea, taquicardia, así como cuadros de convulsiones, temblores, agitación, somnolencia y coma.

Otros broncodilatadores Estimulantes β-adrenérgicos Este tipo de broncodilatadores es capaz de revertir procesos de broncoconstricción sea cual sea la causa que originó dicha broncoconstricción. Su activación origina broncodilatación y vasodilatación. Lo ideal, cuando se pretende conseguir un efecto broncodilatador, es utilizar fármacos específicos estimulantes β2-agonistas para evitar los efectos secundarios debidos a la activación de los β1agonistas, que se encuentran fundamentalmente en el miocardio y que determinan el aumento de la frecuencia cardiaca. El mecanismo de acción es mediante la unión a los receptores simpáticos, de este modo se activa la enzima adenilato-ciclasa lo que implica un aumento en los niveles de AMPc. También tienen un segundo mecanismo de acción mediante la liberación de mediadores de mastocitos, con este mecanismo se ayuda al control de los procesos inflamatorios. La epinefrina y la efedrina son agonistas simpáticos, pero tienen un importante efecto agonista αadrenérgico y su uso origina una vasoconstricción y por tanto hipertensión.

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El isoproterenol es un agonista β-adrenérgico, un poco más selectivo, pero sigue estimulando los receptores β1 y los β2 de forma que no es selectivo, de manera que su uso puede originar un aumento en la frecuencia cardiaca y cambios en la presión arterial. El fármaco utilizado como broncodilatador eficaz dentro terbutalina, bastante usado en bronquitis crónicas felinas.

de este grupo farmacológico es la

Los problemas tóxicos de estos fármacos suelen estar relacionados con problemas de hipotensión y taquicardias.

Anticolinérgicos Dentro de este grupo el representante principal es la atropina, sin embargo su uso estaría reservado a aquellos casos en los que existan irritantes pulmonares que originen un estímulo del sistema nervioso autónomo parasimpático y, por tanto, una broncoconstrición. La atropina podría bloquear este efecto, pero su acción no solo se limitaría al campo pulmonar sino que afectaría también a todo el organismo, con lo que su uso no es muy recomendado por los múltiples y frecuentes efectos secundarios que se presentan con su uso continuado. Dentro de este grupo también tenemos otro fármaco utilizado en forma de aerosol para mejorar problemas de broncoconstrición que es el ipratroprim. Tiene una escasa absorción vía pulmonar, pero no existen datos clínicos fiables y definitivos sobre su utilidad en pacientes caninos o felinos.

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