Farmacoterapia del Asma II: Broncodilatadores

Nelly del Valle Lugo de Vallín Idania Maradei de Irastorza Carmine Pascuzzo Lima Los fármacos broncodilatadores son capaces de causar relajación del músculo liso de las vías aéreas. Su uso clínico se basa en la presuposición de que en la patología a ser tratada el componente motor (es decir, la broncoconstricción) tiene un papel muy significativo y de que este fenómeno motor es de naturaleza reversible e influenciable por fármacos relajantes. En el manejo del asma, los agentes broncodilatadores constituyen importantes medicaciones auxiliares especialmente para lograr el control de los síntomas agudos o de las exacerbaciones. Se dispone de con tres grupos de fármacos cuya acción es fundamentalmente broncodilatadora que son: Los agonistas del receptor Beta2 adrenérgico, los antagonistas del receptor colinérgico muscarínico y los antagonistas del receptor de adenosina. AGONISTAS BETA2 ADRENÉRGICOS Los agonistas selectivos de los adrenoceptores â2 son los simpaticomiméticos de elección para el tratamiento del asma en la actualidad. La activación de estos receptores produce: -

Broncodilatación.

-

Vasodilatación

-

Aclaramiento mucociliar aumentado.

-

Inhibición de la liberación de mediadores por el mastocito.

-

Inhibición de la liberación de neurotransmisores constrictores (acetilcolina).

En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica sustancialmente el tono bronquial, pero provoca broncoconstricción en el asmático, lo que indica que en estos individuos existe una activación tónica de los adrenorecepores beta, necesaria para mantener un bajo nivel de resistencia al flujo aéreo. Todas

estas consideraciones ponen de relieve el papel esencial de los agonistas de los receptores b2 en el tratamiento de los procesos broncoobstructivos especialmente en el Asma bronquial. Mecanismo de Acción: El mecanismo de acción de los agonistas beta ha sido estudiado con gran detalle. La activación de los tres subtipos de receptores (Beta1, Beta2 y Beta3) promueve la activación de la proteína Gs (estimulante del acoplamiento), la cual va a estimular la activación de la enzima adenilciclasa, conduciendo a la disociación de la subunidad a cargado con GTP. Esta subunidad as activa de manera directa la adenilciclasa, dando como resultado un aumento en la velocidad de síntesis del AMPc a partir del ATP. Este incremento en el AMPc acelera la inactivación de las cinasas tipo A de las cadenas ligeras de miosina (MLCK) y facilita la expulsión de calcio de la célula y/o su secuestro en el retículo sarcoplásmico lo que conlleva a la relajación en el músculo liso. La acción mejor caracterizada de los agonistas de los adrenoreceptores de las vías respiratorias es la relajación del músculo liso de las mismas con la broncodilatación resultante. En general, la estimulación de los receptores â2, relaja la musculatura lisa de las v ías respiratorias, inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores a partir de las células cebadas y también puede aumentar el transporte mucociliar, incrementando la actividad de los cilios o modificando la composición de las secreciones mucosas. Farmacocinética: Estos agentes son eficaces inhalados, por vía oral y parenteral, con un tiempo de acción que depende de la vía utilizada. Las vías más comunes son las siguientes: -

Inhalatoria: De elección para administrar estos agentes. Hay diversos dispositivos, incluyendo los inhaladores de dosis medida y los nebulizadores. En teoría, este procedimiento debe generar una alta concentración local en los pulmones, con poca difusión sistémica, una respuesta terapéutica muy rápida (minutos), y debe mejorar en grado notable la proporción terapéutica, al llevar al mínimo los efectos adversos a nivel general. Es de destacar que al usar esta vía, incluso en circunstancias ideales, se asienta en los pulmones sólo una pequeña fracción de la droga en aerosol (2 - 10%), el resto se deglute. Por eso, para una producción mínima de efectos sistémicos, un medicamento en aerosol debe absorberse muy poco en las vías gastrointestinales o inactivarse rápidamente en su primer paso hepático. El tratamiento satisfactorio con aerosol requiere que cada paciente domine la técnica de administración de la droga.

-

Oral: La administración oral de estas sustancias para obtener broncodilatación tiene mayor riesgo de producir efectos adversos. Hay dos situaciones en que se usan a menudo los agonistas â2 orales: En primer lugar, en niños menores de 5 años, que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de las vías respiratorias, toleran de manera adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol en jarabe; en segundo término, en algunos individuos con exacerbaciones asmáticas graves, cualquier aerosol introducido por inhalador de dosis medida o por nebulizador, puede irritar y empeorar la tos y el broncoespasmo, por lo que la ingestión de agonistas adrenérgicos beta2 puede ser eficaz. Sin embargo, en los adultos es mayor la frecuencia de efectos sistémicos adversos con los fármacos orales que en los niños.

-

Parenteral: Debe reservarse para emergencias. De los agonistas â2 selectivos, sólo la terbutalina está disponible para inyección subcutánea, por lo que en ocasiones pueden utilizarse simpaticomiméticos no selectivos como adrenalina, efedrina o isoproterenol.

Representantes: -

Albuterol (Salbutamol): agente de relativa selectividad beta2. Se administra por inhalación o por vía oral. Inhalado, produce broncodilatación importante en plazo de 15 minutos y sus efectos son demostrables hasta por 3 o 4 horas. Por vía oral, su acción puede persistir hasta por 8 horas.

-

Fenoterol: Por inhalación inicia su actividad pronto y su efecto broncodilatador dura aproximadamente 2-3 horas. También se ha utilizado ampliamente para demorar o evitar el parto prematuro.

-

Salmeterol - Formoterol: Representantes de la más reciente generación de agonistas â2 altamente selectivos de acción prolongada, habiendo sido desarrollados para un aumento en el tiempo de acción (12 horas o más). Más que a resistencia al metabolismo, su mayor tiempo de acción se debe a una alta solubilidad en lípidos, que les permite disolverse en la membrana de la célula del músculo liso en grandes concentraciones. Estos dos fármacos tienen diferencias desde el punto de vista de su actividad intrínseca y de allí que pueden esperarse mayores respuestas con formoterol en pacientes graves, mientras que en pacientes con tendencia a la toxicidad, el salmeterol podría ser una mejor alternativa.

Reacciones Adversas: El efecto adverso más frecuente de los agonistas â2 adrenérgicos es el temblor del músculo estriado, aunque a este efecto por lo general se desarrolla tolerancia, no se sabe si por desensibilización de los

receptores â2 del músculo estriado o adaptación dentro del SNC. Este efecto adverso se puede minimizar si las dosis a utilizar se incrementan progresivamente conforme se desarrolla la tolerancia. La taquicardia es un efecto adverso frecuente de estos agentes, sobre todo al administrarse parenteralmente. Ocurre estimulación de la frecuencia cardíaca primordialmente a través de los receptores â1 y quizás por una participación menor de efectos reflejos secundarios a vasodilatación mediada por activación de los receptores â2 vasculares. Durante una crisis asmática grave, la frecuencia cardíaca puede disminuir durante el tratamiento con un agonista B-adrenérgico, al parecer por mejoría de la función pulmonar, con reducción consecutiva de la estimulación simpática endógena. Otros posibles efectos cardiovasculares incluyen la elevación de la presión arterial (posibilidad de hemorragia cerebral o edema pulmonar) y el aumento del trabajo cardíaco (posibilidad de crisis anginosas o infarto del miocardio). Estos efectos adversos cardiovasculares se deben primordialmente a estimulación de los receptores a1 y b1 adrenérgicos y pueden magnificarse en sujetos que reciben inhibidores de la MAO o antidepresivos tricíclicos. La presión arterial de oxígeno, puede disminuir cuando se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbación aguda de asma, por dilatación vascular pulmonar inducida por los fármacos con desbalance ventilación / perfusión. Este efecto suele ser pequeño y transitorio, se administra oxígeno si es necesario. Cuando estos fármacos se dan por vía parenteral, pueden incrementar también las concentraciones de glucosa, lactato y ácidos grasos libres en plasma, y disminuir las de potasio, lo que puede tener importancia especial en pacientes cardiópatas, en particular los que toman digitálicos y diuréticos. En algunos pacientes diabéticos la hiperglicemia empeora al utilizar estas drogas, por lo que puede requerirse de dosis mayores de insulina. En relación al SNC, puede presentarse sensación de inquietud, aprensión, ansiedad, irritabilidad e insomnio. Los resultados de diversos estudios epidemiológicos han sugerido una posible relación adversa entre el empleo prolongado de agonistas beta adrenérgicos y la muerte o el peligro grave de ésta, a causa del asma. Por esta razón, si se requiere el empleo regular de estos fármacos durante períodos prolongados, debe considerarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o alternativo, como coricosteroides por inhalación, aunque de una maneta general puede considerarse que el beneficio del tratamiento con agonistas beta adrenérgicos usualmente supera ampliamente el riesgo relacionado con su uso. En general, los agonistas de los receptores â2 adrenérgicos son broncodilatadores seguros y eficaces cuando se administran adecuadamente, especialmente por vía inhalatoria.

Tolerancia : Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos de los agonistas b adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo. La administración prolongada de estos fármacos, genera regulación decreciente de los receptores beta en algunos tejidos y disminución de las reacciones farmacológicas. Algunos estudios han demostrado solo una leve tolerancia en la respuesta del músculo liso de las vías respiratorias a la estimulación beta, después de tratamientos prolongados con agonistas beta. Otros estudios, evidencian pruebas de que el empleo regular de agonistas beta2 selectivos, puede producir incremento en la hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad. Aparentemente, la tolerancia no representa un problema clínico mayor, ya que su importancia es mínima en la mayoría de los asmáticos que no exceden la dosificación recomendada de agonistas b adrenérgicos durante períodos prolongados. ANTAGONISTAS M USCARÍNICOS Los antagonistas muscarínicos, también llamados anticolinérgicos, son fármacos que bloquean competitivamente la acción de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Su eficacia terapéutica dependerá de hasta que punto el reflejo colinérgico bronconstrictor sea contribuyente al broncoespasmo total del cuadro clínico presente y al parecer la participación de las vías parasimpáticas en las respuestas broncoespásticas varía entre las personas; por lo demás, se debe recordar que en el asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la liberación de mediadores frente a los cuales los anticolinérgicos son ineficaces. Tiempo atrás, el tratamiento con anticolinérgicos (particularmente con la droga prototipo, la atropina), constituyó la piedra angular del tratamiento del asma; no obstante, por su limitada eficacia clínica, en la actualidad sólo se usan en combinaciones con los â2 agonistas. Actualmente, el tratamiento anticolinérgico de la patología respiratoria se ha renovado, en gran parte debido a un mejor conocimiento del papel de las vías parasimpáticas en el broncoespasmo de algunos pacientes asmáticos y a la introducción del bromuro de ipratropio un compuesto anticolinérgico cuaternario, que posee mejores propiedades farmacológicas que los fármacos previos y al cual se hará referencia especial en los siguientes párrafos. Mecanismo de Acción: Los fármacos anticolinérgicos son capaces de inhibir de una manera competitiva el efecto de la acetilcolina endógena en los receptores muscarínicos. En las vías respiratorias, la acetilcolina es

liberada a partir de terminaciones eferentes de los nervios vagos y los antagonistas muscarínicos pueden bloquear de manera eficaz la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el aumento en la secreción de moco que se presenta en respuesta a la actividad vagal. Farmacocinética: Por ser un derivado cuaternario de la atropina, la absorción del bromuro de ipratropio está severamente limitada y errática cuando es administrado por vía oral. No puede penetrar con facilidad las membranas biológicas, por ejemplo: conjuntiva, barrera hematoencefálica, etcétera. Por lo anterior, sólo se administra por vía inhalatoria, donde ejerce un efecto broncoselectivo: sus acciones se confinan casi por completo a la boca y las vías respiratorias. Menos del uno por ciento de la droga administrada atraviesa el epitelio bronquial y los niveles sanguíneos alcanzados son casi imperceptibles. La escasa proporción absorbida desaparece del plasma con una vida media de unas tres horas. Se elimina por las heces. Después de la inhalación, suelen desarrollarse reacciones máximas en un plazo de unos 30 a 90 minutos, pudiendo persistir los efectos importantes durante más de cuatro horas. Como se ha mencionado antes, su uso clínico está limitado a combinaciones con fármacos agonistas â2 selectivos. Reacciones Adversas: Están dadas por su acción bloqueante muscarínica, por lo que causa efectos adversos atropinosimilares: taquicardia, xerostomía, visión borrosa, constipación, retención urinaria, etc. Debe destacarse, sin embargo, que estos efectos adversos se presentan con muy poca frecuencia y/o intensidad, toda vez que la absorción de este agente es muy limitada. Representantes: Aparte del bromuro de ipratropio, en la actualidad se dispone de representantes alternativos, como lo son el oxitropio y el tiotropio. Debe destacarse que estos fármacos, no obstante el haberse demostrado ya su efectividad en diversos ensayos clínicos, no parecen presentar diferencias farmacológicas de importancia clínica respecto al bromuro de ipratropio, por lo que no puede decirse que tengan indicaciones clínicas específicas. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ADENOSINA Se ha demostrado que la Adenosina ocasiona la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y estimula la liberación de histamina a partir de las células presentes en el pulmón. Estos efectos pueden ser antagonizados por diversos fármacos derivados de las xantinas, en especial por la teofilina, una metilxantina, la cual bloquea los receptores de la adenosina en la superficie celular.

Desde el punto de vista terapéutico, solo la teofilina y sus sales (aminofilina y oxtrifilina) son usadas como broncodilatadores, por lo que las consideraciones que siguen a continuación se refieren particularmente a la teofilina. Mecanismo de Acción: Aparte del bloqueo de los receptores de adenosina, que actualmente se considera como el mecanismo fundamental de su acción, se han propuesto otros factores que pueden ayudar a explicar los efectos fisiológicos y farmacológicos de la teofilina, entre los cuales se tienen: -

Inhibición de la fosfodiesterasa.

-

Efectos directos en la concentración de calcio intracelular, por modificación de los mecanismos de secuestro intracelular y extrusión de calcio, sin que existan resultados definitivos.

-

Desacoplamiento del calcio intracelular con los elementos contráctiles del músculo.

Durante muchos años se consideró que el principal mecanismo de acción de la teofilina y compuestos relacionados era la inhibición de la enzima fosfodiesterasa, lo cual permitía la acumulación del AMPc dentro de las células del músculo liso bronquial; el incremento del AMPc intracelular causaría teóricamente broncodilatación, vasodilatación e inhibición de la liberación de mediadores. Este efecto pudo ser demostrado in vitro solamente a muy altas concentraciones; esto llevó al convencimiento de que la probabilidad de que se logren concentraciones suficientemente altas in vivo para inhibir sustancialmente a la enzima fosfodiesterasa es muy baja. Por otra parte, varios derivados de la teofilina, con potente acción inhibidora de la fosfodiesterasa resultan ser broncodilatadores poco eficaces. A pesar del acuerdo actual en adjudicar los efectos broncodilatadores de la teofilina a su acción bloqueante de los receptores de adenosina, algunos derivados xantínicos sin esa propiedad (por ejemplo, enprofilina) pueden ser más potentes que la teofilina para inhibir la broncoconstricción en personas asmáticas. Farmacocinética: La teofilina es solo ligeramente soluble en agua, de manera que se ha administrado con una diversidad se sales que contienen como base cantidades variables de teofilina. Las dos sales que se utilizan con mayor frecuencia son, la aminofilina, que contiene 86% en peso de teofilina más etilenodiamina y se puede administrar por vía intravenosa y la oxtrifilina, que contiene 64% en peso de teofilina más colina y se administra por vía oral.

Se han mejorado las preparaciones de teofilina, por ejemplo, se tiene la teofilina anhidra en forma microcristalizada en la cual el aumento en el área superficial, facilita la solubilización para lograr una mayor y más rápida absorción oral. Además, se dispone de preparados de liberación sostenida que pueden producir concentraciones sanguíneas terapéuticas hasta por 12 horas. Estas preparaciones de liberación sostenida permiten las ventajes de una administración menos frecuente (dos veces al día), menor fluctuación de las concentraciones sanguíneas y en muchos casos, un tratamiento más eficaz del broncoespasmo nocturno. Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorción de teofilina, pero no limitan su magnitud. En el caso de los preparados de liberación sostenida, el alimento puede disminuir la biodisponibilidad de la xantina presente en algunas preparaciones, pero puede aumentar la de otras. Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimientos corporales, cruzan la placenta y pasan a la leche materna. Su volumen de distribución promedio de 0,5 l/Kg y a concentraciones terapéuticas se unen a proteínas plasmáticas en un 60%. Se eliminan por metabolismo hepático principalmente; en la orina se expulsan sin modificaciones menos del 15% y 5% de teofilina y cafeína administradas respectivamente. Hay una enorme variación interindividual en la velocidad de eliminación de la teofilina, por factores genéticos y ambientales. En casi todos los pacientes, el medicamento se elimina por una cinética de primer orden, dentro del margen terapéutico. Sin embargo, a concentraciones más altas, se manifiesta una cinética de orden cero, lo cual retarda la disminución de las concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atóxicos. Entre los valores que influyen en la velocidad de eliminación de la teofilina, y por lo tanto en su vida media plasmática se tienen: -

La edad: en prematuros, recién nacidos y ancianos es muy lenta la excreción de este agente, (lo que requiere disminuir la dosis) por lo que la vida media es mucho mayor que en niños de 1 a 4 años y adolescentes hasta los 21 años, en donde la vida media de la teofilina es mucho menor debido al aumento de la depuración de esta metilxantina. Según la edad, la vida media de la teofilina varía de la siguiente manera:

-

Grupo

Prematuros

Neonatos

1 mes - 1 año

1 - 5 años

Adultos

T½ (h)

20-36

14-58

5,6

1,4-8

8-9

La dieta: Las personas que ingieren dietas relativamente pobres en hidratos de carbono y ricas en proteínas, tienen acelerada la depuración de la teofilina por inducción de enzimas hepáticas, de

manera que se debe aumentar la dosis del fármaco en estos pacientes. En el caso contrario, dietas pobres en proteínas y ricas en carbohidratos al igual que en las personas que ingieren dietas ricas en metilxantinas la vida media de este agente se prolonga, lo que significa que a estas personas se les deben administrar dosis menores del fármaco. -

Uso concomitante de otros fármacos: La eliminación de la teofilina también es influida por la presencia de otros fármacos. Por ejemplo, aumenta casi el doble la excreción de la teofilina durante la administración de fármacos inductores del metabolismo hepático (fenobarbital, fenitoína, etc.); fumar cigarrillos (más de 10 al día) o consumir rifampicina, isoniacida o anticonceptivos orales, ocasiona incrementos menores pero apreciables en la eliminación de dicho medicamento. A diferencia de lo mencionado, la excreción de teofilina disminuye al proporcionar cimetidina o algunos antibióticos macrólidos como la eritromicina o troleandomicina, al igual que otros fármacos como el propanolol, el alopurinol, el diltiacem y la ciprofloxacina. Los glucocorticoides no ejercen un efecto significativo sobre la eliminación hepática de la teofilina.

-

Patologías: La vida media de la teofilina puede estar muy aumentada en pacientes con ciertas enfermedades, como cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, congestión pulmonar aguda o alcoholismo. Se han llegado a observar valores de vida media que pueden llegar a rebasar las 60 horas y por lo tanto, una prolongación extrema de la acción de esta xantina.

Dada la gran variación interindividual en el metabolismo de la teofilina y debido a que tanto su eficacia como su toxicidad dependen de la concentración plasmática, la determinación de la teofilina presente en el plasma es una parte integral de la terapia. Usualmente se logra una broncodilatación aceptable si los niveles plasmáticos de la droga alcanzan entre 10 y 20 µg/ml, correlacionándose con una eficacia clínica óptima. A continuación se resume la relación entre efectos terapéuticos y tóxicos de la teofilina según los niveles plasmáticos alcanzados: Nivel Plasmático (µg/ml)

Efecto Clínico

0-5

Ineficaz

5-10

Niveles eficaces en algunos casos moderados

10-15

Buena eficacia con buena tolerancia

15-20

Puede aumentar la eficacia, pero aumenta el riesgo de reacciones adversas

20-30

No aumenta la eficacia pero sí la frecuencia/gravedad de reacciones adversas

> 30

Efectos tóxicos frecuentes, graves y a veces mortales

Dado el estrecho margen que existe entre los efectos terapéuticos y tóxicos es imperativo individualizar la dosis de teofilina. El uso de preparados de acción prolongada y liberación lenta ha mejorado este aspecto debido a las concentraciones más uniformes de la liberación de teofilina que aportan una concentración plasmática más constante con una variación de menor amplitud entre el pico y el valle. Al respecto es importante no cambiar de un preparado a otro porque pueden producirse significativas diferencias en las características de absorción entre preparados de distintos fabricantes. El siguiente esquema resume los factores básicos que modifican los niveles plasmáticos de teofilina: INCREMENTAN

DISMINUYEN

Edad Prematuros, Recién Nacidos, Ancianos

1-21 años

Dieta Rica en Carbohidratos, Rica en metilxantinas,

Rica en proteínas, Pobre en carbohidratos,

Pobre en proteínas

Ingestión de carne asada con carbón

Uso de Fármacos Cimetidina, Eritromicina, Troleandomicina,

Fenobarbital, Fenitoína, Carbamacepina,

Ciprofloxacina, Propranolol, Alopurinol,

Rifampicina, Isoniacida, Anticonceptivos Orales,

Diltiacem

Isoproterenol

Otros Patologías: Hepatopatías, Obesidad, Insuficiencia Cardíaca, Enfermedad Broncopulmonar

Consumo de cigarrillos (Más de 10 al día)

Obstructiva Crónica, Alcoholismo Reacciones Adversas: Como ya se ha indicado, las dosis terapéuticas y tóxicas de la teofilina varían ampliamente en distintos individuos. Incluso a concentraciones terapéuticas (15 µg/ml) pueden ocurrir algunas molestias gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómitos, y malestar abdominal al igual que cefalea y ansiedad en algunas personas, efectos que resultan más comunes a concentraciones mayores de 20 µg /ml. El sistema nervioso central y el cardiovascular pueden sufrir severos efectos tóxicos que pueden presentarse con solo doblar las concentraciones terapéuticas usuales. La estimulación del sistema

nervioso central se refleja por una creciente irritabilidad e hiperexcitabilidad que puede extenderse hasta convulsiones generalizadas. Los efectos tóxicos cardíacos son arritmias y en casos extremos, colapso circulatorio. También puede haber un marcado aumento de la temperatura corporal. En el caso de la administración intravenosa de aminofilina, es importante inyectar el medicamento muy lentamente, en un lapso de 20 - 40 minutos para no llevar las concentraciones plasmáticas a niveles tóxicos. A continuación se esquematizan las manifestaciones de toxicidad de la teofilina según los niveles plasmáticos alcanzados

Gastrointestinales

Leves (CP > 20 µ g/ml)

Graves (CP > 40 µ g/ml)

Vómitos

Deshidratación

Diarrea

Vómitos en pozo de café

Náuseas Molestias abdominales

Neurológicos (SNC)

Cardiovasculares

Vómitos

Cuadros maníacos

Irritabilidad

Alucinaciones

Nerviosismo

Convulsiones

Intranquilidad

Coma

Insomnio

Hipertermia

Taquicardia

Arritmias Colapso circulatorio

Como se ha explicado con anterioridad, la eliminación de las metilxantinas, y más específicamente de la teofilina, puede ser influida por múltiples factores que pueden asociarse tanto al alcance de concentraciones tóxicas como al logro de niveles subterapéuticos de teofilina. Los resultados de diversos estudios sugieren que el uso concomitante de agonistas b2 adrenérgicos por vía inhalatoria no contribuye a mejorar la función pulmonar ni a reducir los síntomas de los enfermos, pero si parece haber un mayor riesgo de presentació n de efectos tóxicos. Representantes: Metilxantinas: Teofilina y derivados (Aminofilina, Oxitrifilina); Delfina; Pentoxifilina.

BIBLIOGRAFÍA Bone RC. 1993. Bronchial asthma: Diagnostic and Treatment Issues. Hospital Practice; 45-52. Boulet LP. 1994. Long-versus short acting â2 agonists. Drugs; 47(2): 207-22. Boushey HA. 2001. Drugs used in Asthma. en: Katzung B, Basic & Clinic Pharmacology, p. 333-49. 8th edition. Appleton & Lange. USA. Connolly MJ. 1993. Aging, Late-Onset asthma and the â-adrenoreceptor. Pharmac Ther; 60: 389404. Fredholm BB, Ijzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J. 2001. International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and Classification of Adenosine Receptors. Pharmacol Rev; 53(4):527-552. Gianaris PG, Galis JA. 1993. Treatment of Bronchoespastic Disorders in the 1990s. Drugs; 46(1): 16. Giembycz MA. 2000. Phosphodiesterase 4 inhibitors and the treatment of asthma: Where are we now and where do we go from here?. Drugs; 59(2): 193-212. Goldstein RA et al. 1994. Asthma. Ann Intern Med; 121: 698-708. Hall IP. 1997. The future of asthma. BMJ; 314:45 Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R, Dickey BF. 2002. ß-Agonist Intrinsic Efficacy: Measurement and Clinical Significance. Am J Resp Crit Care; 165:1353-58. Kavuru MS, Wiedemann HP. 1998. Diagnosis and Management of Asthma. 2º Edición. Professional Communications, Inc. Lipworth BJ. 1999. Modern drug treatment of chronic asthma. BMJ; 318: 380-4 Marone G. 1998. Asthma: Recent advances. Trends Immunology Today. 8 (19): 5-9 MedSCAPE Editors. 1997. Prompt Control of Asthma Essential: The Emphasis from the New US and UK Guidelines. Drugs Ther Perspect 9(8): 6-8. Medscape Staff Report. 2003. Glaxo Stops Study of Asthma Drug. [http://www.medscape.com/viewarticle/448412]. National Asthma Education and Prevention Program. 1997. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Expert Panel Report 2. NIH Publication Nº 97-4051. Nelson HS. 1995. â-adrenergic Bronchodilators. N Engl J Med; 333: 499-506. Richman E. 1997. Asthma Diagnosis and Management: New Severity Classifications and Therapy Alternatives. Clinician Reviews 7(8): 76-8, 83-4, 86-90, 96-7, 101-2, 107-9, 112. Rogers DF, Giembycz MA. 1998. Asthma therapy for the 21st century. TiPS; 19: 160-4. Serafin W. 1996. Drugs used in the treatment of Asthma. en: Hardman JG, Limbird LE, ed. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutic, p. 659-82. 9th edition. McGrawHill. USA. Van Veber HP, Stevens WS. 1992. Pharmacotherapy of childhood asthma. Drugs; 44(1): 36-46. Velasco A, Velásquez A. 1993. Farmacología. 16º Edición. España. Mc Graw - Hill Interamericana. Volcheck GW, LI JTC. 1999. Mechanisms of Asthma: The Role of Neurokinins, Nitric Oxide, and Genetics. Medscape Respiratory Care 3(1). Amor es lo que sentimos hacia quienes nos muestran lo que hay de amable en nosotros Gerry Spence