PATOGENIA DEL ASMA BRONQUIAL

Febrero 2005

Dr José Mª Negro Alvarez

H.U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia (España) Profesor Asociado de Alergología. Universidad de Murcia (España)

Esquema general Respuesta Inmune CPA

ANTIGENO

LB

Th2

IgE

CPA

LTh

Th1

LTc

Th1

IgG/IgM/IgA LISIS DE LA CELULA DIANA

Re-exposición Alergenos

Vía aérea Submucosa

CPA

MHC-II TCR

Th2

Histamina Efectos PGs, LTs, clínicos PAF, etc inmediatos

M

B

IL-4 IL-13

GM-CSF

IL-3,5

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E

Efectos clínicos tardíos

CPA

MHC clase II + antígeno

CD4

CD45

Complejo CD3

Familia zeta s

TCR

ε

η ζ

γ

s

s

ζ ζ

PIP2 DAG

Fosfatasa de tirosina

Proteína G?

p56lck p59fyn

Ca++

δ

s

Fosfolipasa C PKC inactiva

IP3 Ca++ dependiente de cinasa Proteína

Fosfoproteína

LINFOCITO T

Ca++

PKC activa

RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO NÚCLEO

Secuencias promotoras transcripcionales ARNm

Fosfoproteína NF-κB Gen de activación de la célula T

Proteína

NF-κB

Transmite señal coestimuladora

Transmite señal inductora CD80/CD86

CÉLULA T Transmite señal accesoria

CD2

Transmite señal antígeno específica

LFA-1

p56lck

TCR

CD154 (CD40L)

CD5

CD40

CD72

CD28/ CD152

CD4

Antígeno

Ig de membrana LFA-3 (CD58)

ICAM-1 (CD54)

MHC clase II + antígeno

CD80/ CD86

Señal inductora de CD80 y CD86

CÉLULA B www.alergomurcia.com

Proporciona señal coestimuladora

Antígeno Receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI)

YY IgE

F

s

o

PIP2

) (P C a n oli lc i d ti a f

G?

PTK?

IP3

Calcio-calmodulina kinasa

Ca++ PKC activa

RETICULO ENDOPLASMÁTICO

Cadena ligera de la miosina-fosfato

LTA4 Prostaciclina Prostaglandinas

Gránulo secretorio

Cadena ligera de la miosina-fosfato

LTB4

ipi d o s

5-HPETE

Ca++

fol

Ca++

os

PGG2 PGH2

Tromboxanos

PKC inactiva 5-Lipoxigenasa

Ciclo-oxigenasa

F

Ácido araquidónico

Liso-PC

DA G

Fosfolipasa C

Fosfolipasa A2

LTC4 Fusógenos

S TxA2

E

C

PGI2

R PGD2 PGE2 PGF2α

E

C

I

Ó

LTC4

N

E LTD4

LTE4

X

O

Histamina

C

I

T

O

I

S

Enzimas Citocinas

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S

F. quimiotácticos

Re-exposición Alergenos

Vía aérea Submucosa

CPA

MHC-II TCR

Th2

Histamina Efectos PGs, LTs, clínicos PAF, etc inmediatos

M

B

IL-4 IL-13

GM-CSF

IL-3,5

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E

Efectos clínicos tardíos

Re-exposición Alergenos

Vía aérea Submucosa Estornudos/ Prurito

CPA

M MHC-II

B

periféricos

Rinorrea

Vasodilatación

Edema mucosa

Exudación

Histamina PGs, Cys-LTs, Triptasa

TCR

Th2

SNC/ Nervios

IL-4, IL-13

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Mientras se produce esta respuesta inmediata (0 - 4 h), comienzan a actuar otro tipo de mecanismos (respuesta tardía)(4 – 24 h), mediados por: • Citocinas (IL 1, IL 4, IL 5, IL 13, TNF α, IL 6 e IL 8) • Reclutan neutrófilos, basófilos y eosinófilos • Estimulan la proliferación de células T • Estimulan la expresión de moléculas de adhesión • Quimiocinas (RANTES, Eotaxina: estimulan médula ósea) • Atraen a eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2 • Moléculas de adhesión (ICAM 1, Selectinas) • Facilitan el desplazamiento de las células al lugar de la inflamación

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INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN EL ASMA

Eosinófilos

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• Proteína básica principal (EMP) PROTEÍNAS BÁSICAS

• Proteína catiónica del eosinófilo (ECP) • Neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN) • Peroxidasa derivada del eosinófilo

Y Y

• Leucotrienos (LTC4) MEDIADORES LIPÍDICOS

• Prostaglandinas (PGE-1 y PGE-2) • Factor activador de plaquetas (PAF)

EOSINOFILO • IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 CITOCINAS

• IL-8, IL-10, IL-11, IL-12 • TGF-β, TNF-α, GM-CSF • MIP-1α, RANTES

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INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN EL ASMA Epitelio ciliado

Célula caliciforme

Epitelio ciliado

Normal www.alergomurcia.com

Asmáticos P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

-14 enfermos adultos con asma bronquial de diagnóstico reciente y con antecedentes de síntomas de asma de < 12 meses de duración. - 4 controles sanos. Realización de biopsias bronquiales a todos ellos. Resultados: en el epitelio de las vías aéreas de los asmáticos existe un aumento significativo de los mastocitos; se piensa que los mastocitos se redistribuyen hacia el epitelio en los asmáticos; asímismo, el epitelio de los asmáticos muestra una pérdida de células ciliadas y un aumento de células caliciformes. La población de eosinófilos, células mononucleares y macrófagos estaba incrementada, tanto en el epitelio como en la lámina propia de las vías aéreas de los asmáticos. Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993 www.alergomurcia.com

CÉLULAS INFLAMATORIAS EN EL EPITELIO DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS DE ENFERMOS CON ASMA LEVE *

700 Asmáticos Controles

500 * p < 0,05

400 300

** p < 0,001

** *

200

*

Macrófagos

Linfocitos

Neutrófilos

0

Eosinófilos

100 Mastocitos

Nº células/mm3

600

Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993 www.alergomurcia.com

CÉLULAS INFLAMATORIAS EN LA LÁMINA PROPIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS DE ENFERMOS CON ASMA LEVE **

700 Asmáticos Controles

500 **

400

** p < 0,001

**

300

**

200

Monocitos

Céls Plasmáticas

Macrófagos

Linfocitos

Neutrófilos

0

Eosinófilos

100 Mastocitos

Nº células/mm3

600

Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993 www.alergomurcia.com

PARED BRONQUIAL NORMAL Célula caliciforme

Epitelio ciliado

Membrana Basal

matriz extracelular está compuesta de glucosaminoglucanos y proteoglucanos

Colágeno o elastina

laminina o fibronectina

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“REMODELACIÓN” EN LA PARED BRONQUIAL

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PARED BRONQUIAL NORMAL vs. PARED REMODELADA

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ESTRUCTURA SUBEPITELIAL NORMAL

MEMBRANA BASAL LÁMINA RETICULAR MIOFIBROBLASTOS

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LOS MIOFIBROBLASTOS ESTAN AUMENTADOS EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

En un estudio llevado a cabo por Chetta A y cols (Chest 1997), Se ha observado que el grosor de la membrana basal más la lámina reticular en enfermos con asma era significativamente superior al de personas sin asma (6,8 - 22,1 µm vs. 3,8 - 5,2 µm).

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ENGROSAMIENTO SUBEPITELIAL

MEMBRANA BASAL LÁMINA RETICULAR

MIOFIBROBLASTOS

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ENGROSAMIENTO DE LA MEMBRANA BASAL Desestructuración epitelial

Membrana basal engrosada MIOFIBROBLASTOS

P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998 www.alergomurcia.com

Grosor membrana basal (µm)

GROSOR MEMBRANA BASAL EN EL ASMA 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Normal

Asmáticos

Chanez et al Am Rev Resp Dis 1990 www.alergomurcia.com

En un grupo de 34 enfermos asmáticos que sólo estaban recibiendo como tratamiento beta-2-agonistas a demanda o de forma pautada, el espesor de la estructura subepitelial se correlacionó con la gravedad del asma. Además, se observó que el grosor de la estructura subepitelial era significativamente mayor en enfermos con asma que en personas sin asma. No se observó ninguna relación entre el grosor de la estructura subepitelial y la presencia de atopia o la duración de la enfermedad asmática. El análisis de regresión múltiple reveló que la correlación entre el espesor de la estructura subepitelial y la gravedad del asma no está modificada por factores como la edad, sexo, atopia, duración del asma, VEMS basal o la hiperreactividad bronquial medida con la provocación con metacolina (PC20M). Chetta A. y cols Chest 1997; 111: 852-57 www.alergomurcia.com

GRAVEDAD DEL ASMA Y ENGROSAMIENTO SUBEPITELIAL El espesor de la estructura subepitelial se correlacionó con la gravedad del asma y no con la duración de la enfermedad

Grosor subepitelial (µm)

30

25

rs = 0,581 p < 0,001

20

15

10

5

0 0

2

4

6

8

10

12

Puntuación gravedad asma

Chetta A. y cols Chest 1997; 111: 852-57

Estudio realizado sobre 3 sujetos normales y 8 asmáticos leves (edad media=22 años; no fumadores; VEMS medio= 98%; ninguno había recibido corticoides en el mes previo al comienzo del estudio). El grosor de la membrana basal y de la región subepitelial se midió con microscopía electrónica. En todos los sujetos, las láminas rara y densa de la verdadera membrana basal tenían apariencia normal. Debajo de ésta, en los sujetos control se observó una banda normal de fibras de colágeno. En los sujetos asmáticos, ésta estaba reemplazada por una densa red de fibras de colágeno. Roche WR et al Lancet 1989 www.alergomurcia.com

ESPESOR DEL COLÁGENO SUBEPITELIAL EN SUJETOS NORMALES Y ASMÁTICOS LEVES 15

p = 0,012

Normales Asmáticos

13 Espesor (micras)

11 9 7 5 3 1 -1

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Roche WR et al Lancet 1989

MIOFIBROBLASTOS: CÉLULAS EFECTORAS CITOKINAS

QUIMIOKINAS: IL-8, MIP-1, MCP-1, RANTES IL-1 IL-6 FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS FACTOR CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß FACTOR CRECIMIENTO BÁSICO DE FIBROBLASTOS FACTOR CRECIMIENTO DERIVADO PLAQUETAS

REGULADORES MATRIZ EXTRACELULAR

METALOPROTEASAS MATRIZ INHIBIDOR TISULAR METALOPROTEASAS

FIBRONECTINA

MATRIZ EXTRACELULAR

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PROTEOGLICANOS

METALOPROTEASAS DE LA MATRIZ GELATINASAS

♣ Colágeno de la membrana basal ♣ Proteoglicanos matriz ♣ Actividad gelatinolítica

COLAGENASAS

♣ Colágeno del tej conectivo

♣ Proteoglicanos matriz extracelular ♣ Laminina ♣ Fibronectina ♣ Elastina ♣ Colágeno porción globular membrana basal

ESTROMELISINAS

METALOPROTEASA LIGADA MEMBRANA

♣ Activación gelatinasa A

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LOS MIOFIBROBLASTOS AUMENTAN EN LAS SIGUIENTES ENFERMEDADES RESPIRATORIAS  Fibrosis Pulmonar Idiopática  Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizativa  Granulomatosis de Células de Langerhans  Neumonitis por Hipersensibilidad  Esclerodermia Sistémica  Hipertensión Pulmonar  Asma  Poliposis Nasal www.alergomurcia.com

Los miofibroblastos son un fenotipo específico de fibroblastos que expresan elementos contráctiles, incluyendo la actina-α del músculo liso (α-SMA). Todos los moduladores de la expresión de α-SMA en los fibroblastos son factores relevantes en el asma. El Factor de Crecimiento Transformante ß (TGF-ß) es uno de los principales reguladores de la expresión de α-SMA en los fibroblastos. El GM-CSF probablemente actúa de modo indirecto a través de la liberación de factores inductores de α-SMA. La Endotelina-1 no sólo induce la expresión de α-SMA sino que estimula la contracción de los miofibroblastos. Los proteoglicanos también pueden modular la expresión de α-SMA, como lo sugiere el efecto de la heparina. La importancia de la capacidad de contracción de los miofibroblastos para la obstrucción de las vías respiratorias en el asma es hoy una cuestión en debate. www.alergomurcia.com

MIOFIBROBLASTOS: APARATO CONTRÁCTIL FACTOR CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß

ESTIMULADORES EXPRESIÓN DE ACTINA-α

FACTOR ESTIMULADOR COLONIAS GRANULOCITOSMONOCITOS ENDOTELINA 1 HEPARINA INTERFERÓN-λ

INHIBIDORES EXPRESIÓN DE ACTINA-α

ONCOSTASTINA-M ESTEROIDES

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GROSOR DE MEMBRANA BASAL Y NÚMERO DE FIBROBLASTOS

Grosor estructura subepitelial (µm)

25 20 15 10 5 0

r = 0.74 p = 0.002

0

50

100 150 200 Céls vimentín+ (/mm2)

250

300

350

Vignola et al Am J Respir Crit Care Med 1997

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Estos son los cambios epiteliales característicos observados en los estudios histopatológicos en el asma. El epitelio de las vías respiratorias en el asma se caracteriza por un cociente aumentado de células epiteliales caliciformes/ciliadas, un engrosamiento de la “membrana basal” y un infiltrado de células inflamatorias (mastocitos, eosinófilos y linfocitos). Los mecanismos responsables de la descamación de las células epiteliales pueden ser alteraciones en la expresión de receptores de adhesión de las células epiteliales bronquiales (integrinas, proteinas desmosómicas), que medien interacciones célula-célula o célula-matriz. Hasta ahora, no se han demostrado alteraciones en los mecanismos de adhesión de las células epiteliales bronquiales en el asma. Tampoco se conoce el papel patogénico de la descamación epitelial en el asma, ya que no se ha demostrado relación entre el grado de descamación epitelial y la hiperreactividad bronquial. Además, la descamación epitelial no es un hallazgo específico del asma. www.alergomurcia.com

CAMBIOS EPITELIALES DESCAMACIÓN EPITELIAL

INFILTRADO CÉLULAS INFLAMATORIAS DEPÓSITO SUBEPITELIAL PROTEINAS MATRIZ EXTRACELULAR HIPERPLASIA CÉLULAS CALICIFORMES

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Las células epiteliales bronquiales son la fuente más importante de un factor quimiotáctico de linfocitos llamado IL-16. Ésta citokina promueve la activación y proliferación de las células T CD4+, y ejerce efecto quimiotáctico sobre las células CD4+ (células T CD4+, eosinófilos y monocitos), por lo que contribuye a la acumulación de estas células en las vías respiratorias asmáticas. Las células epiteliales bronquiales tienen la capacidad de montar una respuesta de reparación altamente organizada, al producir factores de crecimiento y proteinas de la matriz extracelular, y al influir sobre el reclutamiento y la proliferación de los fibroblastos. El Factor de Crecimiento Transformante ß favorece la síntesis de fibronectina a partir de las células epiteliales, las cuales, además, en presencia de interferón λ (IF-λ) y del factor de necrosis tumoral α (TNF- α) producen igualmente tenascina.

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La interacción entre el epitelio bronquial y la matriz extracelular es importante para el desarrollo de la organización estructural del pulmón. La fibronectina y la tenascina están involucradas en este proceso y son componentes transitorios de la membrana basal, ya que son escasas o están ausentes en los adultos sanos. La tenascina se encuentra sobreexpresada en la membrana basal de las vías aéreas de los asmáticos. Esto sugiere el aumento en el recambio del epitelio bronquial en el asma, debido a la descamación del epitelio columnar bronquial que se asocia al edema de la pared respiratoria asmática.

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CÉLULAS EPITELIALES: CAPACIDAD PROINFLAMATORIA PROTEINA QUIMIOTÁCTICA MONOCITOS 1 (MCP-1) RANTES FACTOR NECROSIS TUMORAL α (TNF-α)

QUIMIOKINAS Y CITOKINAS

FACTOR ESTIMULADOR DE COLONIAS GRANULOCITOSMACRÓFAGOS (GM-CSF) IL-6 IL-8 IL-16

PROTEINAS MATRIZ EXTRACELULAR

FIBRONECTINA

TENASCINA

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Los eosinófilos, linfocitos B, linfocitos T, macrófagos y plaquetas expresan el receptor de superficie FcεRII (CD23), mientras que los mastocitos expresan el receptor de superficie FcεRI. Al igual que ocurre con los mastocitos, que se activan al producirse la unión cruzada del receptor de superficie FcεRI con la IgE, la activación de estas células ocurre cuando se produce la unión cruzada del receptor de superficie FcεRII con la IgE, de forma que se liberan los mediadores inflamatorios y citokinas (tanto de los mastocitos como del resto de las células)

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MASTOCITOS Y OTRAS CÉLULAS INFLAMATORIAS EN EL ASMA HISTAMINA

FcεRII (CD23) IgE

PROTEASAS

Activación PROTEOGLUCANOS

LIBERACIÓN MEDIADORES INFLAMATORIOS

FACTORES QUIMIOTÁCTICOS EOSINÓFILOS

FACTORES QUIMIOTÁCTICOS NEUTRÓFILOS

LIBERACIÓN CITOKINAS

IL-1

IL-3

IL-4

IL-5

IL-6

GM-CSF

FcεRI Ag

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TNF-α

MÚSCULO LISO: ÁREA DEL ESTRATO EXTERNO DE LA PARED BRONQUIAL Normales Asmáticos

1.6 Area/mm perimetro BM

1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

18

Carroll et al Am Rev Resp Dis 1993 www.alergomurcia.com

CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LA “REMODELACIÓN”

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COMPARTIMENTOS DE LA PARED DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS

INTERNO

MUSCULAR

EXTERNO

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Un incremento del espesor del compartimento interno a la capa muscular puede amplificar la estenosis de las vías aéreas producida por la contracción del músculo liso..El mismo efecto producirá el aumento del volumen de las secreciones intraluminales, además de reducir la superficie basal luminal de las vías respiratorias. El parénquima pulmonar que rodea y se fija al borde externo de las vías respiratorias, a través de las fijaciones alveolares, proporciona una carga elástica que dificulta la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. Una acumulación de material en la adventicia atenuará la resistencia proporcionada por estos elementos elásticos, de modo que se producirá un mayor acortamiento muscular para la misma fuerza generada por el músculo. Por otro lado, un incremento en la cantidad de músculo puede aumentar la capacidad para generar fuerza por el mismo, produciendo mayor acortamiento para una carga elástica determinada. www.alergomurcia.com

Dos trabajos (Wiggs et al Am Rev Respir Dis 1992; Lambert et al J Appl Physiol 1993) han tratado de determinar cuál de los cambios estructurales que ocurren en el asma (engrosamiento de la mucosa o de la muscular o de la adventicia) es el más importante para explicar la obstrucción de las vías aéreas en el asma. Ambos han observado que el engrosamiento de la muscular es el que más influye, aunque han partido de hipótesis que pueden no ser correctas: p. ej., que el incremento en la masa muscular se acompaña de un incremento en la fuerza, o que la única carga que tiene que superar el músculo a la hora de contraerse es el retroceso elástico del parénquima pulmonar. Sin embargo, la producción de pliegues en la membrana mucosa durante la contracción del músculo liso de las vías respiratorias implica que existen cargas adicionales que impiden la contracción de éste.

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MECANISMOS ESTRUCTURALES DE ESTRECHAMIENTO DE VÍAS AÉREAS AUMENTO VOLUMEN SECRECIONES INTRALUMINALES

ENGROSAMIENTO COMPARTIMENTO INTERNO

ENGROSAMIENTO MUSCULAR ENGROSAMIENTO ADVENTICIA www.alergomurcia.com

La magnitud de la carga que el músculo liso bronquial debe vencer para acortarse durante la contracción se relaciona con el número de pliegues en la mucosa que se producen durante el acortamiento, así como del grosor y de las propiedades mecánicas del tejido. A medida que el número de pliegues en la mucosa respiratoria aumenta, se precisa una mayor diferencia en la presión transmural para colapsar la vía respiratoria. Además, también se produce una menor reducción en el área de sección transversal luminal tras la contracción del músculo liso. Debemos tener en cuenta que la pared de la vía respiratoria primariamente se comprime a medida que el músculo se contrae; por lo tanto, para comprender la mecánica de las vías aéreas durante la contracción muscular es posible que sean más adecuados los tests de compresión más que los de longitudtensión.

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Además, en el patrón de formación de pliegues en la mucosa resultan fundamentales los módulos elásticos de las capas sucesivas de la pared. También influyen en la carga que el músculo debe vencer la organización y las propiedades mecánicas relativas de las moléculas de la matriz de las paredes de las vías respiratorias. Tres factores, por lo tanto, contribuyen a la carga que el músculo debe vencer para acortarse: número de pliegues generados en la mucosa, espesor de las dos capas y módulos elásticos de ambas capas. Cuantos menos pliegues, menos gruesa sea la mucosa y menos elástica sea la pared, más fácilmente se producirá el colapso de la luz.

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA CAPACIDAD DE ACORTAMIENTO DEL MÚSCULO LISO BRONQUIAL

GROSOR DE MUCOSA

CONTRACCIÓN

NÚMERO PLIEGUES MUCOSA

PROPIEDADES ELÁSTICAS DE AMBAS CAPAS

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MECANISMOS DE OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS CAMBIO ESTRUCTURAL

EFECTO MECÁNICO

MECANISMO

1. Engrosamiento de la Mucosa y Secreciones intraluminales

Reducción del calibre basal de las vías aéreas

2. Engrosamiento de adventicia y reducción de las fijaciones del parénquima 3. Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso

Aumento de la estenosis de las vías respiratorias

Amplificación geométrica del efecto de un determinado grado de contracción del músculo liso Reducción de la carga sobre el músculo liso

Aumento del acortamiento del músculo liso bronquial

Aumento de la fuerza de contracción del músculo liso

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CARGA ELÁSTICA DEL PARÉNQUIMA

NORMAL

ASMÁTICO

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Una serie de factores de crecimiento y citokinas producidos pos las células inflamatorias o por las células epiteliales pueden alterar el metabolismo de la matriz extracelular por las células mesenquimales. Eosinófilos, mastocitos, y células mesenquimales, incluidas las células de músculo liso, tienen la capacidad de sintetizar TGF-ß (factor de crecimiento que induce el depósito de la matriz), y los potentes mitógenos de fibroblastos PDGF y IGF-1. El 50% de la actividad mitogénica de los fibroblastos dependiente de las células epiteliales es producida por el IGF1. Este factor estimula la producción de colágeno por los fibroblastos dérmicos.

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MECANISMOS DE LOS CAMBIOS EN LA MATRIZ EXTRACELULAR TGF-ß

Inductor depósito matriz extracelular

PDGF

Actividad mitogénica para células mesenquimales (fibroblastos y células músculo liso)

IGF-1

Actividad mitogénica para fibroblastos y síntesis de colágeno

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Se han observado cambios estructurales en el cartílago de las vías aéreas de 1-5 mm. de diámetro en 6 casos de asma mortal, compatibles con la degradación de los proteoglicanos y remodelling del cartílago. Estos cambios pueden ser específicos de los proteoglicanos del cartílago y tener efecto sobre la función pulmonar a través de un reblandecimiento del cartílago de la pared. Por el contrario, los cambios en el cartílago pueden ser indicadores de un proceso más generalizado de los elementos estructurales. Las proteasas responsables de los cambios en el cartílago son desconocidas. La elastasa de neutrófilos, y las catepsinas G, B y L son capaces de degradar el colágeno, la elastina y los proteoglicanos. En las enfermedades inflamatorias de las articulaciones se ha descrito un mecanismo indirecto de destrucción del cartílago: reabsorción del cartílago por los condrocitos, mediada por metaloproteasas de la matriz, y dependiente de la IL-1. También proteasas liberadas por los mastocitos, incluida la triptasa, pueden degradar macromoléculas de la matriz en el asma. La degradación del cartílago de las vías respiratorias puede contribuir a la obstrucción del flujo aéreo al reducir la rigidez de la pared de las vías aéreas; también se reduciría la fuerza que el músculo liso necesita generar para estenosar las vías aéreas.

CARTÍLAGO BRONQUIAL: DEGRADACIÓN MATRIZ ELASTASA NEUTRÓFILOS

CATEPSINA G

CISTEÍN PROTEASAS LISOSOMALES (CATEPSINAS B Y L)

METALOPROTEASAS MATRIZ

IL-1

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En los enfermos con asma crónico, la capa de músculo liso está notablemente engrosada. Existe evidencia tanto de hipertrofia como de hiperplasia, pero se distinguen dos patrones: en los asmáticos tipo I existía un aumento de la masa muscular en las vías respiratorias centrales y predominaba la hiperplasia, mientras que en los asmáticos tipo II el incremento de masa muscular era generalizado en todo el árbol bronquial, existiendo tanto hiperplasia como hipertrofia, siendo esta última más frecuente en las vías aéreas periféricas. El incremento de la masa muscular en el asma puede tener un efecto geométrico sobre la obstrucción de las vías aéreas, es decir, el mismo efecto que el engrosamiento de la submucosa: reducción de la luz bronquial y amplificación del efecto del acortamiento del músculo liso bronquial.

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MÚSCULO LISO BRONQUIAL Y OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS EFECTO GEOMÉTRICO

HIPERTROFIAHIPERPLASIA DEL MÚSCULO

¿

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INCREMENTO FUERZA CONTRÁCTIL

?

CONCLUSIONES Tres fenómenos explican de forma relevante la obstrucción bronquial: Î engrosamiento pared interna Î hipertrofia/hiperplasia músculo liso Î engrosamiento adventicia

 La hipertrofia/hiperplasia del músculo liso parece ser el mecanismo más importante  Las alteraciones estructurales de la “remodelación” bronquial comienzan a producirse en fases precoces de la enfermedad  La “remodelación” bronquial es una consecuencia del proceso inflamatorio subyacente en el asma www.alergomurcia.com

PREVENCIÓN DE LAS CONSECUENCIAS A LARGO PLAZO DE LA “REMODELACIÓN” BRONQUIAL EN EL ASMA

“REMODELACIÓN”: ¿Podemos hacer algo para prevenirla?

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