FARMACOTERAPIA DE LAS ARRITMIAS Carlos Alberto Calderón Ospina MD, MSc, PhD(c) Jefe Unidad de Farmacología Departamento de Ciencias Básicas Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

Arritmias - Introducción • Letales, sintomáticas o asintomáticas • Compromiso hemodinámico

• Causas secundarias • Tratamiento no farmacológico

• Tratamiento farmacológico → efecto proarrítmico

Electrofisiología normal (1)

Electrofisiología normal (2) • Células marcapasos – Automaticidad – Nodo SA, nodo AV, sistema de conducción ventricular

• Células no marcapasos – Miocitos auriculares y ventriculares

– Se contraen en respuesta a la despolarización

Potencial de acción células marcapasos Vs. No marcapasos

Potencial de acción células marcapasos

Potencial de acción células no marcapasos

Determinación de la tasa de descarga (células marcapasos) • Tasa de descarga aumenta si: – > tasa despolarización en fase 4 que facilita alcanzar potencial umbral (potencial mínimo necesario para desencadenar un PA) – > potencial umbral – > potencial diastólico máximo (potencial de membrana en reposo)

• Nodo sinusal es marcapasos nativo (tasa más rápida de descarga) – Supresión por overdrive (fisiológica)

Fisiopatología de las arritmias • Defectos en la formación del impulso – Automaticidad alterada – Actividad gatillo

• Defectos en la conducción del impulso – Reentrada

– Bloqueo de la conducción – Vías de conducción accesorias

Automaticidad alterada (1) • Influencia SNAS y SNAP – Sistema de conducción ventricular menos sensible a estimulación vagal

• Ritmo de escape cuando conducción nodo SA patológicamente lenta o alterada • Latido ectópico cuando células marcapasos latentes desarrollan frecuencia intrínseca de descarga > nodo SA

Ritmo de la unión

Automaticidad alterada (2) • Isquemia, desequilibrios electrolíticos, ↑ tono simpático • Daño tisular directo – ↑ potencial reposo células no marcapasos (> 60 mV) → despolarización espontánea – Pérdida de uniones gap

Actividad gatillo • Post despolarizaciones – Tempranas: por prolongación potencial de acción (p. ej. fármacos que ↑ QT) • Fase 2 o 3 • Torsades de pointes

– Tardías

Reentrada • Patrón sostenido de despolarizaciones rápidas que desencadenan taquiarritmias

Bloqueo de la conducción • Impulso falla en propagarse por la presencia de tejido cardiaco no excitable – Tejido normal refractario, daño por trauma, isquemia o cicatrización

• Miocitos laten a frecuencia intrínseca más baja

Vías de conducción accesorias • Vías eléctricas accesorias que sobrepasan el nodo AV • Haz de Kent – QRS ensanchados – Asa de reentrada y predisposición a taquiarritmias

Farmacodinamia antiarrítmicos 1. Alteración potencial diastólico máximo en células marcapasos (y/o potencial de reposo en células ventriculares) 2. Cambio tasa de despolarización en la fase 4

3. Cambio duración del potencial de acción

Antiarrítmicos – Clasificación de Vaughan Williams Clase I – Bloqueo canales Na+

Clase II – Antagonistas β

Clase III – ↑ potencial de acción → ↑ periodo refractario → ↓ actividad ectópica y de reentrada

Clase IV – Antagonistas canales Ca++

Clase I - Farmacodinamia • Nodo SA – ↓ automaticidad en nodo SA por: • ↑ potencial umbral • ↓ pendiente fase 4

– ↑ fase 4 y ↓ FC

• Miocitos ventriculares – ↓ pendiente fase 0 y prolongación repolarización por bloqueo canales K+ (clase Ia) → ↑ periodo refractario efectivo – Supresión arritmias por reentrada

Efecto sobre el potencial de acción cél. marcapasos antiarrítmicos clase I

Antiarrítmicos de la clase IA

Quinidina PD y PK • Farmacodinamia – Efecto vagolítico (anticolinérgico) • ↑ velocidad de conducción en nodo AV

• Pérdida de la relación 2:1 en flutter auricular  Adición de un β bloqueador o verapamilo

• Farmacocinética – Metabolismo por CYP – ↑ Cp digoxina

Quinidina RAM y Contraindicaciones • RAM – Náuseas, diarrea, cefalea, vértigo – Prolongación QT → torsades de pointes – Reacciones de hipersensibilidad

• Contraindicaciones – QT prolongado

• Precauciones – – – – –

Hipokalemia Síndrome del nodo sinusal enfermo Bloqueos de rama Miastenia gravis Falla hepática

Quinidina - Precauciones

Procainamida • Farmacodinamia – También efectos de clase III → ↑ periodo refractario → ↑ QT – Pocos efectos anticolinérgicos – ↓ neurotransmisión en ganglios simpáticos (vasodilatación periférica)

• Farmacocinética – Acetilada a N-acetil-procainamida

•RAM – Síndrome similar a LES

Disopiramida • RAM – Efectos anticolinérgicos marcados – Efecto inotrópico negativo

• Contraindicaciones – – – – –

Bloqueo AV Disfunción nodo sinusal Uropatía obstrutiva Glaucoma Falla cardiaca descompensada

Indicaciones clase IA • Conversion de flutter auricular o fibrilación auricular y mantenimiento ritmo sinusal normal • Taquicardia supraventricular paroxística • Contracciones auriculares o ventriculares prematuras • Taquicardia auricular o ventricular

Antiarrítmicos de la clase IB

Farmacodinamia • Acortamiento pequeño repolarización • Unión preferencial a canales de Na+ en estado abierto e inactivado • Disociación rápida de los canales – Bloqueo tejidos despolarizados o rápidamente conductores

• Relativamente poco efecto sobre miocardio normal • Efecto preferencial sobre miocardio isquémico

Estadios conformacionales canal de Na+

Lidocaína - PD y PK • Farmacodinamia – Bloqueo canales Na+ que se inactivan tardíamente en fase II PA – No prolonga intervalo QT

• Farmacocinética – Metabolismo por CYP – T½ 20´ (determinada por tasa de actividad metabólica y flujo sanguíneo hepático)

Lidocaína - RAM • RAM – Confusión, vértigo, convulsiones

• Indicaciones (usar sólo en pacientes hemodinámicamente estables) – Taquiarritmias ventriculares

– Contracciones ventriculares prematuras frecuentes

Antiarrítmicos de la clase IC • Poco o ningún efecto sobre duración PA • Reducción marcada pendiente fase 0

miocitos ventriculares • Taquicardia de re-entrada nodal AV

• Cardiac Arrythmia Supression Trial (CAST) → ↑ mortalidad

• Flecainida y Propafenona

Efectos de los antiarrítmicos de clase I sobre el potencial de acción Clase

Depresión de la Duración del fase 0 Repolarización Potencial de acción

IA

Moderada

Prolongada

Incrementada

IB

Débil

Acortada

Disminuida

IC

Fuerte

Sin efecto

Sin efecto

Antiarrítmicos de clase II

Farmacodinamia • SNAS – → ↑ tasa despolarización fase 4 nodo SA – ↑ corrientes Ca++ y K+ nodo AV → ↓ periodo refractario

• β bloqueadores – ↓ tasa despolarización fase 4 y ↑ repolarización cél. marcapasos (excepto propranolol) – ↓ automaticidad y reentrada – A altas concentraciones bloqueo canales Na+

Efecto sobre el potencial de acción cél. marcapasos antiarrítmicos clase II

Clase II - Indicaciones • Prevención arritmias en post IM • Taquiarritmias durante ejercicio o estrés • Propranolol es seguro en prolongación QT

Antiarrítmicos de clase III

Clase III - Farmacodinamia • Bloqueo canales de K+ – Menor corriente hiperpolarizante

• Prolongación fases 2 y 3 PA (mayor a frecuencias bajas) • ↑ periodo refractario efectivo → ↓ reentrada • ↑ post despolarizaciones tempranas → torsades de pointes • Efecto más pronunciado a frecuencias bajas • Poco efecto sobre fase 0 o velocidad de conducción del impulso

Efecto sobre el potencial de acción cél. marcapasos antiarrítmicos clase III

Ibutilide • Indicaciones – Infusión rápida IV para conversión inmediata de flutter o fibrilación auricular a ritmo sinusal

• RAM – ↑ QT → torsades de pointes (6%)

Sotalol • Farmacodinamia – L – isómero con actividad bloqueante β

• Indicaciones – Arritmias ventriculares severas en intolerantes a amiodarona – Prevención flutter o fibrilación auricular recurrentes altamente sintomáticas

• RAM – Comunes con antiarrítmicos grupos II y III

Amiodarona - Farmacodinamia • También clase I, II y IV • Bloqueo canal de Na+ (estado inactivado) • Bloqueo de receptores α y β • Bloqueo de canales de Ca++ → bloqueo nodo AV y bradicardia • Baja incidencia de torsades de pointes

Amiodarona PK y RAM • Farmacocinética – ↑ absorción con los alimentos – Alto Vd → dosis de carga IV por vena central – T½ 10 – 100 días

• RAM – – – – – – – – –

Disfunción nodo sinusal o bloqueo AV Hipotensión Neumonitis y fibrosis pulmonar (10 – 17%, 400 mg/día) Hipo o hipertiroidismo ↑ transaminasas Neuropatía periférica, cefalea, ataxia, temblor Microdepósitos corneales Disfunción testicular Descoloración piel y fotosensibilidad

Amiodarona – Usos y contraindicaciones • Contraindicaciones

– Choque cardiogénico – Bloqueo AV de 2° o 3er grado – Disfunción severa nodo SA (bradicardia y síncope)

• Indicaciones

– Taquicardia o fibrilación ventricular – Prevención arritmias ventriculares serias en falla cardiaca y/o IM – Prevención flutter o fibrilación auricular paroxística – Taquicardia de complejos anchos de mecanismo incierto – Síndrome WPW

Amiodarona - Interacciones • Interacciones – Antiarrítmicos clase Ia (disopiramida) – Antipsicóticos clásicos – Antidepresivos tricíclicos – Digoxina – Inductores o inhibidores de CYP 3A4

Amiodarona - Dosis • Cordarone®, amiorit®, daronal® • Presentación: tab. X 200 mg • 200 – 1200 mg/día

Dronedarona

Antiarrítmicos de clase IV

Clase IV - Farmacodinamia • Verapamilo y diltiazem • Efecto preferencial sobre células nodo SA y AV

• ↓ velocidad de conducción a través de nodo AV – Bloqueo arritmias por reentrada que usan nodo AV

Efecto sobre el potencial de acción cél. marcapasos antiarrítmicos clase IV

Clase IV – RAM e Indicaciones • Indicaciones – Taquicardia supraventricular paroxística • RAM

– Bloqueo AV – Cefalea – Constipación – Edemas – Falla cardiaca

Clase IV - Contraindicaciones • Falla cardiaca descompensada • Hipotensión severa o choque cardiogénico • Síndrome del nodo sinusal enfermo • Fibrilación o flutter auricular asociados con un tracto accesorio (p. ej. WPW o síndrome de LownGanong-Levine) • Taquicardia ventricular de complejos anchos (QRS ≥ 0,12 seg.) • Uso reciente o actual de antagonistas de canales de calcio o beta bloqueadores IV • Bloqueo AV 2° o 3er grado

Adenosina - Farmnacodinamia • Producto endógeno • Receptor P1 ligado a IKACh (M2) → hiperpolarización y ↓ pendiente elevación

potencial marcapasos • Inhibición potenciación actividad canales

Ca++ por AMPc • ↓ conducción SA, auricular y AV

Efecto sobre el potencial de acción cél. marcapasos Adenosina

Adenosina • Farmacocinética – T½ muy corta (20 – 30´´) – IV

• Indicaciones – Taquicardia supraventricular de complejos estrechos

• RAM – Dolor torácico, vértigo, náuseas

• Interacciones – Metilxantinas y dipiridamol

Referencias 1.

Golan D, Tashjian A, Armstrong E, Armstrong A.. Principles of Pharmacology. Lippincot Williams & Wilkins 2nd ed. Philadelphia, 2008.

2.

Rang H, Dale M, Ritter J, Gardner P. The heart. En: Rang HP, Pharmacology. New York: Churchill Livingstone.

3.

The Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. The Sicilian Gambit: A New Approach to the Classification of Antiarrhythmic Drugs Based on Their Actions on Arrhythmogenic Mechanisms. Circulation 1991; 84: 1831 – 1851

Imágenes tomadas de: •

Elsevier 2005. Minneman & Wecker: Brody´s Human Pharmacology 4 e www.studentconsult.com

•

Golan D, Tashjian A, Armstrong E, Armstrong A.. Principles of Pharmacology. Lippincot

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