Boletín Informativo - CENADIM
¿QUE HEMOS APRENDIDO DEL ESTUDIO ENHANCE SOBRE EZETIMIBA? Realmente no mucho. El estudio ENHANCE1 ha sido el blanco de muchos comentarios y controversia a nivel mundial desde que laboratorios Merck y Schering-Plough anunciaron, en enero del presente año, que la combinación de ezetimiba y simvastatina no es mejor que la monoterapia con simvastatina en la reducción del grosor de las capas de la arteria carótida según los resultados de un estudio que duro dos años y concluyó en abril del 20062. Este anunció, creo confusión y origino más preguntas que respuestas entre los pacientes, médicos, compañías farmacéuticas y agencias reguladoras.
Contenido
1
¿Que hemos aprendido del estudio enhance sobre ezetimiba?
4
Actividades realizadas por el CENADIM durante el año 2007
6
Inauguración del Centro de Información de Medicamentos de la DISA I Callao (CIM Callao)
ISSN: 1990 - 6528
El estudio ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hipercolesterolemia Enhances Atherosclerosis Regresión) fue diseñado para mostrar que la combinación de ezetimiba y simvastatina (Vytorin®) podría reducir la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar, utilizando una variable subrrogada que era cambio en el grosor de las capas media e intima de la arteria carótida en diferentes zonas.
En este estudio no se utilizó una variable clínica como infarto de miocardio o accidente cerebro vascular, que hubiera aportado evidencia para responder a la pregunta si ezetimiba solo o asociado a una estatina afecta el riesgo de eventos cardiovasculares; en su lugar se utilizó una variable subrogada (cambio en el grosor de las capas media e íntima de la arteria carótida) como variable principal y por consiguiente tendremos que esperar los resultados del estudio IMPROVE-IT3 para aclarar los hallazgos del estudio Merck y Schering-Plough han ENHANCE y poder responder a la gastado más de 200 millones pregunta planteada. de dólares en publicidad directa Una editorial en JAMA criticó fueral consumidor sólo en Estados temente este estudio, señalando Unidos en el 2007 y a pesar de que fue conducido con una finalila no existencia de resultados dad puramente comercial ya que clínicos importantes, las ventas se esperaba obtener resultados de Vytorin a nivel mundial en positivos, los que se utilizarían el 2007 han sido de 5 billones 5 para persuadir a los clínicos de de dólares . prescribir ezetimiba4.
Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 9. Marzo 2008
1
¿Qué encontró el estudio ENHANCE? Que después de dos años de tratamiento, no existe diferencias significativas en la reducción del grosor de las capas de la carótida (variable principal) ni en las variables secundarias, entre la combinación de ezetimiba + simvastatina y simvastatina sola. Solo se encontró una diferencia significativa en una variable adicional que correspondía a los niveles de LDL (una reducción de 55.6% en el grupo que recibió la combinación, comparado a una reducción de 39.1% en el grupo que recibió solamente la simvastatina). Evaluación crítica del estudio ENHANCE PREGUNTA ¿En pacientes con hipercolesterolemia familiar, la combinación de ezetimiba y simvastatina reduce la progresión de aterosclerosis? METODOS Diseño:
Pacientes:
Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico. 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar.
Intervención: Simvastatina 80 mg/día con placebo (n = 363) Simvastatina 80 mg/día con ezetimibe 10 mg/día (n = 357)
Medidas de Resultados: Variable principal: Fue la variación del grosor de las capas media e íntima de la carótida en diferentes zonas. Variables secundarias: Proporción de pacientes en los que disminuyo el grosor de las capas media e íntima de la arteria carótida, la proporción de pacientes con nuevas placas de más de 1.3 mm, la variación máxima en el grosor de las capas media e íntima de la arteria carótida y la variación en el grosor de las capas media e íntima de las arterias carótida y femoral. Entre las variables adicionales se incluía el porcentaje de cambio en los parámetros lipídicos (LDL, HDL, colesterol total, apo B y triglicéridos) RESULTADOS: El promedio de la variación en el grosor de las capas media e íntima de la carótida (variable principal) fue de 0.0058 ± 0.0037 mm en el grupo que recibió solo simvastatina y 0.0111 ± 0.0038 mm en el grupo que recibió simvastatina + ezetimiba (P = 0.29, no significativo estadísticamente). No hubo diferencias en las variables secundarias que se relacionaban con la variación en el grosor de las capas media e íntima. Los niveles LDL fueron reducidos en ambos grupos de 319.0 ± 65.0 mg/dl a 141.3 ± 52.6 mg/dl en el grupo que recibió la combinación, comparado a una reducción de 317.8 ± 66.1 mg/dl a 192.7 ± 60.3 mg/dl en el grupo
Tabla Nº 1: Características demográficas principlaes de los participantes del estudio ENHANCE Variable categóricas
Total
Porcentaje
Hombres Factores de riesgo Diabetes Hipertensión Actual fumador Historia de infarto de miocardio Uso previo de estatinas
370
51,4
13 118 206 40 583
1,8 16,4 28,6 5,6 81,0
Valor
Desviación estandar
45,9 27,1 124,5 78
9,5 4,5 15 9,5
Variables continuas Edad (años) IMC Presión sistólica Presión diastólica
Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 9. Marzo 2008
2
Tabla Nº 2: Resultados del estudio ENHANCE
Resultados Variable principal (mm) Variables adicionales Porcentaje de cambio de LDL
Diferencia con respecto al basal Simvastatina Simvastatina +Ezetimibe Valor de p (n = 363) (n = 357) 0,0058 ± 0,0037 0,0111 ± 0,0038 0.29 -39,1% ± 0,9
que recibió solamente la simvastatina. No hubo diferencias en la tasa de eventos adversos o tasas de descontinuación de la terapia. CONCLUSIONES: En pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con ezetimiba y simvastatina no supone una diferencia significativa en el cambio del grosor de las capas media e íntima de la arteria carótida y por tanto, en la progresión de la aterosclerosis, a pesar de la disminución en los niveles de LDL. ¿Y ahora, cuál es el rol de ezetimiba? Si bien es cierto, la variable principal del estudio ENHANCE fue una variable subrogada, también es cierto, lo que se señala en una editorial de NEJM6, que una reducción en el grosor de las capas media e intima no garantiza una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares, sin embargo, parece improbable que una reducción en los eventos cardiovasculares pueda darse sin una reducción en el grosor de las capas de las arterias. NICE aconseja la monoterapia con ezetimiba como una opción de tratamiento para los pacientes en quienes están contraindicadas las estatinas o que no las toleran, y la American College of Cardiology recomienda a ezetimiba como segunda opción para aquellos pacientes
-55,6% ± 0,9
< 0,01
en los que la terapia combinada de estatinas con fármacos que han mostrado beneficios clínicos cuando son añadidos a las estatinas (por ejemplo ácido nicotínico, fibratos y secuestrantes de ácidos biliares) no logra disminuir los niveles de LDL. Aunque ezetimiba reduce los niveles LDL, no existe en la actualidad, datos publicados que señalen que ezetimiba solo o añadido a una estatina prolonge la vida de los pacientes o los ayude a vivir mejor y por tanto, aún no podemos saber con certeza si el ezetimiba será beneficioso para los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares. Para saberlo, tendremos que esperar hasta el 2012, en que se tendrán los resultados del estudio IMPROVE-IT, el cual compara el efecto sobre los resultados cardiovasculares del ezetimiba más simvastatina con el efecto de la simvastatina.
Aunque ezetimiba disminuye los niveles de LDL, actualmente no tenemos evidencia que ezetimiba sea beneficioso para aquellos pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.
Referencias: 1. 2.
3.
4. 5. 6.
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43. Schering-Plough Web site. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals provides results of the ENHANCE trial (January 2008, news release). Acceso 28 Marzo, 2008, Disponible en http://www.schering-pough. com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=1095943 IMPROVE-IT: Examining outcomes in subjects with acute coronary syndrome: Vytorin (ezetimibe/simvastatin) vs simvastatin (study P04103). Acceso 28 Marzo, 2008. Disponible en: http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00202878 Greenland P and Lloyd-Jones D. Critical Lessons from the ENHANCE Trial. JAMA, 299;953-55 Jackevicius C.; Tu J., Ross J. Kkrumholz H. Use of Ezetimibe in the United States and Canada. N Engl J Med 2008; 358:1819-28 Brown BG and Taylor AJ. Does ENHANCE Diminish Confidence in Lowering LDL or in Ezetimibe?. N Engl J Med 2008;358:1504-07
Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 9. Marzo 2008
3
ACTIVIDADES REALIZADAS POR EL CENADIM DURANTE EL AÑO 2007
El objetivo general del CENADIM es promover el uso racional de los medicamentos a través de información técnica y científica, objetiva, actualizada, oportuna y pertinente debidamente procesada y evaluada.
El Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos (CENADIM) es un órgano técnico-científico, asesor de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) que se crea mediante Resolución Directoral Nº 395-2006 en agosto del 2006. Anteriormente se denominaba Centro Nacional
de Farmacovigilancia e Información de Medicamentos (CENAFIM) e incluía actividades de farmacovigilancia. El CENADIM para cumplir con su objetivo, durante el 2007 ha realizado las siguientes actividades:
Tabla Nº 1: Características de las consultas realizadas al CENADIM durante el 2007 Motivo de la Consulta Funcionario del MINSA para toma de decisiones Profesional de salud para optimizar terapia Paciente para mejorar utilización de medicamentos Apoyo a la investigación Obtención del Registro sanitario Otros
N 1362 283 27 906 3747 593
% 19,7 4,1 0,4 13,1 54,2 8,6
Tipo de consulta segun complejidad De Menor Complejidad De Mediana complejidad De Mayor complejidad
N 4899 1866 153
% 70,8 27,0 2,2
Tipo de consulta según información solicitada Medicamentos Cosmeticos Normas legales Otros temas
N 5593 564 296 465
% 80,3 8,2 4,3 6,7
Medio por el que se hace la consulta Personal Mail Teléfono Escrita
N 3829 2683 387 19
% 55,3 38,8 5,6 0,3
Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 9. Marzo 2008
1) Atención de 6918 consultas sobre medicamentos de profesionales de salud, pacientes, comunidad en general y responsables de la toma de decisiones en materia de medicamentos. Entre estas, 1362 consultas (20%) provenían de profesionales de salud que laboran en MINSA (incluido DIGEMID) para la toma de decisiones y 311 consultas (4.5%) provenían de pacientes y profesionales de la salud para optimizar la prescripción, dispensación, aplicación del medicamento y cumplimiento de la terapia. El 29.2% (2019) son consultas de mediana a mayor complejidad (ha habido un incremento de este tipo de consultas, variando de 850 en el 2006 a 2019 en el 2007).
4
Nº de consultas atendidas en el CENADIM en el 2006 y 2007 800 700 600 500 400 300 200 100 0 ENE
FEB
MAR
ABR
MAY
JUN
JUL
AGO
SET
OCT
NOV
DIC
Meses 2007
El número de consultas del 2007 ha representado un incremento del 60% (2609 consultas) en relación a las consultas atendidas en el 2006. 2) Elaboración de 04 números del boletín informativo CENADIM sobre medicamentos dirigidos a profesionales de salud • Boletín Informativo CENADIM edición 5: Timerosal: Vacunas y desórdenes del desarrollo neurológico. • Boletín Informativo CENADIM edición 6: Rosiglitazona: Valoración crítica del ensayo clínico DREAM. • Boletín Informativo CENADIM edición 7: Recursos de Información: Como y donde buscar información sobre la eficacia de tratamientos. • Boletín Informativo CENADIM edición 8: Glucosamina y Condroitina: Valoración crítica del ensayo clínico GAIT. 3) Educación a profesionales de la salud en temas sobre medicamentos, búsqueda de información, valoración crítica de la literatura científica y Centros de Información de Medicamentos: 4) Se ha coordinado la creación del CIM de la DISA Callao, como miembro de la Red Nacional de Centros de Información y dentro de la iniciativa SAIDI.
2006
5) Se ha participado en la elaboración de documentos técnicos conjuntamente con otros equipos de trabajo de la DIGEMID, como evaluación de la seguridad y condición de venta de Orlistat 120mg, condición de venta de la Buscapina, entre otros, que han servido para la toma de decisiones. De esta manera el personal del CENADIM desarrolla las funciones inherentes a todo Centro de Información de Medicamentos y busca contribuir al Uso Racional de Medicamentos en nuestro país.
Actividades de educación a profesionales de salud •
•
•
Adiestramiento en manejo y funcionamiento de Centros de Información de Medicamentos a 04 químicos farmacéuticos. Participación en 15 conferencias relacionadas a Centros de Información de Medicamentos, búsqueda de Información, evaluación critica de la literatura y bioequivalencia. Coordinación de la Reunión Técnica Internacional “Evaluación Crítica de la Literatura: Ensayos clínicos y Revisiones sistemáticas sobre la Eficacia de Tratamientos”.
Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 9. Marzo 2008
5
INAUGURACION DEL CENTRO DE INFORMACION DE MEDICAMENTOS DE LA DISA I CALLAO (CIM CALLAO) La Iniciativa Contra las Enfermedades Infecciosas para América del Sur – SAIDI (por sus siglas en inglés) ha implementado un Centro de Información de Medicamentos en la DISA Callao, como parte de un plan de trabajo conjunto entre organizaciones e instituciones del Perú y los Estados Unidos de Norteamérica cuya finalidad es desarrollar intervenciones que permitan contener la emergencia y diseminación de la resistencia a los antibióticos. El pasado 04 de Marzo se inauguró el “Centro de Información de Medicamentos” del Callao (CIM Callao), creado mediante Resolución Directoral Nº 012-2008-DG/DISA I e integrante de la Red Nacional de Centros de Información de Medicamentos que coordina la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) a través del Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos (CENADIM).
sentante de USAID Perú, señaló que la Iniciativa contra las Enfermedades Infecciosas en América del Sur (SAIDI) financiada por la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID) viene cumpliendo en la región Callao con diversas acciones, siendo la implementación del nuevo “Centro de Información de Medicamentos” parte de uno de los cuatro propósitos principales de dicha iniciativa. El CIM Callao contribuirá al uso racional de medicamentos y en especial antibióticos ya que permitirá que los profesionales de la salud y la comunidad en general cuenten con una información científica, técnica, completa y actualizada referida al medicamento y su utilización. Los números para solicitar información son 429-8174 y 465-1288 el horario de atención de 8.15 am a 1.00 pm y de 2.00 pm a 4.15. pm y vía electrónica al correo
[email protected]
Dicha ceremonia contó con la asistencia de distinguidas autoridades como el Decano del Colegio Médico del Perú, representantes de otros colegios profesionales, Directores Ejecutivos de DIGEMID, ALAFARPE, Presidentes de la Sociedades Médicas del Perú, Directores Ejecutivos de la DISA I Callao y profesionales de la Salud de la Región Callao. Durante la ceremonia el Dr. José Del Carmen Sara, actual Director General destacó lo importante que es para la DISA I Callao la implementación de dicho centro con el apoyo de USAID y el Dr. Jaime Chang repre-
Personal de CENADIM (Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos), AIS (Acción Internacional para la Salud), Municipalidad de Lima y CIM Callao, en celebración por la inauguración del centro.
El Boletín del CENADIM es una publicación trimestral de difusión libre en formato electrónico, que está destinado a los profesionales de salud, con el fin de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos. Boletín del CENADIM: Director General: Méd. Victor Alejandro Dongo Zegarra; Director Ejecutivo de DAUM: Q.F. Pedro Yarasca Purilla; Director Ejecutivo de DAS: Q.F. Fernando Elvis Guzmán Coral; Directora Ejecutiva de DCVS: Q.F. Elizabeth Carmelino García; Coordinación: Jefa del CENADIM: Q.F. Sofía Salas Pumacayo; Redacción: Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos -CENADIM y CIM de la DISA Callao. Comité de redacción: Q.F. Sofía Salas P; Q.F. Maribel Torres M. y Q.F. Carmen De la Cruz Delgado. E-mail:
[email protected]
[email protected]
Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 9. Marzo 2008
[email protected]
6