Revista de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Ricardo Palma 2013, Nº 2: 43 - 47

REVISIÓN / REVIEW

El síndrome de reconstitución inmune en los pacientes infectados con VIH/SIDA en TARGA Immune reconstitution syndrome in patients infected with HIV/AIDS on HAART Eduardo Sánchez-Vergaray1,2 RESUMEN El Síndrome de reconstitución inmune (SRI); ha sido reportado en el 10% a 25% de los pacientes con SIDA que inician TARGA; esta condición se caracteriza por presentar manifestaciones clínicas de una infección oportunista atípica, con un importante componente inflamatorio. Se ha descrito linfadenitis necrotizante, meningitis con cultivo negativo asociadas a infección por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Criptococo neoformans. Además, se han señalado otras condiciones como: retinitis por citomegalovirus, leucoencefalopatía multifocal progresiva, infecciòn por Srongiloides stercolaris, etc. El SRI, ocurre después de la iniciación de la TARGA y es dependiente de la supresión del virus VIH y de la restauración del repertorio de linfocitos CD4. Aún se desconoce el rol que juegan muchas de las Infecciones oportunistas en el SRI. Hay que tener en cuenta el rol del control de las Infecciones oportunistas con el objeto de disminuir la mortalidad de los pacientes que inician TARGA en vista de la cantidad de pacientes que han fallecido y que iniciaron TARGA con CD4 séricos muy pobres. Palabras clave: Síndrome de reconstitución inmune (SRI); Infección oportunista; Terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). SUMMARY Inmune reconstitution syndrome (IRS) has been reported in 10% to 25 % of AIDS patients who start HAART, this condition is characterized by clinical manifestations of an opportunistic infection with atypical clinical course and an important inflammatory component. Necrotizing lymphadenitis described, culture-negative meningitis associated with infection by Mycobacterium tuberculous, Mycobacterium avium and Cryptococcus neoformans. We have also pointed out other conditions such as cytomegalovirus retinitis, progressive multifocal leukoencephalopathy, Strongyloides stercoralis infection, etc. The IRS is going after initiation of HAART is dependent HIV virus suppression and restoration of the repertoire of CD4 lymphocytes.It is unknown the role played by many opportunistic infections at SRI. We must take into account the role of opportunistic infections control in order to reduce mortality of patients starting HAART in view of the number of deceased patients who start HAART with very poor CD4 count. Key words: Inmune reconstitution syndrome; Opportunistic infection; Highly active antiretroviral therapy (HAART).

1 Médico Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales Hospital Nacional Hipólito Unanue, Lima-Perú. 2 Profesor de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Ricardo Palma.

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INTRODUCCIÓN

SITUACIÓN DE LA TARGA EN EL PERÚ

Entre los países andinos el Perú es el segundo país con alta incidencia de VIH/SIDA. La incidencia de VIH se ha incrementado dramáticamente en los últimos años.1,2 En el año 2004 con el apoyo del Fondo Mundial, los hospitales nacionales iniciaron el enrolamiento de los pacientes con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Actualmente hasta el 30 de Setiembre del 2012 según la Dirección General de Epidemiología se han diagnosticado 29,588 casos de SIDA y 47,907 casos de VIH; que se atienden en los Hospitales Nacionales y regionales del Perú. Como consecuencia del uso de TARGA, muchos pacientes han desarrollado reacciones adversas, problemas metabólicos, problemas psiquiátricos3 e Infecciones oportunistas; siendo el control de estas últimas fundamental para disminuir el riesgo de sìndrome de reconstitución inmune (SRI), por lo que es necesario implementar nuevas pruebas diagnósticas4 y contar con un rápido diagnóstico de las infecciones oportunistas. Este SRI, ha sido reportado en el 10% a 25% de los pacientes con SIDA que inician TARGA,5,6 esta condición se caracteriza por presentar manifestaciones clínicas de una infección oportunista con un curso clínico atípico y con un componente inflamatorio importante; actualmente constituye una importante entidad clínica poco descrita en el Perú y de gran importancia en el manejo del paciente con VIH en TARGA.6,7 Se ha observado7,8,9 que algunos pacientes con SRI pueden presentar un deterioro clínico y muerte en caso de compromiso del sistema nervioso central en infecciones producidas por Mycobacterium tuberculosis, Criptococo neoformans y en la leucoencefalopatìa multifocal progresiva (LMP). En vista de este contexto es imprescindible realizar una evaluación completa inicial de los pacientes para descartar la presencia de infecciones oportunistas activas y subclínicas antes de iniciar TARGA, teniendo en cuenta la prevalencia de condiciones infecciosas presentes en el área geográfica donde vive el paciente con VIH. En Lima, particularmente en áreas como el distrito del Agustino; en nuestros pacientes infectados con el VIH/ SIDA asociada a las condiciones de pobreza de estos; existe una alta tasa de prevalencia de tuberculosis y tuberculosis multidrogoresistente (TBMDR); 10 además de la presencia de otras condiciones observadas como: infección por Criptococus neoformans e infección por citomegalovirus. Mientras que en las zonas selváticas hay que tener consideración la presencia de enfermedades tropicales como: malaria por Plasmodium falciparum, lepra y leishmaniasis, condiciones que han cambiado su historia natural por el VIH.11,12

En el Perú, estamos observando situaciones importantes con respecto a la TARGA: 1. La introducción de TARGA en el Perú, ha disminuido la ocurrencia de las Infecciones oportunistas, la progresión del SIDA y la mortalidad en los pacientes con VIH. 2. Pacientes muy inmunosuprimidos y con consumo acuden a nuestros hospitales nacionales para acceder a TARGA; pero que están desarrollando Infecciones oportunistas severas asociadas a SRI (granuloma tuberculoso del sistema nervioso central, meningitis TBMDR, malaria cerebral severa, etc.). No se conoce la real magnitud de este problema. 3. Pacientes con VIH con pobreza y en extrema pobreza acuden a los centros hospitalarios no pudiendo acceder a las pruebas diagnósticas necesarias para su mejor manejo. 4. Aquellos pacientes con recuentos de CD4 sérico menor de 100 cel/ml tienen un riesgo elevado de morbilidad y mortalidad por infecciones oportunistas severas. 5. Las Infecciones oportunistas subclínicas de difícil diagnóstico hacen necesario mejorar el armamentario diagnóstico de las infecciones oportunistas más prevalentes en cada área geográfica. SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN PACIENTES CON VIH EN TARGA En ciertos pacientes infectados con el VIH se ha observado el deterioro de su condición clínica después de iniciar TARGA, ésta condición relacionada a una respuesta inflamatoria patológica a infecciones previamente tratadas o subclínicas, muchas veces puede ser severa y ocasionar la muerte. Se ha descrito linfadenitis necrotizante, meningitis con cultivo negativo asociadas a infección por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y a Cryptococcus neoformans.7,13,14,9 Además, se han señalado otras condiciones como: Retinitis por citomegalovirus, leucoencefalopatía multifocal progresiva,15 infección por Strongyloides stercoralis,16 etc. La ocurrencia del SRI en los pacientes con VIH en TARGA ha sido obtenida de pequeñas muestras de pacientes y con estimaciones muy variables; 6,7,14 e incluso la información es escasa respecto a los factores de riesgo asociados al SRI; se desconoce de este tipo de información en pacientes con VIH en Latinoamérica y particularmente en el Perú.

El síndrome de reconstitución inmune en los pacientes infectados con VIH/SIDA

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DE LA RECONSTITUCIÓN INMUNE Se considera un proceso bifásico que cuenta con dos fases: 1 Fase temprana: que ocurre en las primeras dos semanas y está dada por la recuperación de los antígenos específicos funcionales del linfocito CD4 helper, en vista de esto los linfocitos tienen una importante actividad contra los antígenos antiguos o a los que ha sido expuesto recientemente; como Candida albicans y Mycobacterias. 2 Fase tardía: que empieza a partir de los 6 a 12 meses, ocurre la regeneración de los linfocitos CD4 de memoria y la reacción de Hipersensibilidad tardía. 3 El SRI que ocurre después de la iniciación de TARGA es dependiente de la supresión del virus VIH y de la restauración del repertorio de linfocitos CD4, la cual alcanza su pico máximo a las 12 semanas de TARGA. Es importante señalar que durante la TARGA se re-establece la capacidad del huésped para formar granulomas; debido al restablecimiento inmunitario, sin embargo, la rapidez con que ocurre este proceso y, quizá, la falta de mecanismos inmunológicos compensadores provoca el descontrol de las respuestas que se asocian con el daño tisular que caracteriza al SRI. BIOMARCADORES EN CRIPTOCOCÓSICA Y SRI

LA

MENINGITIS

En el SRI asociado a la Meningitis criptococósica se observa un incremento de Ias interleukinas: IL-4 e IL-7.17 Los linfocitos producen un incremento de la IL-4 asociado a un aclaramiento antigénico inefectivo permitiendo una predisposición al desarrollo de SRI. Antes de la TARGA, el incremento de IL-7 está asociado con el desarrollo del futuro SRI. Además, los bajos niveles de Factor de Necrosis Tumoral alfa, está asociado a un incremento de riesgo de SRI. Al parecer la predisposición a desarrollar SRI está asociado con la afectación de las interleukinas involucradas en el proceso antigénico y en la función del macrófago, la pérdida del reconocimiento antigénico por los linfocitos CD4 y la inapropiada respuesta TH2.17 Los eventos tempranos de SRI están asociados a la inflamación sistémica, donde la IL-6 se encuentra elevada y en los eventos asociados a muerte, la IL-17 está elevada, así como la proteína C reactiva que está más de 32 mg/dl y existe además una disminución del factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos.17

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ASPECTOS CLÍNICOS DEL SRI Infección por Mycobacterium tuberculosis Se ha descrito que producen el 40% de los SRI 14,18, un grupo de estos casos tenían un diagnóstico previo de tuberculosis antes de iniciar TARGA. La mayoría de los casos reportados se presentan dentro de los 3 primeros meses de comenzar la TARGA. Algunos casos aparecen durante las 2 primeras semanas de tratamiento antirretroviral, lo que refleja la rápida mejoría en la función inmune secundaria a la caída en la carga viral. Se ha observado la aparición o el empeoramiento de los síntomas atribuibles a una tuberculosis ya diagnosticada a pesar de un tratamiento adecuado, una vez iniciada la TARGA. Las manifestaciones clínicas más frecuente son: 1. Fiebre sin foco y linfadenopatías de localización periférica (aparición de adenopatías nuevas o crecimiento de las ya existentes). 2. Puede presentarse agravamiento de los síntomas respiratorios (infiltrados pulmonares, síndrome de distress respiratorio del adulto, crecimiento de tuberculomas o aparición de abscesos). 3. Manifestaciones clínicas neurológicas (expansión de lesiones a nivel sistema nervioso central, derrame pleural y ascitis. El diagnóstico es clínico y de exclusión, debiéndose descartar otras causas de fiebre, mala adherencia a TARGA y resistencia a las drogas anti-tuberculosas. Es típico observar mycobacterias en la tinción de las muestras con cultivos negativos. Se ha observado que la reacción cutánea frente a la tuberculina se vuelve positiva. Una vez hecho el diagnóstico se debe tener una actitud expectante, manteniendo la TARGA y el tratamiento antituberculoso. En casos de gravedad clínica o mala evolución se han utilizado AINEs o corticoides mientras se mantenga la clínica de SRI. Se indica corticoides cuando ocurre hipoxemia severa, obstrucción de vía aérea, compromiso neurológico y adenomegalias dolorosas. El factor de riesgo principal para el SRI asociado con tuberculosis es el comienzo de TARGA dentro de los 2 primeros meses de régimen antituberculoso (cuando una cantidad sustancial de carga antigénica de las mycobacterias aún puede estar presente) y este intervalo de tiempo provoca la sincronización de las reacciones paradójicas asociadas con el tratamiento antituberculoso y del SRI vinculado a TARGA (de esta manera maximiza

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el riesgo de deterioro clínico), además reconociéndose que el empleo de tratamiento antirretroviral simultáneo al tratamiento de la TBC incrementa su frecuencia (de un 2% a un 36%). Es un tema de controversia el retrasar el inicio de TARGA al menos 2 meses luego del comienzo del tratamiento antituberculoso si la inmunidad celular es pobre. Criptococosis Se observan dos formas de presentación clínica: 1. Aparición de episodios de reactivación de cuadros infecciosos previamente diagnosticados. 2. Formas subclínicas: se describen desde la segunda semana de iniciada la TARGA y ocurre principalmente en los pacientes con CD4 < 50 células/mm3. Se ha observado también cuando el inicio de TARGA fue en los primeros 30 días del diagnóstico de criptococosis. En el liquido cefaloraquídeo (LCR) se observa mayor reacción inflamatoria celular, presencia de cultivos negativos y presencia de antígenos contra Cryptococcus neoformans. La forma tardía de presentación es la meningitis aséptica y linfadenitis, (especialmente mediastinal). Se observa granulomas, inflamación, necrosis o supuración; el LCR es inflamatorio, los cultivos para Cryptococcus son negativos.9 Se trata de una reacción inflamatoria crónica en nódulos linfáticos o en el SNC iniciado posiblemente por la respuesta de los Linfocitos T en respuesta a los antígenos de Cryptococcus no viable. Cabe señalar que el manejo óptimo para SRI y la Criptococosis no ha sido establecido, debe evaluarse según la necesidad en cada paciente. Entre las medidas recomendadas está: el uso de antifúngicos, antiinflamatorios no esteroideos, corticoides, diuréticos osmóticos, punciones lumbares evacuadoras y derivaciones ventriculares. No se recomienda suspender la TARGA. Citomegalovirus (CMV) Podemos observar dos formas clínicas de presentación: 1. Retinitis por CMV diagnosticada durante los tres primeros meses después del inicio de TARGA, en pacientes VIH con recuperación de cifras de linfocitos CD4 séricos por encima de los valores normalmente encontrados en la retinitis por CMV (50-100 cel/ μL). Hay algunos casos descritos de enfermedad por CMV extraocular, colitis, pancreatitis e inflamación submandibular. Se trata de retinitis subclínica puesta de manifiesto por el incremento de la capacidad inflamatoria. 2. Uveitis por recuperación inmunológica, es la aparición de uveitis en las primeras semanas o meses, y a veces mucho más tarde, después de iniciar la TARGA. Se produce en los pacientes previamente infectados por CMV y no se relaciona con reactivación de

esta infección, sino con presencia de antígenos que producen una intensa respuesta inflamatoria secundaria al SRI. Esta se caracteriza por visión borrosa, pérdida de agudeza visual, a veces intensa, y ausencia de enrojecimiento o dolor ocular. En casos complicados se han descrito formación de membranas epirretinianas, edema macular y neovascularización del nervio óptico. Hepatitis virales El SRI asociado a TARGA puede ocasionar daño hepático por lo que se recomienda que antes de iniciar TARGA debe conocerse si el paciente está o no infectado por el virus de hepatitis B (VHB) y/o virus de hepatitis C (VHC). En pacientes con VIH que iniciaron TARGA, se ha descrito reactivación de la hepatitis crónica previa, el SRI es causante de la reagudización del daño hepático (clínico e histológico); a través del aumento de los linfocitos CD8. En los pacientes coinfectados con VIH/VHB se observa un mayor riesgo de falla virológica y de muerte luego de iniciarse TARGA.20 Cabe señalar que se ha documentado que algunos pacientes con serología negativa frente al VHC, pero con viremia detectable, desarrollan anticuerpos anti-VHC como manifestación de la recuperación de respuesta inmune frente a este virus. También se ha comunicado un incremento de inflamación en biopsias hepáticas en estos casos. Herpes zoster y leucoencefalopatía multifocal progresiva Se ha descrito episodios de Herpes zoster en un 7 a 9% de los pacientes con VIH que inician TARGA.23 La aparición de Herpes zóster está relacionada con el incremento de los linfocitos CD8. Se ha descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, y que con TARGA se produce empeoramiento clínico y tomográfico.8 En algunas biopsias realizadas en estos pacientes se ha encontrado inflamación linfoplasmocitaria perivascular con predominio de linfocitos CD8 supresores. Malaria y VIH Es una condición interesante que ha sido descrita en los pacientes con VIH en África Sub-Sariana donde coexisten,11 se ha señalado que interactúan particularmente en la gestante y en el paciente muy inmunosuprimido infectado con el VIH. Se ha observado en mujeres coinfectadas con malaria y VIH que la cantidad de ARN viral se encuentra elevado 2,5 veces más que los controles sin malaria. 11,12,19 Además se ha visto que en los pacientes coinfectados con VIH y malaria la interacción huésped-parásito está modificada por la TARGA.

El síndrome de reconstitución inmune en los pacientes infectados con VIH/SIDA

Se ha observado casos de malaria cerebral severos en pacientes coinfectados con TARGA en la selva, se desconoce sobre el efecto de la reconstitución inmune en dichos pacientes coinfectados.24 Leishmaniosis y lepra asociada a VIH La leishmaniosis y el VIH son una condición que ha sido reportada en África y Brasil,11 se ha descrito en la leishmaniosis visceral. Se desconoce acerca de información en los otros tipos y SRI.11 Existen reportes de dos casos de leishmaniosis, por el grupo de Posada,21 uno de ellos presentó lesiones cutáneas diseminadas. En el caso de lepra, hay un reporte de dos pacientes con Lepra que presentaron una reacción reversa borderline después de iniciar TARGA.22 Es interesante este punto, en vista de que dichos pacientes empeoraron las lesiones que tenían después de TARGA, esto se correlacionó con los cambios anatomopatólógicos observados respecto a la biopsia basal ya que en la biopsia post- TARGA, se observaba una intensa reacción granulomatosa asociada a un incremento de los linfocitos CD4. CONCLUSIÓN Se desconoce el rol que juegan muchas Infecciones oportunistas en el SRI, particularmente en aquellas que son de la Costa y Selva del Perú. Hay que tener en cuenta el rol del control de las Infecciones oportunistas con el objeto de disminuir la mortalidad de los pacientes que inician TARGA en vista de la cantidad de pacientes fallecidos que inician TARGA con CD4 séricos muy pobres. Se desconoce la magnitud de este problema, ya que no existen en el Perú, publicaciones al respecto. Creemos que es importante realizar un estudio ya que podriamos obtener importante información de base que nos va a permitir crear líneas de investigación en VIH/SIDA e infecciones oportunistas y generar publicaciones. Fuentes de financiamiento: autofinanciado. Conflictos de interés: el autor declara no tener ningún conflicto de interés. BIBLIOGRAFÍA 1. ONUSIDA: Informe sobre la Epidemia Mundial de SIDA. Mayo 2006. Versión española. Suiza. 2. Muñoz M, Sánchez E, et al. Aplicando el Modelo de la Participación Comunitaria en Personas Pobres, Vulnerables con VIH/SIDA en Lima, Perú. Abstracto presentado en el Foro 2007 del 17 al 20 de Abril en el Libro de Resúmenes, pag 222-Buenos Aires-Argentina. 2007. 3. Shin S, Muñoz M, Sanchez E, et al. Psycological Impact of Poverty on Antirretroviral no-adherence among HIV and HIV-TB Coinfected patients en Lima-Perú. Journal of International Association of Phisicians in AIDS care. April 2008;7(2):74-81. 4. Moore D, Evans C, Gilman R, Caviedes L, Coronel J, Vivar A, et al. Microscopic-Observation Drug-Susceptibility Assay for the Diagnosis of TB. New England Journal of Medecine October 12. 2006;355(15):153950. 5. Walensky R, Wood R, et al. Scaling Up Antiretroviral Therapy in South

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Correspondencia: Eduardo Sánchez-Vergaray, Jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas y Tropicales del Hospital Nacional Hipólito Unánue, Lima-Perú. Dirección: Av. Cesar Vallejo 1390, El Agustino, Lima 10, Perú. Teléfono: (511) 362-7777 anex 2273 Correo electrónico: [email protected]